INTRODUCTION

De nombreuses études cliniques réalisées ces dernières années ont permis de mieux connaître le métabolisme phosphocalcique et celui de la vitamine D chez la femme enceinte et leur retentissement chez le fœtus et le nouveau-né. En particulier les avancées récentes dans les moyens d’exploration de la minéralisation osseuse mettent en évidence l’importance du statut vitaminique D maternel sur le contenu minéral osseux du fœtus. En faisant un rappel du métabolisme de la vitamine D nous voulons rapporter nos résultats sur le métabolisme de la vitamine D chez la femme enceinte et montrer l’influence sur le fœtus et le nouveau-né [1-4].

LE MÉTABOLISME DE LA VITAMINE D

La vitamine D3 ou cholecalciférol est généralement considérée comme une prohormone synthétisée du derme après exposition aux ultraviolets ; le 7-déhydrocholesterol est converti en précholecalciférol puis après isomérisation en cholécalciférol.

La vitamine D2 ou ergocalciférol est produite dans les plantes par l’irradiation des ergostérols par les ultraviolets. Les vitamines D2 et D3 sont équivalentes en terme d’activité vitaminique D quand elles sont présentes dans le régime alimentaire. Les vitamines D liposolubles sont absorbées dans l’intestin et transportées par le système lymphatique au foie. Vitamine D2 et D3 sont captées par les cellules hépatiques pour être transformées en 25(OH)D par hydrolylation sur le carbone 25 sous l’influence d’une 25 hydroxylase. La 25(OH)D plasmatique représente la principale forme circulante de vitamine D et ainsi la concentration plasmatique de 25(OH)D doit être regardée comme un bon index du statut vitaminique D d’un individu. Son taux doit être supérieur à 40 nmol/L. Chez l’humain, la synthèse endogène après exposition au soleil est une source importante de vitamine D. Mais des variations saisonnières du taux plasmatique sont observées chez l’adulte et l’enfant. En particulier au printemps dans les pays nordiques ou en France dans le Nord les taux plasmatiques sont très bas, inférieurs à 40 nmol/L. En réalité la source la plus importante de vitamine D est représentée par un apport vitaminique médicamenteux, l’alimentation ne contenant que très peu de vitamine D2 [5-6].

Transportée par le plasma, la 25(OH)D est amenée aux cellules proximales du tube contourné rénal où une variété de métabolites sont synthétisés. Le plus important et biologiquement actif est la 1-25 di-hydroxyvitamine D (1,25(OH) D) qui joue un 2 rôle déterminant dans le métabolisme du calcium [5].

La diminution du calcium plasmatique ionisé et l’élévation de la sécrétion de parathormone (PTH) stimulent la synthèse de la 1.25-(OH) D. Au contraire, une 2 concentration élevée de ce métabolisme inhibe la sécrétion d’hormone parathyroï- dienne (PTH). La 1.25-(OH) D est responsable de l’absorption intestinale du 2 calcium par le duodénum, en synergie avec elle, la PTH stimule la mobilisation du
calcium à partir de l’os en agissant sur la résorption osseuse. Il a été démontré que la 1.25-(OH) D agit par l’intermédiaire de récepteurs de surface membranaire alors 2 qu’il n’existe aucun récepteur pour la vitamine D ou la 25 OHD. De plus l’homodimérisation ou l’hétérodimérisation avec le récepteur de l’acide rétinoïque précède la liaison du complexe hormonal à des éléments localisés sur des sites promoteurs des différents gènes qui codent pour l’ostéocalcine et la PTH [7].

GROSSESSE ET VITAMINE D

Durant la grossesse, les modifications du métabolisme phosphocalcique sont nombreuses. En particulier la concentration sanguine du calcium total diminue progressivement pour atteindre une valeur comprise entre 2 et 2.2 mmol/L à la fin du dernier trimestre. En revanche, le calcium ionisé plasmatique ne varie pas. La variation du calcium total plasmatique est secondaire à l’augmentation du volume extracellulaire et du volume plasmatique [1-2].

