Communication scientifique
Séance du 18 octobre 2005

Allergie nasale et asthme : maladies uniques ou différentes ?

MOTS-CLÉS : asthme. hypersensibilite. inflammation. rhinite.
Nasal allergy and asthma : one or two diseases ?
KEY-WORDS : asthma. hypersensitivity. inflammation. rhinitis.

Pascal Demoly, Patricia Rullier-Meyer, Philippe Godard, Jean Bousquet, François-Bernard Michel**

Summary

Epidemiological studies have shown that rhinitis and asthma are associated. At least four out of five asthmatics suffer from rhinitis and one out of four rhinitic subjects develop asthma. Recent progress in cellular and molecular biology confirms that the same inflammatory cells and similar mechanisms participate in the pathophysiology of the two diseases. Histological findings show that although nasal inflammation resembles bronchial inflammation, specific remodelling features that are present in asthma are lacking in rhinitis. This may be due to the different embryologic origin of the two organs. These similarities explain certain clinical interactions and are the basis of the ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) — WHO guidelines recommending that symptoms of rhinitis be sought in asthmatic subjects and symptoms of asthma in rhinitic subjects.

INTRODUCTION

La rhinite allergique est l’inflammation allergique des voies aériennes supérieures.

C’est une maladie non mortelle mais très fréquente qui touche 5 à 50 % de la population générale selon la tranche d’âges et le pays considérés. Sa fréquence double tous les dix ans, sans que l’on sache précisément et avec certitude pourquoi.

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une maladie grave, elle peut néanmoins altérer la qualité de vie des sujets qui en souffrent réduisant notamment la capacité d’apprentissage des enfants et adolescents et les performances au travail des adultes. Les coûts directs et indirects qui lui sont attribués sont importants pour les pays développés.

Par ailleurs, elle est fréquemment associée à d’autres affections des voies aériennes comme la sinusite, l’otite moyenne et l’asthme notamment.

Les muqueuses nasales et bronchiques présentent des similitudes, ainsi la plupart des patients souffrant d’asthme ont également une rhinite [1] suggérant le concept ‘‘ une seule voie aérienne, une seule maladie ’’. Cependant, tous les patients rhinitiques n’ont pas d’asthme, il y a donc des différences entre rhinite et asthme dont l’analyse pourrait permettre de mieux connaître l’une et l’autre de ces maladies.

LIENS ÉPIDÉMIOLOGIQUES ENTRE RHINITE ET ASTHME

Etudes associant les deux maladies.

Les études épidémiologiques ont unanimement prouvé que l’asthme et la rhinite coexistent souvent chez les mêmes patients [1, 2]. Ainsi, la majorité des patients asthmatiques, allergiques ou non, présentent des symptômes de rhinite. Les symptômes prédominent parfois au niveau d’un site masquant alors l’expression de l’autre site. Il a été montré que la rhinite persistante était un facteur de risque d’asthme indépendant de l’allergie. L’âge de début des symptômes atopiques semblent déterminer une orientation vers le développement conjoint d’asthme et de rhinite ou vers une rhinite seule. On a constaté que lorsque l’enfant devenait allergique avant l’âge de six ans, il développait un asthme persistant dans l’enfance, tandis que si l’allergie survenait plus tard, l’enfant développait plus souvent une rhinite allergique saisonnière [3, 4].

Les résultats observés dans les pays en voie de développement peuvent différer de ceux des populations occidentales. Ainsi, il a été constaté [5] que la rhinite est moins fréquente parmi les sujets asthmatiques en Chine rurale (6,2 %) que parmi les sujets
asthmatiques dans les pays industrialisés avec un style de vie occidentale (au moins 75 %).

Le risque d’être asthmatique chez un rhinitique est 3 à 17 fois supérieur au risque d’un patient ne souffrant pas de rhinite [2], chez les sujets atopiques et non atopiques. La présence d’une rhinite allergique diagnostiquée par un médecin dans la petite enfance est associée à un doublement du risque de développer un asthme à l’âge de 11 ans [6]. Chez les adultes, la rhinite allergique a été démontrée comme facteur de risque d’asthme dans une étude de suivi d’étudiants pendant 23 ans [7].

