Notre exposition à la gravité nous impose en permanence un appui sur une surface cutanée et nous sommes adaptés à cette situation. Notre objectif est de comprendre pourquoi certains patients font des ulcères dans les zones d’appui et trouver la cible d’un traitement préventif.

La découverte d’un lien entre les mécanorécepteurs nerveux cutanés et la perfusion sanguine de la peau a permis de concevoir un modèle physiopathologique des ulcères liés à une pression cutanée tels que les escarres et les maux perforants plantaires. Ce modèle s’enrichit au fur et à mesure que les études cliniques et expérimentales chez le rat et la souris avancent. Mais parallèlement nous avons commencé des études physiopathologiques ciblées sur le diabète car d’une part les diabétiques sont des malades à haut risque d’escarres et d’autre part le mal perforant plantaire survient presque exclusivement chez ces patients.

MISE EN ÉVIDENCE DU COUPLAGE MÉCANOSENSIBILITÉ- VASODILATATION CHEZ L’HOMME ET CHEZ LE RAT

Une pression progressivement croissante de 5 mmHg.min-1 (11.1 Pa.s-1) est appliquée localement à l’aide de la sonde d’un débitmètre laser Doppler sur le doigt chez l’homme sain. Le débit circulatoire cutané est mesuré par laser Doppler à l’endroit même de la compression grâce à un système spécialement conçu à cet effet [9] évitant toute intervention directe de l’expérimentateur. En réponse à cette pression progressivement croissante non douloureuse appliquée localement sur la peau, le débit sanguin cutané augmente. Comme la pression artérielle et le débit sanguin cutané en dehors de la zone d’appui ne varient pas, cette augmentation correspond à une vasodilatation produite par la pression d’appui elle même appelée PIV (pressureinduced vasodilatation). La PIV n’apparaît plus après une anesthésie locale ou un traitement chronique local par la capsaïcine, qui inactive les fibres nerveuses affé- rentes primaires de petits calibres, peu ou non myélinisées. Il existe donc une commande nerveuse de la vasodilatation cutanée par ces fibres afférentes primaires capsaïcino-sensibles [7] même en dehors d’une inflammation. Ce mécanisme est sensible à la température du sujet [14].

Des études chez le rongeur étaient indispensables pour identifier les mécanismes sous-jacents de ce couplage mécanosensibilité-vasodilatation. La méthodologie employée est identique à celle précédemment utilisée chez l’homme sauf que la pression est appliquée sur le crâne préalablement dépilé et qu’elle est plus faible chez la souris. L’animal est légèrement anesthésié. La nature de l’agent anesthésique (barbiturique, propofol, isoflurane) ne modifie pas la PIV. Cette dernière disparaît si l’anesthésie est trop profonde [6]. Or le patient opéré est à risque d’escarre. À ce propos il est intéressant de noter que la PIV n’apparaît pas chez le paraplégique dans la zone sous lésionnelle ainsi que du coté pathologique chez l’hémiplégique. Il s’agit là encore de patients à haut risque d’escarres selon toutes les échelles de risque. Ceci suggère un possible rôle du système nerveux central dans le contrôle de la PIV mais qui reste à démontrer.

LES NEUROMÉDIATEURS DES FIBRES NERVEUSES AFFÉRENTES

Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et des neurokinines

Il a été montré que ces fibres nerveuses afférentes capsaïcino-sensibles sont capables de libérer des neurotransmetteurs dont les plus étudiés sont les neurokinines (substance P, neurokinines A et B) et le CGRP. Ces substances agissent sur des récepteurs spécifiques, clairement identifiés et dont l’action peut être bloquée par des antagonistes spécifiques. Une étude pharmacologique [11] chez le rat a été menée pour identifier le rôle de ces neurotransmetteurs dans la PIV. Les récepteurs au CGRP ont été bloqués par le CGRP 8-37. La PIV n’apparaît pas. Les récepteurs des neuroki-
nines, les récepteurs NK1, NK2, NK3, ont aussi été bloqués sans altérer la PIV. Le CGRP joue donc un rôle majeur dans les mécanismes de la PIV, alors que les neurokinines ne sont pas impliquées dans cette réponse vasomotrice. Les fibres capsaïcino-sensibles, impliquées dans la PIV, montrent une co-localisation de plusieurs neuropeptides tels que le CGRP, le VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) et le PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) [4-5]. Ces médiateurs seraient aussi impliqués dans la PIV [7].