Le taux plasmatique de 25 OHD au cours de la grossesse est en relation avec l’apport alimentaire en vitamine D, la saison de l’année et la résidence de la mère plus qu’en rapport avec le stade de la grossesse. Lorsque l’apport en vitamine D exogène ou endogène est suffisant, la concentration en 25 OHD plasmatique chez la femme gestante est normale et non différente de celle observée chez une femme non gestante. A l’inverse, la concentration en 25(OH)D plasmatique est abaissée si les apports exogènes ou la synthèse endogène sont abaissés. Toutefois la grossesse par elle-même serait capable de perturber le métabolisme de la vitamine D au cours des dernières semaines de la gestation. En effet, à cette période de la grossesse, le taux de 25(OH)D n’est plus corrélé avec l’apport en vitamine D et devient moindre chez la femme enceinte que chez la femme non enceinte. Le passage transplacentaire de la 25(OH)D au cours du dernier trimestre pourrait être responsable de la diminution du taux plasmatique maternel suggérant ainsi que les besoins maternels en vitamine D pourraient être augmentés en fin de grossesse [4].

A l’inverse, le taux plasmatique de 1.25-(OH) D maternel s’élève significativement 2 durant toute la grossesse et ce dès la conception pour atteindre au moment de l’accouchement des valeurs supérieures à 200 pmol/L alors que la normale est comprise entre 60 et 80 pmol/L [8-9]. Cette élévation de la 1.25-(OH) D plasmatique 2 entraîne une augmentation de plus de 50 % de l’absorption intestinale du calcium.

La première hypothèse tendant à expliquer cette augmentation de la 1.25-(OH) D 2 plasmatique serait l’existence d’une hyperparathyroïdie physiologique pendant la grossesse. Mais plusieurs études ont montré que les taux circulants de PTH immunoréactive étaient tout à fait normaux [10]. Plus récemment Allgrove et coll. ont montré que la fraction biologiquement active de la PTH était légèrement plus élevée au cours de la grossesse pouvant ainsi expliquer partiellement l’augmentation de synthèse de 1.25-(OH) D [11]. En l’absence de confirmation d’une hyperparathyroï- 2 die au cours de la grossesse, une deuxième hypothèse suggérée par Bouillon et al .

était une augmentation au cours de la grossesse de la protéine transporteuse de la vitamine D (vitamin D Binding Protein ou DBP) [12]. Ces auteurs ont montré que le taux de cette protéine augmente de la dixième semaine au troisième trimestre de la gestation si bien que l’élévation du taux de 1.25-(OH) D pourrait être secondaire à 2 l’élévation de la protéine transporteuse, sans qu’ il n’y ait de modification de la fraction libre de la 1.25-(OH) D plasmatique. Enfin, Delvin et coll [9] et Weisman et 2 coll. [13] ont montré l’existence d’une synthèse placentaire de 1.25-(OH) D au cours 2 de la grossesse. En effet les cellules déciduales placentaires du côté maternel sont capables, in vitro , d’hydroxyler la 25(OH)D en 1.25-(OH) D, si bien que l’élévation 2 plasmatique de la 1.25-(OH) D observée chez la femme enceinte serait due à une 2 synthèse extra-rénale. L’enzyme placentaire semblerait, au contraire de l’enzyme rénal, échapper au mécanisme de feed-back régulant les taux de 1.25-(OH) D 2 plasmatique.

Le fœtus

Les études du métabolisme phosphocalcique fœtal ne se font pratiquement qu’au moment de l’accouchement. Pour cette raison celle des prématurés à la naissance est très informative car elle permet l’étude de ce métabolisme au cours du dernier trimestre de la grossesse. Plus récemment, des études à partir des ponctions de cordon réalisées au cours du deuxième trimestre de la grossesse ont apporté des renseignements complémentaires sur l’homéostasie phosphocalcique du fœtus [9].

Comme pour la quasi-totalité des mammifères, la concentration plasmatique du calcium chez le fœtus humain est supérieure à celle de la mère au cours du dernier trimestre de la gestation. Ceci a été montré pour le calcium total mais aussi pour le calcium ionisé et le calcium ultrafiltrable, ce qui prouve que le gradient fœtomaternel est une entité réelle et non le résultat possible de l’augmentation de capacité de transport du placenta [1, 4].

