Communication scientifique
Séance du 15 février 2005

Transport de phosphate et lithiase rénale

Phosphate transport and kidney stones

Gérard Friedlander

essentiellement combiné au calcium sous la forme de cristaux d’hydroxyapatite.

14 % du phosphate restant est intracellulaire, presque exclusivement sous la forme d’esters de phosphate, et l’ensemble de l’interstitium et du plasma (compartiment extracellulaire extra-osseux) contient moins de 1 % du phosphate de l’organisme, sous la forme de phosphate inorganique (Pi). Il existe des échanges permanents entre les trois compartiments osseux, cellulaire et extracellulaire, échanges assurés par des systèmes de transport. L’homéostasie du phosphate est, dans une large mesure, liée à celle du calcium et l’augmentation de la concentration plasmatique de l’un de ces deux ions entraîne une baisse de la concentration de l’autre. Néanmoins, la phosphatémie est moins strictement réglée que la calcémie et elle est affectée par de très nombreux facteurs dont l’âge, le sexe, le régime alimentaire, l’équilibre acido-basique et des facteurs hormonaux. Une phosphatémie adéquate est requise pour maintenir un produit phosphocalcique qui permette une minéralisation osseuse normale. L’augmentation de ce produit dans le compartiment extracellulaire et les urines expose au risque de calcifications ectopiques, telles que la formation de lithiases rénales.

Notre connaissance de l’homéostasie du phosphate s’est récemment enrichie de deux types d’informations. D’une part, la découverte de nouveaux facteurs circulants qui modulent le transport de phosphate ; l’un d’eux, membre de la famille des facteurs de croissance fibroblastiques (FGF), le FGF23, est doué d’un puissant effet phosphaturique et son implication dans de nouvelles voies régulatrices commence à être déterminée. D’autre part, la dissection moléculaire et la caractérisation des différentes familles de cotransporteurs sodium-phosphate a permis l’identification de maladies génétiques révélées par des anomalies du métabolisme du phosphate.

L’objet de cette synthèse est d’analyser ces informations récentes et de discuter la manière dont elles ont éclairé notre compréhension de la pathogénie de la formation de lithiases et de maladies associées à une déminéralisation osseuse.

DE NOUVEAUX FACTEURS CIRCULANTS INTERVIENNENT DANS L’HOMÉOSTASIE DU PHOSPHATE

Pendant de nombreuses années, l’hormone parathyroïdienne (PTH) a été la principale hormone phosphaturique connue. Un effet phosphaturique de la calcitonine a été également montré, mais sa signification physiologique est incertaine. Ce n’est que récemment que des concentrations plasmatiques élevées de FGF23 ont été mises en évidence dans trois maladies caractérisées par une hypophosphatémie et une perte rénale de phosphate : le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant (ADHR), le rachitisme hypophosphatémique lié à l’X (XLH) et l’ostéomalacie tumorale (TIO) [1, 2]. Comme cela sera discuté plus loin, il a été montré que le FGF23, comme la PTH, augmente l’excrétion urinaire de Pi et induit ainsi une hypophosphatémie. De plus, ces deux hormones agissent de façon similaire en inhibant la réabsorption de Pi par le tubule rénal.

Malgré ces similitudes, il est important de noter que d’autres effets de ces deux hormones sont diamétralement opposés. La PTH augmente la calcémie par une combinaison d’actions stimulantes sur la réabsorption rénale de calcium, sur l’activité des ostéoclastes qui assurent la résorption osseuse, sur l’activité de la 1-alpha hydroxylase et la synthèse de calcitriol, forme active de la vitamine D qui, à son tour, stimule l’absorption intestinale de calcium. La PTH a donc tendance à augmenter le rapport calcium/phosphate dans le plasma mais à épargner, dans une certaine mesure, le produit phosphocalcique. En revanche, le FGF23 ne stimule pas la synthèse de calcitriol. Au contraire, l’administration de FGF23 (ou sa production exagérée) chez des rongeurs inhibe l’expression de la 1-alpha hydroxylase tandis que l’inactivation du gène du FGF23 chez la souris entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de calcitriol, ce qui suggère que cette hormone inhibe la production de vitamine D. Bien que les effets du FGF23 sur l’homéostasie du calcium commencent seulement à être étudiés, il est clair que des concentrations élevées de cette hormone n’entraînent pas d’hypercalcémie et ont donc tendance à augmenter le rapport phosphate/calcium tout en abaissant le produit phosphocalcique.