LES MÉDIATEURS ENDOTHÉLIAUX

Rôle des prostaglandines et du NO

Les prostaglandines (en particulier PGE2 et PGI2) sont générées en réponse à un stress mécanique, thermique ou chimique, ou à une inflammation, qui résulte en une sensibilisation ou une activation directe des terminaisons nerveuses de la sensibilité [1]. Un traitement par l’indométhacine diminue la PIV montrant que les prostaglandines sont impliquées dans son mécanisme sans toutefois avoir un rôle majeur. Mais ce traitement ne permet pas de préciser quelles sont les prostaglandines impliquées.

Nous avons également mis en évidence que le NO (monoxyde d’azote) endothélial est indispensable dans la réponse vasodilatatrice à la pression, alors que le NO neuronal ne participe que partiellement au mécanisme de cette réponse vasomotrice [11]. En effet l’administration de L-NNA (L-nitroarginine) supprime complètement la PIV alors que l’injection de 7 nitroindazole qui agit sur la synthèse du NO neuronal, a un effet partiel.

MODIFICATION DU COUPLAGE MÉCANOSENSIBILITÉ- VASODILATATION DANS LE DIABÈTE

L’hyperglycémie présente lors d’un diabète non contrôlé est de plus en plus reconnue comme étant un des facteurs principaux dans le développement des microangiopathies. Une augmentation chronique du glucose sanguin met en jeu plusieurs voies de dégradation du glucose : la voie de la glycation, la voie des polyols et la voie des radicaux libres. Plusieurs études ont montré l’implication de ces voies dans l’altération de l’activité ou de la synthèse du monoxyde d’azote (NO) endothélial [2-3]. Il a aussi été montré que la formation des produits de la glycation génère des radicaux libres qui vont former avec le NO du péroxynitrite et ainsi diminuer la biodisponibilité du NO [12]. La réduction de la biodisponibilité du NO endothélial, médiateur principal de la PIV, pourrait affecter la réponse de la PIV au cours du diabète.

Au plan clinique, les premières études ont montré une absence de PIV ainsi qu’une ischémie précoce [10-13] chez les patients diabétiques en réponse à une pression locale. La modification de la PIV pourrait être un indice précoce de l’apparition de troubles vasomoteurs à long terme et l’absence de PIV pourrait participer au
développement du mal perforant plantaire des patients diabétiques. Il est donc important de préciser le rôle des altérations précoces de la PIV liées au diabète de façon à prévenir les complications.

Il est possible de différencier les effets des altérations vasculaires des effets de la neuropathie périphérique sur la PIV au cours d’un diabète expérimental. Un modèle très classique de souris diabétique de type 1, induit par la streptozotocine, ne présente que des altérations vasculaires après une semaine de diabète. Les résultats, obtenus après une semaine de diabète expérimental, montrent que la PIV est totalement absente. Afin de comprendre le mécanisme sous-jacent impliqué dans l’absence de la PIV, une étude complémentaire a concerné plus spécifiquement les réponses vasodilatatrices par la technique de l’iontophorèse. Cette technique permet de faire migrer, avec le passage d’un courant galvanique, diverses molécules chargées à travers les tissus. Elle permet de connaître l’intégrité de la fonction vasodilatatrice endothélium-dépendante et indépendante de la microcirculation cutanée en faisant migrer dans la peau de l’acétylcholine et du nitroprussiate de sodium respectivement. Le débit sanguin cutané est mesuré par débitmétrie laser Doppler au milieu de l’électrode qui assure la migration de la substance utilisée. Les résultats montrent que la vasodilatation endothélium-dépendante est réduite chez les souris diabétiques par rapport aux souris témoins alors que la vasodilatation endothélium-indépendante est inchangée.

Les résultats obtenus après une semaine de diabète expérimental [15] montrent que la PIV est totalement absente alors que la vasodilatation endothélium-dépendante est réduite. Ainsi la PIV serait un indice très précoce d’altération de l’endothélium lors du diabète.

CONCLUSION

La vasodilatation cutanée induite par une pression d’appui est un mécanisme physiologique protégeant la peau de l’ischémie chez le sujet sain. Il existe chez l’humain et chez le rongeur et dans différentes localisations cutanées. Bien que mettant en jeu des fibres nerveuses sensibles à la capsaicine, connues pour leur implication dans l’inflammation neurogène et la douleur, ce mécanisme est observé sans inflammation ni douleur. Il est absent chez le sujet diabétique or le diabète est un important facteur de risque de survenue des escarres. De plus des lésions d’appui surviennent au niveau des pieds pouvant aboutir à une ulcération. Améliorer les connaissances sur les effets vasomoteurs des pressions d’appui au niveau de la peau pourrait nous permettre d’améliorer la prise en charge des escarres et des maux perforants plantaires.

