L’Académie nationale de médecine a déjà été appelée à donner son avis sur les centres de ressources biologiques (CRB). Elle a adopté à l’unanimité, en 2002, et publié un rapport dont l’objet était limité aux CRB détenant des ressources biologiques humaines acquises dans des établissements de soins.

Elle a formulé des recommandations relatives à leur organisation. Ces dernières insistaient notamment sur deux points : — l’obtention d’un statut autonome leur permettant de disposer d’un conseil scientifique, et de bénéficier d’un personnel et d’un financement propres ; — l’harmonisation et la simplification indispensables des textes législatifs et réglementaires les concernant [1].

L’émergence de pathologies nouvelles et le développement exponentiel de maladies liées à l’âge, comme les maladies neurodégénératives (maladies d’Alzheimer et de Parkinson et syndromes apparentés…, par exemple) posent un problème de santé publique majeur qui impose de développer les CRB et d’en faciliter le fonctionnement dans les meilleures conditions techniques et éthiques. Les associations de malades l’ont bien compris, qui jouent un rôle majeur dans le financement de multiples CRB et le recueil de tissus pour la recherche.

Les CRB, interfaces entre les prélèvements et les équipes de recherche, sont devenus des éléments essentiels à la grande majorité des investigations biomédicales modernes, génomiques et post-génomiques, théoriques et translationnelles. L’Académie nationale de médecine tient, à l’occasion de la deuxième révision des Lois de bioéthique, à faire un bilan des conséquences des nouvelles réglementations gouvernant les CRB. Elle désire noter les avancées, indiquer les nombreuses difficultés qui persistent et recommander des modifications réglementaires.

Selon la définition de l’OCDE [2], « les Centres de Ressources Biologiques (CRB), prolongements des collections de matériels biologiques classiques de l’ère pré-génomique, sont des éléments essentiels de l’infrastructure sur laquelle s’appuient les biotechnologies et les sciences de la vie. Les CRB détiennent des collections d’organismes cultivables (cellules humaines, par exemple…), des parties réplicables de ces organismes (génomes, plasmides, virus, ADNc…), des organismes viables mais non encore cultivables, des cellules et des tissus ainsi que des bases de données contenant des informations moléculaires, physiologiques et structurelles sur ces collections sous forme informatisés. Les CRB doivent satisfaire aux critères élevés de qualité et d’expertise exigés par la communauté internationale des chercheurs et par les industriels, concernant la diffusion d’informations et de matériels biologiques.

Ils doivent assurer l’accès aux ressources biologiques dont dépendent la recherche et le développement en sciences de la vie et les progrès des biotechnologies ». En résumé, les missions principales des CRB sont de conserver et de mettre à disposition, dans le respect de la législation en vigueur, des collections de ressources biologiques humaines et/ou microbiennes, en particulier à des fins de recherche, d’éducation et de valorisation industrielle. Selon le Comité consultatif sur les ressources biologiques de l’INSERM [3], les CRB jouent un rôle majeur à quatre titres principaux : — scientifique : la recherche et l’étude des réseaux de gènes et de protéines impliqués dans le fonctionnement et les dysfonctionnements cellulaires et tissulaires nécessitent des ressources biologiques dont l’origine et la qualité sont garanties ; — sécuritaire : la diversité et l’émergence non contrôlée de collections présentent des risques pour la santé et l’environnement (dissémination d’agents pathogènes par exemple) ; — éthique : le cadre législatif et réglementaire pour l’utilisation à des fins scientifiques et de valorisation de collections biologiques existe, mais il souffre de difficultés d’application qui ne sont pas résolues ; — économique : il existe aujourd’hui des échanges incontrôlés et des pertes patrimoniales irréversibles. Les collections biologiques non organisées constituent un verrou au développement de la recherche génomique et post-génomique et à la valorisation scientifique industrielle. La transparence des échanges n’est pas toujours assurée.