TRANSPORTEURS DE PHOSPHATE

Le rein occupe une place centrale dans l’homéostasie du phosphate. Chaque jour, 120 à 220 millimoles de Pi sont filtrées par les glomérules, et 100 à 170 sont réabsorbées par les tubules, en quasi-totalité par les tubules proximaux [3]. L’étape limitante de la réabsorption de phosphate est située à l’entrée apicale de Pi dans les cellules tubulaires. La membrane apicale de ces cellules est le siège d’un transport de Pi couplé au sodium, transport secondairement actif qui est la cible de l’action de la PTH et qui est modulé par la teneur en phosphate de l’alimentation. C’est cette entrée de Pi au pôle apical des cellules du tubule proximal qui détermine la capacité maximale du rein à réabsorber le phosphate. En retour, cette capacité maximale de réabsorption, rapportée au débit de filtration glomérulaire (Tm/GFR) est l’un des déterminants de la phosphatémie à jeun.

À ce jour, trois types de systèmes de cotransport Na-Pi ont été décrits dans le tubule proximal. Le transporteur de type I NPT1 a été le premier à être identifié au plan moléculaire. C’est un transporteur non spécifique capable de transporter de nombreux anions autres que le Pi et qui pourrait être doté de caractéristiques de canal chlorure [4, 5]. Son rôle précis dans l’homéostasie du phosphate reste à élucider.

La famille de transporteurs de type II comporte trois membres NTP2a, NPT2b et NPT2c. Le transporteur NPT2b est exprimé dans plusieurs tissus dont l’intestin grêle, le poumon, le testicule et la glande mammaire [6]. Il joue vraisemblablement un rôle majeur dans l’absorption intestinale de Pi et son expression est stimulée par le calcitriol. Le transporteur NPT2c est un cotransport électroneutre sélectivement exprimé dans la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales. Son expression
est stimulée par une carence alimentaire en phosphate et il joue probablement un rôle important au cours de la croissance car, chez le rat, son expression est plus importante dans les premières semaines de vie qu’à l’âge adulte [7]. Il a été récemment rapporté que, lors de l’invalidation du transporteur NPT2a, l’expression de NPT2c augmente sans toutefois compenser la perte de fonction du transporteur majoritaire [8].

Le transporteur NPT2a est capital pour la réabsorption rénale du Pi et son activité est le déterminant principal de la capacité de réabsorption Tm/GFR. Son expression rénale est restreinte à la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales. En l’absence de NPT2a, une fuite massive de Pi dans l’urine se produit et entraîne une hypophosphatémie [9]. La régulation de ce transporteur est multiple. Les deux facteurs circulants hyperphosphaturiants, la PTH et le FGF23, diminuent la réabsorption rénale de Pi en réduisant l’expression membranaire de NPT2a. La régulation de l’activité de NPT2a repose, dans une large mesure, sur l’insertion ou le retrait de cette protéine de la membrane apicale des cellules tubulaires [3]. Une protéine intracellulaire, le Na+/H+ exchanger regulatory factor 1 (NHERF1) joue un rôle de premier plan dans le trafic cellulaire de NPT2a. En l’absence de NHERF1, le transporteur NPT2a est retenu dans un domaine sous-membranaire et ne peut être normalement inséré dans la membrane plasmique. L’invalidation ciblée du gène de NHERF1 chez la souris produit un phénotype similaire à celui des souris NPT2a -/- [10]. Bien qu’une interaction directe de NHERF1 avec les trois derniers acides aminés du NPT2a ait été démontrée, le mécanisme exact par lequel NHERF1 permet l’insertion membranaire du NPT2a reste à élucider.