A l’inverse de la calcémie, le taux des métabolites plasmatiques de la vitamine D est toujours plus bas chez le fœtus que chez la mère. Le taux plasmatique de 25(OH)D représente environ 60-70 % du taux maternel. Il est significativement corrélé avec le taux de la mère. Le taux de 25(OH)D est détectable dès la 22e semaine de gestation [8, 9]. Ceci suggère — que les capacités d’hydroxylation par le fœtus sont faibles, — que la synthèse de 25(OH)D est diminuée à la naissance du fait de l’augmentation lors de l’accouchement des taux d’hormone de croissance et de cortisol.

La 1.25-(OH) D est également détectable chez le fœtus humain dès la 22e semaine de 2 gestation le taux étant toujours plus bas chez le fœtus que chez la mère. La synthèse rénale de 1.25-(OH) D par le fœtus a été montrée dans des modèles animaux (lapin, 2 mouton, cochon et rat). En particulier, Ross a montré que chez la brebis une néphrectomie pratiquée chez le fœtus diminue considérablement le taux circulant
fœtal de 1.25-(OH) D [14]. Par ailleurs, nous avons montré que chez le fœtus humain 2 anéphrique (agénésie rénale congénitale aboutissant au syndrome de Potter) le taux plasmatique de 1.25-(OH) D était de deux tiers plus bas que chez le fœtus normal de 2 même âge gestationnel. Ainsi le taux circulant de 1.25-(OH) D chez le fœtus dépend 2 pour 2/3 de la synthèse du rein fœtal et pour 1/3 du compartiment fœto-placentaire.

Les taux de 1.25-(OH) D, plus élevés chez le prématuré que chez le fœtus à terme, 2 peuvent donc s’expliquer par l’activation de la synthèse rénale de 1.25-(OH) D en 2 fonction de la calcémie, celle-ci étant plus basse chez le prématuré que chez le nouveau-né à terme.

LE PASSAGE TRANSPLACENTAIRE

La 25(OH)D traverse aisément la barrière placentaire car une corrélation très significative existe entre le taux maternel et le taux du nouveau-né à la naissance [9].

Ainsi, le pool vitaminique D du fœtus dépend de celui de la mère expliquant la fréquence des hypocalcémies néonatales dans les pays où les mères sont carencées en vitamine D. La 1.25-(OH) D traverse le placenta dans certaines espèces (brebis, 2 vache) mais pas dans d’autres (rat, lapin). Chez l’humain, les études sont assez contradictoires mais il semble néanmoins que la fraction libre non liée à la protéine transporteuse (DBP) puisse traverser le placenta. Chez les mères traitées par 1.25- (OH) D pour une hypoparathyroïdie ou un rachitisme vitaminorésistant par exem2 ple, les taux circulants observés chez le fœtus sont très élevés suggérant que la 1.25-(OH) D administrée à titre thérapeutique et restée sous forme libre ait pu 2 traverser le placenta [15]. A l’extrême ce passage transplacentaire important peut mettre en repos lα-hydroxylase rénale du fœtus.

LES RELATIONS MATERNO-FŒTALES ET LEURS CONSÉQUENCES SUR LE STATUT EN VITAMINE D DU NOUVEAU-NÉ

Il est intéressant de connaître le retentissement fœtal et néonatal d’une carence en vitamine D maternelle [4].

Dans les populations mal nourries avec apport calcique faible où coexiste habituellement une déficience en vitamine D, les enfants présentent à la naissance un rachitisme plus ou moins sévère responsable de fractures osseuses [16-18]. De telles observations historiques sont malheureusement encore rapportées de nos jours dans les pays industrialisés, dans certaines familles d’immigrants dont les mères présentent des carences sévères en vitamine D ou encore dans les pays où la pratique religieuse interdit aux femmes toute exposition solaire, en particulier en Arabie Saoudite ou en Iran comme nous venons de le montrer [19].