De nombreux centres hospitaliers, ayant développé une recherche biomédicale ont créé des CRB, rendus indispensables par la complexité croissante des techniques à mettre en œuvre pour assurer la préparation et la conservation des spécimens biologiques et par le caractère très contraignant de la réglementation, récemment durcie [4] et de la norme AFNOR qui vient d’être publiée [5]. Les CRB y facilitent la recherche clinique et la valorisent en renforçant son caractère « translationnel ». Leur rôle est, notamment : — d’assurer le recueil et le transport des échantillons obtenus dans le cadre de protocoles de recherche sélectionnés ; — de préparer ces échantillons pour leur stockage à long terme ; — d’organiser la conservation des collections ; — d’effectuer leur classement et de les répertorier ; — de traiter les échantillons (ce qui les ‘‘ valorise ’’, l’échantillon lui-même, s’il est issu du corps humain, ne pouvant être vendu) ; — de les distribuer aux utilisateurs. Les associations de patients incitent leurs membres à donner des prélèvements pour la recherche. Certains CRB ont été mis en place avec l’aide ou sous l’impulsion d’associations de malades (Association Française contre la Myopathie, France Alzheimer, France Parkinson, Association Française de Recherche contre la Sclérose en Plaques, Connaître les Syndromes Cérébelleux, par exemple), de Fondations (Fondation pour la Recherche sur le Cerveau) ou d’organismes caritatifs (Rotary Club, par exemple).

Le rôle des CRB médicaux n’est pas limité à la recherche: le stockage prolongé de matériel biologique est de plus en plus utilisé dans un but de soin (par exemple, dans le cas des tumeurs pour lesquelles la découverte de nouveaux marqueurs pourrait aider à des progrès dans le diagnostic, le pronostic et les choix thérapeutiques) ou de santé publique (conservation des différentes souches d’agents infectieux). Les règles de fonctionnement diffèrent, bien entendu, en fonction du but de la collection, par exemple pour décider du caractère nominatif ou non des spécimens conservés.

Il convient de distinguer les prélèvements et recherches sur la personne vivante et sur la personne décédée.

Personne vivante

Les prélèvements peuvent être à finalité seulement scientifique (et, dans ce cas, leur anonymisation est indispensable), ou être aussi à but diagnostique ou pronostique (conservation de prélèvements permettant de modifier le traitement d’une tumeur lors d’avancées scientifiques, par exemple). Le bilan des CRB collectant les produits biologiques de patients vivants comporte de nombreux éléments positifs, quelques années après leur mise en œuvre :

création d’environ cent CRB/tumorothèques, dont vingt en cours de certification, bon niveau d’assurance qualité, adéquation des projets de recherche et des collections, impact positif sur la qualité de ces projets, création de réseaux efficaces. La possibilité d’utiliser des résidus opératoires inutiles au diagnostic pour des recherches, sauf en cas d’opposition exprimée par la personne après qu’elle a été clairement informée, a permis de nombreuses avancées scientifiques.

La réglementation concernant les recherches effectuées grâce aux prélèvements sur les patients vivants est cependant particulièrement compliquée, notamment par les multiples textes d’application qui se sont succédé et des difficultés persistent: absence de structure juridique simple du CRB, d’indicateurs de son efficacité, de définition nette de ses relations avec l’industrie pharmaceutique, de la possibilité pour le CRB de démarches concernant l’ensemble des collections qu’il gère ; clarification nécessaire des contraintes en matière de génétique et des responsabilités respectives du médecin préleveur et de l’institution qui déclare la collection ; absence de modèle de contrat pour toute cession de matériel, indiquant les fins précises et les limites d’utilisation du prélèvement (notamment sa cession à un tiers) et précisant le partage des bénéfices attendus. L’information du public en faveur du don d’éléments et produits du corps humain (Article L1211-3 du code de la santé publique modifié par la loi no 2004-800 du 6 août 2004 —art. 7 publiée au JORF du 7 août 2004) est permise, mais la publicité ne l’est pas. L’Agence de la biomédecine peut effectuer une promotion. Cette possibilité pourrait aussi être accordée aux CRB.