Significativement plus (10,5 %) d’étudiants initialement diagnostiqués rhinitiques allergiques ont développé un asthme comparativement à ceux qui n’avaient pas de rhinite (3,6 %). Cette étude a été récemment confirmée par deux autres études en Suède [8] et aux Etats-Unis [9].

Il existe cependant des différences entre asthme et rhinite soulevées par les études épidémiologiques. Ainsi, si les prévalences de la rhinite et de l’atopie étaient plus faibles en Allemagne de l’Est qu’en Allemagne de l’Ouest lors des premières études de ce type en 1991-1992, on observe [10] depuis la réunification une élévation importante de la prévalence des rhinites intermittentes (saisonnières) mais pas de l’asthme ni de l’hyperréactivité bronchique (qui étaient également plus élévés à l’Ouest qu’à l’Est). De 2,3-2,4 % à Leipzig en 1991, la prévalence de la rhinite saisonnière est passée à 5,6 % en 1996, ce qui correspond à des valeurs intermédiaires par rapport aux 8,6 % à Münich en 1991. Concernant l’atopie (déterminée par tests cutanés), elle était de 18 % à Leipzig en 1991 et est passée à environ 26 % en 1996 contre 36 % à Münich en 1991. Cependant, peut-être manque-t-il encore du recul dans ces études car la rhinite peut précèder l’asthme (comme cela a été démontré dans 43 à 64 % des cas où rhinite et asthme sont associés).

La présence d’une rhinite augmente les coûts de l’asthme.

La rhinite augmente les coûts de l’asthme. Dans une population américaine, les frais annuels de soins médicaux sont en moyenne 46 % plus élevés pour les patients avec asthme et rhinite allergique concomitante que pour des personnes avec l’asthme seul [11].

INFLAMMATION BRONCHIQUE DANS LA RHINITE

Rhinite et hyperréactivité bronchique non spécifique.

Une hyperréactivité bronchique non spécifique à la méthacholine ou à l’histamine [12] est fréquemment retrouvée chez les patients souffrant de rhinite allergique, particulièrement pendant les stimulations allergéniques. Tel est le cas pendant et légèrement après la saison pollinique [13] et plus fréquemment dans la rhinite persistante (souvent per-annuelle) que dans la rhinite intermittente (souvent saison-
nière). Cette hyperréactivité bronchique à la métacholine ou à l’histamine (en moyenne deux à huit fois celle de témoins) est cependant moins intense que celle des patients asthmatiques (en moyenne 50 fois celle de témoins), mais sa régression sous cromones et glucocorticoïdes intra-nasaux suggère clairement qu’elle est due à l’inflammation bronchique associée à l’inflammation nasale.

Agents en cause dans la rhinite et l’asthme.

Rhinite et asthme partagent de plus un certain nombre de facteurs déclenchants tels que les allergènes, les virus, l’aspirine (en cas d’hypersensibilité à l’aspirine) [14]. Ces facteurs sont responsables d’une inflammation à la fois nasale et bronchique.

La plupart des allergènes inhalés sont associés à des symptômes nasaux [15] et bronchiques mais dans certaines études épidémiologiques des différences ont été observées. Bien qu’il y ait quelques contradictions récentes, la prévalence de la sensibilisation IgE aux allergènes d’intérieur (acariens et allergènes de chat) est corrélée positivement à la fois à la fréquence et à la sévérité de l’asthme. La sensibilisation aux pollens n’est pas associée à l’asthme dans les études épidémiologiques mais à la rhinite allergique [1]. Les allergènes professionnels peuvent induire une rhinite professionnelle et un asthme professionnel. La rhinite est moins prononcée que l’asthme pour des molécules de faible poids moléculaire, mais à l’inverse, la rhinite précède l’asthme dans les cas d’allergènes de haut poids moléculaire tels que les allergènes du boulanger ou du laborantin [1].

Un grand nombre d’exacerbations d’asthme sont dues aux infections virales nasales aussi bien chez les enfants que chez les adultes [16]. Les Rhinovirus représentent un facteur déclenchant fréquent des exacerbations aiguës d’asthme [17]. Les infections expérimentales des voies aériennes supérieures par Rhinovirus augmentent l’hyperréactivité bronchique non spécifique et l’inflammation bronchique.

Inflammation et remodelage bronchique dans la rhinite.