REMERCIEMENTS

L’auteur adresse ses remerciements à B. Fromy, D. Sigaudo-Roussel, C. Demiot, M.A. Custaut et P. Abraham.

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[15] SIGAUDO-ROUSSEL D., DEMIOT C., FROMY B., KOITKA A. — Lefthériotis G, Abraham P & Saumet JL. Early endothelial dysfunction severely impairs skin blood flow response to local pressure application in steptozotocin-diabetic mice. Diabetes , 2004, 53(6), 1564-1569.

DISCUSSION

M. Bernard SWYNGHEDAUW

La relation entre le réflexe décrit et la profondeur de l’anesthésie d’une part, le diabète de l’autre suggère un effet majeur du système nerveux autonome. Qu’en est-il ?

Une commande nerveuse locale aussi bien que du système nerveux central parait certaine. Localement il s’agit des fibres afférentes primaires principalement. Le système nerveux sympathique peut s’opposer, au moins partiellement, à cette vasodilatation.

M. Roger NORDMANN

Que sait-on actuellement des altérations de ces neurotransmetteurs responsables des anomalies observées au cours du diabète ? Ont-elles notamment été étudiées chez l’animal au cours du diabète expérimental ?

Avec le développement du diabète ces neurotransmetteurs diminuent. Ainsi la capacité de vasodilatation des micro vaisseaux est altérée y compris ceux qui sont dans les nerfs comme le nerf sciatique. Cette mauvaise perfusion sanguine du nerf pourrait être une cause importante du développement de la neuropathie qui, elle-même, va aggraver le défaut de vascularisation…

M. Raymond ARDAILLOU

La connaissance du mécanisme de la vasodilatation initiale obtenue après application d’une pression croissante et, en particulier, l’intervention de vasodilatateurs connus (NO, prostaglandines, CGRP) vous permet-elle de suggérer une prévention ou un traitement des escarres ?

Nous espérons que cette recherche sur la physiopathologie des escarres nous permettra d’améliorer leur prévention. Mais nous n’en sommes qu’au début de cette recherche. Des travaux préliminaires ont montré que chez des souris diabétiques la diminution des radicaux libres permet de conserver cette vasodilatation induite par la pression.

M. Pierre DELAVEAU

Le modèle utilisé par les auteurs peut-il être utilisé sur une muqueuse de type digestif (estomac par exemple), avec un traitement répétitif ? Quelles conclusions pourraient être tirées en ‘‘ toxicologie alimentaire ’’ ?

Nous avons concentré nos efforts sur la micro circulation cutanée afin de mieux comprendre le rôle des fibres nerveuses locales. Les muqueuses digestives avec un nombre considérable de neurones (il y en aurait autant dans le tractus digestif que dans la moelle épinière !) représentent pour nous un modèle plus complexe. Mais nous avons essayé. La vasodilatation induite par la pression existe aussi au niveau intestinal. Son rôle physiologique est différent de celui de la peau.

M. Roger BOULU

Avez-vous examiné la participation de mécanismes cholinergiques dans la réponse vasodilatatrice en liaison avec le monoxyde azote ?

Pas directement. Toutefois nous avons comparé la réponse vasodilatatrice à une pression externe et l’administration locale d’acétylcholine pour savoir s’il y a aussi une diminution de la vasodilatation endothélium dépendante. Alors que la vasodilatation induite par la pression est abolie après une semaine de diabète expérimental la réponse à l’acétylcholine n’est que diminuée.

M. Michel ARSAC

Je demanderai à l’auteur, s’il a étudié les modifications de vasodilatation dans le cas d’une lésion centrale, telle une hémiplégie, avec comparaison côté atteint et côté sain ?

Une étude pilote a été réalisée chez des patients hémiplégiques. Elle montre une absence de vasodilatation induite par la pression d’un coté alors qu’elle est normale de l’autre.

M. Charles-Joël MENKÈS

Le mécanisme, tout à fait intéressant, que vous venez de présenter, peut-il être appliqué à l’algodystrophie ?

Nous avions fait quelques tests en collaboration avec un collègue rhumatologue qui s’intéresse particulièrement à cette pathologie mais la très grande variabilité des résultats inter sujets et, pour un sujet donné dans le temps, ne nous a pas permis de conclure.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 1, 99-106, séance du 18 janvier 2005