Personnes décédées

Les autopsies pratiquées à des fins juridiques (« médico-légales ») ou l’enseignement de l’anatomie humaine (« don du corps à la science ») ne seront pas abordées ici. La loi établit une distinction entre les prélèvements d’origine humaine à des fins thérapeutiques (greffes) ou scientifiques. Seuls les seconds (qui ne doivent en aucun cas porter concurrence aux greffes) seront considé- rés. Ils sont de deux types, à finalité diagnostique (autopsie médicale pour identifier les causes du décès) ou de recherche.

Les CRB collectant des prélèvements à visée de recherche pratiqués sur des personnes décédées sont actuellement peu nombreux (cinq à six au maximum ; deux ou trois en cours de certification) et leurs collections de tissus cryopréservés comportent peu de prélèvements utilisables provenant de patients bien étudiés et très peu de cas normaux de contrôle, pourtant indispensables.

Les tissus prélevés post-mortem sont cependant impérieusement nécessaires :

la recherche post-génomique sur les organes inaccessibles à la biopsie effectuée du vivant du malade pour des raisons éthiques (cerveau, moelle épinière, cœur, pancréas…) est indispensable. On estime, par exemple, qu’en France 850 000 personnes étaient atteintes d’une démence en 2005 et qu’elles seront plus de 2 100 000 en 2040 si aucun traitement préventif ou curatif efficace n’est trouvé [6]. Les enjeux familiaux, sociaux, éthiques et financiers sont considérables. Les associations de malades incitent, ici encore, leurs membres — et des personnes normales à titre de témoins- à faire le don de leur cerveau pour la recherche. Certaines d’entre elles, telles France Alzheimer, France Parkinson, l’Association de Recherche sur la Sclérose en Plaques et Connaître les Syndromes Cérébelleux, ont créé, soutiennent et financent très largement le GIE NeuroCEB, seul réseau national collectant ces types de spécimens.

Les CRB consacrés au don de tissus ou d’organes prélevés post-mortem à des fins de recherche ont des difficultés de fonctionnement spécifiques qui viennent s’ajouter à celles déjà énumérées dans le cas des prélèvements effectués chez les personnes vivantes.

Elles tiennent en premier lieu au déclin général de l’autopsie en France, qui rend les donneurs potentiels extrêmement rares. Les raisons de cette désaffection sont multiples [7], mais il est possible de remédier à certaines d’entre elles et l’Académie nationale de médecine a déjà émis des recommandations sur ce sujet [8]. Il s’y ajoute :

• de nombreuses contraintes réglementaires concernant le prélèvement lors du décès, par exemple: l’exigence de la signature simultanée d’un certificat de décès et d’un constat de décès ; la consultation du registre national informatisé des refus de prélèvement tenu par l’Agence de la biomédecine (article L 1243-3 du Code de la Santé Publique) et l’incertitude sur l’établissement hospitalier qui doit effectuer cette consultation en cas de transport inter-hospitalier du corps sans mise en bière ; la déclaration à l’Agence de la biomédecine du protocole auquel doit servir tout prélèvement préalablement à sa réalisation (matériellement impossible, car il dépend de l’autorisation donnée individuellement ou du témoignage des proches de la personne décédée) ;

• Les courts délais de transport de corps sans mise en bière de la personne qui a fait don de ses tissus pour la recherche autorisés par le Code des collectivités territoriales (24 ou 48 heures, fin de semaine ou jour férié compris) imposent :

— soit de pratiquer le prélèvement à l’hôpital d’origine (qui ne dispose souvent pas des installations réglementaires), — soit, pour effectuer le prélèvement, d’effectuer le transport de corps vers un centre disposant de telles installations ; cela interdit souvent le retour du corps sans mise en bière vers l’hôpital d’origine et impose la mise en bière à distance du domicile du donneur, difficilement acceptée par la famille de la personne décédée.