Plusieurs études ont examiné la muqueuse bronchique de patients nonasthmatiques atopiques ou des patients présentant une rhinite allergique. Elles retrouvent unanimement une légère augmentation de l’épaisseur de la membrane basale [18] et une inflammation modérée à éosinophiles [19]. Ainsi, chez les sujets non-asthmatiques avec rhinite allergique saisonnière, l’exposition aux pollens pendant la saison induit dans la muqueuse bronchique un recrutement de cellules inflammatoires, et l’expression d’IL-5, cytokine favorisant l’éosinophilie tissulaire [20].

Inflammation bronchique lors de tests de provocation bronchique.

Expérimentalement, il a été démontré que lorsque des allergènes sont déposés sur la muqueuse bronchique de sujets rhinitiques allergiques n’ayant jamais présenté
d’asthme auparavant, apparaissait 24 heures après un infiltrat inflammatoire riche en éosinophiles au niveau de la muqueuse bronchique [21, 22] et de la muqueuse nasale [23].

Ces études confirment que les patients présentant uniquement une rhinite peuvent présenter de l’asthme si l’allergène est administré directement dans les voies aériennes inférieures. Cette situation expérimentale est reproduite naturellement dans l’asthme induit par les orages chez les sujets sensibilisés aux pollens de graminées [24, 25]. La taille aérodynamique des grains de pollen varie de 10 à 100 µm et ces particules se déposent essentiellement dans le nez et le pharynx. Ainsi, la plupart des patients ont une rhinite sans asthme. Cependant, une fois exposés à l’eau, les allergènes sont libérés dans des particules de taille inférieure à 1 µm, les granules d’amidon, et peuvent ainsi atteindre les voies aériennes inférieures et induire de l’asthme [26].

Chez des patients allergiques, un test de provocation bronchique allergénique peut activer une réponse systémique qui induit la production de cellules inflammatoires par la moelle osseuse [27]. Les études qui soutiennent la participation de la moelle dans le développement de l’inflammation à éosinophiles des voies aériennes confortent l’hypothèse de la nature systémique de l’allergie [28].

INFLAMMATION NASALE ET SINUSIENNE DANS L’ASTHME

Similitudes et différences entre l’inflammation nasale et bronchique dans l’asthme.

Bien que le nez et les bronches aient une origine embryologique différente, chez les sujets normaux, les muqueuses des voies aériennes supérieures et inférieures présentent de nombreuses similitudes. Elles sont toutes deux caractérisées par un épithé- lium pseudo-stratifié cylindrique et cilié reposant sur une membrane basale. Sous l’épithélium, dans la sous-muqueuse, on retrouve les vaisseaux sanguins et les glandes muqueuses ainsi que des cellules de structures (fibroblastes), quelques cellules inflammatoires (essentiellement monocytes, lymphocytes et mastocytes) et des nerfs (Figure 1).

Mais, il y existe également des différences entre le nez et les bronches. Dans le nez, il y a une grande densité en capillaires sous-épithéliaux, artérioles et plexus veineux caverneux. Ce degré élevé de vascularisation est une caractéristique fondamentale de la muqueuse nasale, et des perturbations de la vascularisation peuvent mener à une obstruction nasale sévère . A l’inverse, le muscle lisse est absent du nez, il est présent de la trachée aux bronchioles expliquant la bronchoconstriction dans l’asthme.

Les progrès récents en biologie cellulaire et moléculaire ont clairement démontré que l’inflammation joue un rôle critique dans la pathogénie de l’asthme et de la rhinite. Un nombre croissant d’études prouve que l’inflammation de la muqueuse

FIG. 1. — Schéma des muqueuses nasale et bronchique.

nasale et bronchique est soutenue par un même infiltrat inflammatoire comprenant des éosinophiles, mastocytes, lymphocytes T et monocytes. Les mêmes médiateurs pro-inflammatoires (histamine, leucotriènes cystéinés), cytokines Th2 (IL-4, IL-5, IL-13 et GM-CSF), chémokines (RANTES et éotaxine) et molécules d’adhérence sont impliqués dans l’inflammation nasale et bronchique de patients rhinitiques et asthmatiques [29, 30].