Brooke a constaté chez des femmes asiatiques végétariennes vivant à Londres des taux circulants de vitamine D très bas ; 36 % des femmes et 32 % des enfants avaient
même des taux indétectables de 25(OH)D et 50 % des enfants avaient des taux de phosphatases alcalines très élevés à la naissance [16]. Dans une étude randomisée en double aveugle, il a été montré qu’une supplémentation en vitamine D durant le dernier trimestre de la grossesse (1 000 UI/j) était efficace pour augmenter le statut vitaminique D de la mère et du fœtus, en outre, le groupe d’enfants non traités avait un poids de naissance inférieur et un défaut d’ossification pathologique par rapport au groupe contrôle. Plus récemment Delvin et al. ont rapporté dans des études contrôlées que l’administration de vitamine D en fin de grossesse (soit 1 000 UI/j ou une dose de charge de 100 000 UI au début du 3e trimestre) entraînait une meilleure adaptation du métabolisme phosphocalcique chez le nouveau-né à terme ou prématuré avec diminution de la chute de la calcémie en période néonatale. De plus, l’incidence d’hypocalcémie néonatale précoce et tardive était diminuée [20].

Il est possible d’étudier le contenu minéral osseux de l’ensemble du squelette d’un nouveau-né grâce à l’absorptiométrie aux rayons X à double énergie (Dual energy X Ray absorptiometry ou DXA). Cette méthode s’est avérée une technique fiable précise non invasive d’exploration de la minéralisation osseuse du petit nourrisson.

Nous avons montré que les enfants naissant en France ont un contenu minéral osseux inférieur à celui des nouveau-nés américains [4]. Il est possible que cette observation soit en rapport avec une certaine carence en vitamine D des femmes enceintes en France par rapport au statut des femmes nord-américaines. En effet, nous savons que les femmes enceintes françaises ont des taux bas de 25(OH)D circulants, se situant parfois dans les limites des taux associés au rachitisme (infé- rieurs à 25 nmol/L). A l’inverse, aux Etats-Unis, les taux observés chez les femmes enceintes sont plus élevés probablement du fait d’une consommation de produits laitiers enrichis en vitamine D et de tablettes multivitaminées [21].

Toutes ces études montrent qu’il existe une corrélation étroite entre le statut vitaminique D de la mère et celui du fœtus et que le statut vitaminique de la mère influence significativement l’homéostasie calcique néonatale et la minéralisation osseuse du fœtus et par conséquent du nouveau-né. Aussi dans les pays où l’ensoleillement est déficient (pays nordiques), dans les pays où les habitudes culturelles et religieuses interdisent l’exposition au soleil des femmes, enfin dans les pays où l’alimentation n’est pas enrichie en vitamine D (cas de la France) il est nécessaire de supplémenter en vitamine D le régime des femmes enceintes durant le dernier trimestre de la grossesse, de 800 à 1 000 UI/j. Plus simplement une dose de charge de l’ordre de 100 000 U peut être administrée au début du 3e trimestre de la grossesse. C’est ce qui est recommandé par le Collège des Obstétriciens et la Société Française de Pédiatrie en France en raison d’une carence vitaminique D dans la population générale.

CONCLUSION

Les obstétriciens et les pédiatres doivent veiller à assurer des apports en vitamine D durant la grossesse et dès les premiers jours de vie du nouveau-né en maternité. Chez
la femme enceinte, les doses de vitamine D sont soit de 1 000 UI par jour durant le dernier trimestre de la grossesse soit une dose unique de 100 000 UI au début du 3e trimestre (Collège des obstétriciens 1997). Chez le nouveau-né au sein, les doses de vitamine D sont de 1 000 UI par jour car le lait de femme ne contient pas de vitamine D et chez l’enfant soumis à l’allaitement artificiel les doses varient de 400 à 800 UI par jour (Société Française de Pédiatrie). Ceci représente un besoin de santé publique si l’on veut assurer une minéralisation osseuse du fœtus adéquate, diminuer le nombre des hypocalcémies néonatales et du rachitisme chez le nourrisson.