Cela constitue un frein important au prélèvement ;

• la complexité du protocole imposé par le Code des collectivités territorialespour le transport de corps sans mise en bière hors de la commune du décès :

dans les cas où il est autorisé par le chef d’établissement si la personne décédée était hospitalisée, il s’effectue, après l’accord du maire, sous la surveillance des fonctionnaires désignés à l’article L. 2213-14. Au départ, ces fonctionnaires munissent le corps d’un bracelet d’identité plombé d’un modèle agréé par arrêté du ministre de l’intérieur. Ils apposent leur visa sur l’autorisation de transport de corps après y avoir mentionné l’heure de départ.

A l’arrivée, ils vérifient l’état du bracelet plombé, se font présenter l’autorisation régulière de transport et y mentionnent l’heure d’arrivée. La pose du bracelet et l’apposition du sceau sur l’autorisation de transport ainsi que les vérifications à l’arrivée du corps ouvrent droit à vacation funéraire dans les conditions prévues aux articles R. 2213-53 et R. 2213-54. Celles-ci sont donc parfois réglées par le CRB ;

• l’aide réduite, car non rémunérable et statutairement très limitée, apportée par les agents des chambres mortuaires ou des laboratoires d’anatomie pathologique aux médecins pratiquant les prélèvements ;

• la raréfaction progressive des salles d’autopsie répondant aux normes réglementaires. On doit noter que l’autopsie est totalement à la charge de l’établissement hospitalier qui doit, de plus, financer les frais de transport de corps ;

• certaines dispositions, déjà difficiles à mettre en œuvre dans le cas d’une personne vivante, le deviennent encore plus dans celui d’une personne décédée ou ralentissent notablement les possibilités d’utilisation du don : par exemple, la modification du protocole de recherche en fonction de données scientifiques nouvelles, qui nécessite actuellement l’accord du patient ou, s’il ne peut être joint, l’avis d’un comité de protection des personnes, ou CPP (Article L1211-2 du Code de la santé publique), souvent long à obtenir ;

• Le recueil des données médicales concernant les patients ayant fait un don d’organe ou de tissu pour la recherche à un CRB se heurte encore à des difficultés. C’est le cas pour les patients atteints d’une maladie identifiée il y a plusieurs années, qui n’ont pas été examinés régulièrement depuis lors par un spécialiste. La transmission des données — parfois pauvres — par le médecin traitant au médecin coordonnateur du CRB, ou celle des données provenant du dernier spécialiste — souvent trop anciennes — se révèle difficile. Il en est de même pour ce qui concerne les dossiers d’hospitalisation.

La solution qui consisterait à demander au futur donneur d’autoriser le médecin coordonnateur du CRB à organiser son examen régulier par un réseau de spécialistes en coordination avec son médecin traitant est en discussion avec le Conseil national de l’Ordre des médecins ;

• Dans le cas particulier des produits d’interruption thérapeutique de grossesse, l’autorisation de l’Agence de la biomédecine, qui doit consulter le Ministre de la recherche, est exigée, ce qui alourdit la procédure.