Cependant, il y a des différences majeures entre les deux localisations. Bien que les muqueuses nasale et bronchique soient exposées au même environnement délétère, la destruction épithéliale est plus importante dans les bronches que dans le nez des patients souffrant simultanément d’asthme et de rhinite [31]. Chez les patients présentant de l’asthme modéré à sévère, l’inflammation à éosinophiles est davantage prononcée dans la muqueuse bronchique que dans la muqueuse nasale [31], tandis que chez les patients présentant un asthme léger, l’inflammation est semblable dans

FIG. 2.

les deux localisations. D’ailleurs, l’inflammation à éosinophiles de la muqueuse nasale est présente chez les asthmatiques avec ou sans symptômes nasaux. D’autre part, le phénomène de remodelage des voies aériennes semblent être moins important dans la muqueuse nasale que dans la muqueuse bronchique.

Inflammation nasale lors de tests de provocation bronchique.

Un test de provocation bronchique allergénique peut induire des symptômes nasaux et bronchiques. Expérimentalement, il a été démontré que lorsque des allergènes sont déposés sur la muqueuse bronchique de sujets allergiques, apparaissait 24 heures après un infiltrat inflammatoire riche en éosinophiles au niveau du nez [23].

Ainsi, un test de provocation bronchique entraîne une réaction allergique beaucoup plus large.

Les hypothèses avancées visant à expliquer comment une inflammation nasale peut aggraver un asthme incluent :

— certainement davantage la libération de médiateurs bronchoconstricteurs et pro-inflammatoires à partir de la muqueuse nasale,
— que l’hypothétique jetage postérieur de mucus, car chez un sujet conscient, le passage des cordes vocales et donc l’accès aux bronches est impossible, — la respiration buccale rendue obligatoire par l’obstruction nasale, lorsque celle-ci est très importante, peut accentuer l’hyperréactivité bronchique et, — ou même l’existence théorique du réflèxe naso-bronchique.

CONSÉQUENCES CLINIQUES DES RELATIONS NEZ-BRONCHES

La qualité de vie mesurée par des échelles génériques s’est avérée altérée chez les patients présentant de l’asthme et de la rhinite allergique. Cette co-morbidité a été récemment étudiée dans une étude épidémiologique en population générale [32]. Les patients présentant asthme et rhinite allergique ont éprouvé plus de limitations physiques que les patients ayant une rhinite allergique seule, mais aucune différence n’a été trouvée entre ces deux groupes en ce qui concerne le statut social ou mental.

Selon cette étude, il apparaît que l’altération de la vie sociale de l’asthmatique soit attribuable aux symptômes nasaux.

CONSÉQUENCES THÉRAPEUTIQUES

Bien que l’asthme et la rhinite se produisent généralement simultanément, le traitement d’un site pourrait potentiellement soulager les symptômes des deux sites. Deux études ont montré que le traitement de la rhinite allergique réduisait les besoins pour l’asthme associé. Une première étude rétrospective de cohorte a été effectuée chez 4.944 patients âgés de 12 à 60 ans, présentant une rhinite allergique et de l’asthme [33]. Le risque d’une exacerbation liée à l’asthme (hospitalisations ou appel d’un médecin) pour le groupe traité pour la rhinite était environ la moitié de celui pour le groupe non traité. Dans une autre étude rétrospective de cohorte effectuée chez 13844 asthmatiques âgés de plus de cinq ans et suivis dans un centre de sécurité américain [34], les patients qui recevaient des corticoïdes intra-nasaux ont eu recours à moins de consultations en urgence pour leur asthme par rapport à ceux qui n’avaient pas reçu ce traitement.

Traitements administrés par voie topique.

Les glucocorticoïdes représentent les médicaments les plus efficaces par voie topique pour le traitement de la rhinite et de l’asthme. Le traitement de la rhinite par glucocorticoides intra-nasaux s’est avéré modérément efficace sur les symptômes de l’asthme [35, 36] mais capables de réduire le recours aux soins urgents [34].

Les effets sur la rhinite d’un traitement inhalé par glucocorticoïdes sont moins bien connus. Une seule étude a examiné, chez des patients ayant une rhinite allergique saisonnière mais pas d’asthme, les effets sur la rhinite du budésonide inhalé (en
évitant le dépôt nasal de la drogue) [37]. Pendant la saison de pollinisation du bouleau, le budésonide a réduit l’éosinophilie saisonnière plasmatique et nasale avec une atténuation des symptômes nasaux saisonniers.

Traitements administrés per os.