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DISCUSSION

M. Maurice TUBIANA

Chez les femmes iraniennes qui à cause du voile ont des taux très faibles de vitamine D, observe-t’on plus d’ostéoporose quand elles prennent de l’âge et leurs enfants souffrent-ils de rachitisme ?

Je ne peux pas répondre à la première question mais au moment de l’accouchement elles avaient des signes biologiques d’ostéomalacie ( Acta Pœdiatrica , 2001, 90 , 577-579. Les enfants nouveau-nés n’ont pas eu de radiographies osseuses mais eux aussi ont une élévation de la para-hormone circulante et des phosphatases alcalines.

M. Géraud LASFARGUES

Comment expliquer que des jeunes femmes ont une carence en vitamine D ? Pourquoi les laits industriels pour adultes ne sont-ils pas vitaminés (apport de 400 U de vitamine D par litre) ?

Le lait de vache et les laits industriels ne sont pas enrichis en vitamine D en France car la vitamine D est considérée comme un médicament délivré sur ordonnance dans les pharmacies. De plus au sein de l’Union Européenne la France n’est pas isolée ; d’autres pays comme la Belgique et l’Italie n’enrichissent pas le lait industriel. En fait il faut une recommandation européenne.

M. Claude MOLINA

Les pneumo-phtisiologues ont une mauvaise « image de marque » de la vitamine D, car avant l’ère des antibiotiques antituberculeux ils avaient observés, chez les enfants dont on
traitait la primo-infection par des doses importantes de vitamine D, un syndrome d’hypervitaminose, décrit par les pédiatres (Pr. R. Debré) traduit par vomissements, fièvres et altération rénale. Ne risque t’on pas de tels syndromes en apportant à la femme enceinte et donc au nouveau-né, des doses importantes supplémentaires en vitamine D ? La forme la plus facile d’apport en vitamine D chez la femme enceinte est représentée par le lait « fortifié ». Or chez la femme enceinte aux antécédents familiaux ou personnels d’allergie, il est recommandé d’éviter le lait dans les derniers mois de la grossesse. Ne risque t’on pas d’accroître ainsi le risque d’allergie chez l’enfant ?

Pour l’instant les laits industriels en France ne sont pas enrichis en vitamine D. De plus une dose de 1 000 UI par jour, dans notre expérience, n’entraîne jamais de taux élevé de 25 OHD plasmatique (Salle et coll J. Pediat gastroenterol. Nut. , 2000, 31 , 15, 62-5).

M. Claude DREUX

Y’a-t-il un rapport entre l’hypocalcémie du nouveau-né et la diminution du capital osseux chez le jeune adulte ? Retentissement sur l’ostéoporose et les fractures post-ménopausiques ?

Je n’ai pas de réponse à cette question, mais il est bien démontré que des maladies durant la période fœtale ou néonatale peuvent avoir un retentissement à long terme ; par exemple la diminution à l’adolescence du capital osseux (Peak bone mass) par carence calcique ou vitamine D est responsable d’une ostéoporose plus importante à partir de l’âge de 60 ans, en particulier chez la femme ménopausée. Donc il faut s’interroger sur la possibilité d’un retentissement à plus ou moins long terme d’une hypocalcémie néonatale.

M. Pierre DELAVEAU

La consommation du lait directement ou entrant dans les préparations culinaires domestiques a fortement diminué dans les milieux urbains. Beaucoup d’enfants se complaisent à absorber des produits composés à caractères organoleptiques plus flatteurs que le lait ?

Quelle est la stabilité de la vitamine D au cours de la fabrication et de la conservation des fromages ?

Aux Etats-Unis l’enrichissement se fait à la laiterie. Il est démontré que les produits dérivés du lait conservent une teneur en vitamine D appréciable que ce soit la crème, le beurre. La vitamine D est liposoluble et donc se fixe dans la phase lipidique des nutriments ; elle est thermostable. Je pense qu’elle est présente dans les fromages qui sont toujours riches en graisses.

Bull. Acad. Natle Méd., 2002, 186, no 2, 369-377, séance du 5 février 2002