La législation actuelle présente donc des lacunes qui demandent à être comblées. A la longue liste d’exemples donnés, il est possible d’ajouter la lourdeur des opérations de déclaration en vue de l’autorisation des collections, des fichiers, des protocoles et de leurs modifications successives ou encore des transferts de produits biologiques humains, qui relèvent actuellement d’organismes différents : Agence de la biomédecine, Ministère de la recherche, Comité National Informatique et Libertés (CNIL), sans compter les indispensables avis des CPP. Les réglementations se sont récemment multipliées depuis la première révision des Lois de bioéthique et la parution de leurs textes d’application. Elles doivent être harmonisées avec les autres textes réglementaires relevant, par exemple, du Code civil, du Code des collectivités territoriales ou du Code du travail. L’une des dernières lois, adoptée le 22 Janvier 2009 par l’Assemblée nationale, simplifie la déclaration des collections d’échantillons biologiques et donne au CPP la responsabilité de décider de « la pertinence scientifique et éthique des projets de constitution de collection », de leur conservation à l’issue de ces recherches et, en cas de changement substantiel de finalité de la collection, de se prononcer sur la validité du consentement initial donné. Les CPP étant, du fait de leur composition, essentiellement compétents en matière d’éthique, leurs décisions ne doivent être arrêtées qu’après avis du Conseil scientifique du CRB.

RECOMMANDATIONS

L’Académie nationale de médecine recommande de :

• Définir le statut des CRB — Il doit être souple , laissant, par exemple, le choix entre un organisme public exclusif ou tout autre statut permettant la coopération d’organismes publics, d’associations de malades et d’œuvres caritatives, à l’exclusion de partenaires industriels utilisant directement les dons de produits biologiques humains. Il doit garantir l’autonomie des CRB et leur assurer les moyens nécessaires à l’exercice de leurs missions . Le directeur d’un

CRB responsable de produits issus du corps humain doit être un médecin, nommé par le Conseil d’Administration issu de l’ensemble des organismes associés. Le CRB doit être doté d’un conseil scientifique appréciant la pertinence des programmes de recherche auxquels les ressources biologiques qu’il doit recevoir, qu’il contient et qu’il distribue sont destinées.

— Il impose de reconnaître et définir les métiers des CRB , qui nécessitent des compétences spécifiques.

— Il doit distinguer nettement les CRB recueillant des produits biologiques provenant de donneurs vivants et ceux qui collectent des tissus ou des organes de personnes décédées (don pour la recherche post-mortem).

•

Simplifier le fonctionnement des CRB

Quel que soit le type du CRB , il faut :

— lui donner un interlocuteur administratif unique (le « guichet unique ») pour toutes les opérations de déclaration des collections, des fichiers, des protocoles et de leurs modifications successives, de transferts de produits biologiques humains, actuellement effectuées auprès d’organismes diffé- rents…

— élargir les conditions de consentement des patients ou de leurs mandataires (en rendant plus systématique le recours à la « personne de confiance »). Les personnes qui le souhaitent doivent pouvoir effectuer un don pour la recherche sans spécificité, ou pour un domaine de recherche sans référence à un protocole particulier. Ceci permettrait, par exemple, de faciliter l’utilisation des échantillons après le décès du donneur.

— Simplifier les démarches administratives , dès lors que l’on dispose du consentement du patient ou de l’accord des familles. De même, les prélèvements chez des patients atteints de maladies rares doivent être permis, avec leur accord explicite, même en l’absence de protocole de recherche précis pour permettre la constitution d’une collection suffisante pour initier une recherche spécifique ultérieure suscitée par l’évolution des connaissances ; c’est aussi le cas des personnes normales (témoins) ayant fait un don pour la recherche, dont les spécimens biologiques doivent pouvoir être utilisés, après accord explicite, dans tous les protocoles issus des spécimens du CRB.

— Assouplir les formalités de cession de matériel biologique entre équipes de recherche et tenir compte de la valorisation des échantillons en cas de cession à l’industrie pharmaceutique. La rémunération issue d’éventuels développements industriels doit également être prise en compte. A cet égard, un modèle de convention devrait être proposé.

— Faciliter les études génétiques en distinguant le génome tumoral, pour lequel tout type d’analyse doit pouvoir se faire sans autorisation spéciale, et le génome constitutionnel (recherche de mutations, analyse de polymorphismes et de microsatellites) ou, pour ce qui concerne la recherche d’association, en garantissant un anonymat qui préviendrait, par exemple, toute recherche illicite de paternité.