Les thérapeutiques administrées par la voie orale peuvent avoir un effet sur des symptômes nasaux et bronchiques. Les antihistaminiques H1 oraux représentent le traitement de première ligne de la rhinite allergique mais bien que quelques études aient trouvé un effet sur des symptômes d’asthme, notamment d’asthme pollinique, ces médicaments ne sont pas recommandés dans le traitement de l’asthme [38].

L’association d’antihistaminiques H1 oraux et de décongestionnants s’est révélée plus efficace sur les symptômes d’asthme [39]. Les anti-leucotriènes ont prouvé leur efficacité dans le contrôle des symptômes de l’asthme léger à modéré et de la rhinite allergique saisonnière [40]. Enfin, les glucocorticoïdes oraux sont extrêmement efficaces dans le traitement de la rhinite et de l’asthme mais avec des effets secondaires à long terme importants.

Immunothérapie spécifique.

L’immunothérapie spécifique est efficace dans la rhinite [41] et l’asthme [42]. Les indications de l’immunothérapie spécifique dans l’asthme allergique et la rhinite allergique ont été séparées dans certains guides. Cette séparation artificielle a mené à une impasse probablement parce que la réaction allergénique médiée par les IgE n’a pas été considérée comme une maladie systémique. Il est donc important d’envisager l’immunothérapie spécifique en se basant sur une sensibilisation d’allergène plutôt que sur la maladie elle-même [1]. L’immunothérapie peut également changer le phénotype atopique en reconstituant l’équilibre normal entre les lymphocytes Th1 et Th2. Cette forme de thérapie est actuellement à l’étude chez des sujets rhinitiques allergiques en tant que moyen de prévention secondaire de l’asthme avec des résultats initiaux encourageants [43].

Anticorps monoclonaux Anti-IgE.

L’omalizumab, anticorps anti-IgE, s’est avéré être un traitement sûr et efficace dans des populations sélectionnées de patients avec une rhinite allergique intermittente ou perannuelle, et chez les enfants et les adultes avec un asthme allergique modéré à sévère mais l’indication en Europe sera restreinte aux asthmes allergiques sévères âgés de plus de 12 ans, résistants aux traitements conventionnels [44]. Dans cette dernière étude, la maladie allergique touchant les voies aériennes supérieures s’est également améliorée.

CONCLUSIONS

RHINITE ET ASTHME : UN

CONTINUUM DE LA MÊME MALADIE ?

Il y a plus de similitudes que de différences dans l’inflammation des muqueuses nasale et bronchique dans le rhinite et l’asthme. Il semble que l’unité trophique épithélio-mésenchymateuse existe du nez à la jonction bronchiolo-alvéolaire et que les mêmes cellules inflammatoires infiltrent toutes les voies aériennes suggérant un continuum de la maladie [45].

Cependant, il y a des différences en termes d’allergènes et d’exposition aux agents nocifs, le nez étant plus exposé que les voies aériennes inférieures. Il y a également des différences structurales entre les muqueuses nasale et bronchique puisque dans la première il y a un grand réseau vasculaire alors que dans la deuxième il y a du muscle lisse. Le muscle lisse des voies aériennes inférieures est d’importance primordiale dans l’asthme car responsable du bronchospasme, mais il contribue en plus à la pathogénie de la maladie par une prolifération accrue, l’expression et la sécrétion de médiateurs et de cytokines pro-inflammatoires.

Ces considérations expliquent les recommandations du document ARIA ( Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma ) [1] rédigé en collaboration avec l’OMS :

— Un asthme doit être recherché chez les patients souffrant de rhinite allergique persistante, au moyen de l’histoire et de l’examen clinique, et si possible par la recherche d’une obstruction bronchique avant et après un traitement bronchodilatateur.

— Une rhinite doit être recherchée chez les patients souffrant d’asthme (par l’histoire et l’examen clinique).

— Une stratégie thérapeutique commune doit être idéalement mise en œuvre, de façon à traiter les maladies des voies aériennes supérieures et inférieures, en termes d’efficacité et de sécurité.

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* Maladies Respiratoires, INSERM U454 — IFR3, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU de Montpellier, 34295 Montpellier cedex 05. ** Membre de l’Académie nationale de médecine. Tirés à part : Professeur Pascal DEMOLY. Article reçu et accepté le 11 octobre 2005.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 7, 1461-1473, séance du 18 octobre 2005