— Permettre aux CRB non seulement d’informer les patients et les personnes saines (servant de témoins), mais aussi de promouvoir le don de spécimens biologiques pour la recherche.

Pour ce qui concerne les CRB recueillant des dons post-mortem pour la recherche, il faut :

—

Organiser un recours plus systématique, et mieux organisé à l’éche- lon national, au don post-mortem pour la recherche afin de constituer des collections suffisamment larges de matériel biologique, aujourd’hui seulement disponibles à l’étranger.

— Reconnaître le métier d’« aide au prélèvement post-mortem », équivalent de l’assistant de recherche clinique, le « prosecteur » selon la dénomination anglo-saxonne ou canadienne, présent dans la majorité des pays, mais n’existant pas en France.

— Simplifier les démarches administratives dès lors qu’un consentement explicite de don a été obtenu, par exemple en augmentant les délais autorisés pour le transport de corps sans mise en bière.

Dans le cas particulier des produits d’interruption de grossesse, il faut :

— Permettre toute recherche scientifique, après accord explicite de la mère et avis d’un conseil scientifique .

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Poursuivre le recensement précis, assorti d’indicateurs qualitatifs et quantitatifs, des CRB existants et favoriser leurs contacts avec leurs homologues européens.

Liste des personnalités consultées

Professeur Charles Duyckaerts et Madame Marie-Claire Artaud (CRB du GH P-S) ; Docteur Bruno Clément (DR INSERM 620, Rennes, Président du Comité consultatif sur les centres de Ressources Biologiques de l’INSERM) et Professeur Anne Janin (Tumorothèque de l’Hôpital Saint-Louis) ; Professeur Emmanuel Hirsch (Directeur de l’espace éthique de l’AP-HP) ; Docteur Petitpré (Secrétaire Général de France Alzheimer) ; Monsieur Hovine (Président honoraire de France Parkinson) ; Docteur Safa Saker, Directrice du Généthon et Monsieur Stéphane Vasseur (Coordinateur du CRB de l’Institut de Myologie (AFM)) ; Monsieur Marc Dupont, Juriste, (Département des droits du patient, AP-HP) et Madame le Docteur Catherine Lassalle (LEEM).

BIBLIOGRAPHIE [1] BOUREL M., ARDAILLOU R. — Les Centres de Ressources biologiques dans les établissements de soin. Bull. Acad. Natle Méd ., 2002, 186 , 1551-1564.

[2] Biological Resource Centres: underpinning the future of life sciences and Biotechnology.

Paris: OECD, 2001.

[3] Comité consultatif sur les ressources biologiques, Centres de Ressources Biologiques et Collections www.crbfrance.fr/front?controller=inserm [4] Arrêté du 16 août 2007 fixant le modèle de dossier incluant le protocole relatif au prélèvement à des fins scientifiques d’organes, de cellules et de tissus issus du corps humain. Directives 2004/23/CE et 2006/86/CE non transcrites.

[5] Norme AFNOR NF S96-900 : Qualité des centres de ressources biologiques (CRB) — Système de management d’un CRB et qualité des ressources biologiques d’origine humaine et microbienne du 01/07/2008.

[6] GALLEZ C. — Rapport No 2454 de l’office parlementaire d’évaluation des politiques de santé sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées déposé le 6 juillet 2005 http://www.assemblee-nationale.fr/12/dossiers/alzheimer.asp [7] HAUW J.J. — Les différentes variétés d’autopsie. Proposition pour un renouveau de l’autopsie médicale et scientifique. Bull. Acad. Natle Méd ., 2001, 185 , 829-38.

[8] Communiqué : A propos de l’autopsie.

Bull. Acad. Natle Méd ., 2001, 185 , 909-990.

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L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 17 mars 2009, a adopté le texte de ce rapport à l’unanimité.

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 3, 729-738, séance du 17 mars 2009