NPT2a est également exprimé dans la membrane basolatérale des ostéoclastes actifs [11, 12]. Dans ce type de cellules, le transporteur contribue probablement à la capture de phosphate. Une interaction entre NHERF1 et NPT2a a été rapportée dans les ostéoclastes mais sa nature semble différente de celle mise en œuvre dans les cellules rénales [12]. L’impact de l’invalidation de NHERF1 sur le fonctionnement de NPT2a dans les ostéoclastes n’a pas encore été étudié.

La dernière famille de transporteurs Na-Pi (type III) est à ce jour composée de deux membres, PiT1 et PiT2. Ces deux protéines, initialement identifiées comme des récepteurs de rétrovirus [13] permettant l’amarrage de ceux-ci aux cellules eucaryotes, sont exprimées dans de très nombreux types cellulaires dont les cellules rénales et osseuses [12, 14]. L’expression et l’activité de PiT1 et de PiT2 sont influencées par la concentration extracellulaire en phosphate. Ils jouent probablement un rôle majeur dans le maintien de la concentration intracellulaire de phosphate et l’approvisionnement des cellules en cet anion à des fins de métabolisme [14, 15].

FORMATION

DE

LITHIASES

ET

TRANSPORTEURS

SODIUM-

PHOSPHATE

La cristallisation spontanée, prélude indispensable à la formation de calculs, survient dans l’urine lorsque la limite supérieure de sursaturation est dépassée. La formation de cristaux se produit passivement dans des sites de nucléation adéquats.

Le rôle de la sursaturation du phosphate de calcium dans la lithogenèse est documenté depuis de nombreuses années. L’hypercalciurie est l’anomalie la plus fré- quemment rencontrée chez les sujets atteints de lithiases calciques. C’est la raison pour laquelle l’attention a été accaparée par le rôle de l’hypercalciurie dans la lithogenèse alors que l’état des connaissances sur l’impact de la concentration urinaire de phosphate est beaucoup moins avancé. Des études, menées par Bushinski et coll. sur des souches de rats génétiquement prédisposés aux lithiases hypercalciuriques ont bien montré l’importance de l’excrétion urinaire de phosphate dans ce phénomène [16]. Ces travaux ont montré que si l’excrétion urinaire de phosphate est réduite en alimentant les animaux avec un régime pauvre en phosphate, la survenue de lithiases est prévenue malgré l’exacerbation de l’hypercalciurie.

Ce rôle majeur du phosphate dans la formation de lithiases calciques est encore affirmé par des études montrant que la formation de lithiases calciques (y compris celles composées d’oxalate de calcium) est déclenchée par la précipitation de cristaux d’apatite (phosphate de calcium) dans la branche fine de l’anse de Henle [17, 18], segment du néphron où la concentration de l’urine est la plus élevée. Lorsque ces cristaux atteignent ensuite la papille, l’incorporation d’oxalate dans ces calculs naissants augmente leur taille.

Ces observations suggèrent que l’augmentation de l’excrétion urinaire de phosphate, secondaire à une réduction de la capacité tubulaire de réabsorption, puisse être un facteur de risque indépendant de formation de lithiases. En accord avec cette hypothèse, nous avons montré que le TmPi/GFR est significativement plus bas chez des sujets atteints de lithiases que dans un groupe de sujets témoins qui en sont exempts [19]. En raison de concentrations normales de PTH chez ces sujets lithiasiques, un déficit intrinsèque de la réabsorption de Pi a été évoqué. La confirmation de cette hypothèse a été apportée à la fois chez l’animal d’expérience et chez l’homme. D’une part, les souris NPT2a-/- ont une excrétion fractionnelle de Pi augmentée, une hypercalciurie et développent des lithiases rénales [9, 20]. D’autre part, nous avons identifié une mutation hétérozygote du gène NPT2a chez un homme de 37 ans présentant un tableau de fuite rénale de phosphate avec hypophosphatémie, hypercalciurie et lithiases récidivantes [21]. La mutation, phe48arg dans l’exon 3, substitue un acide aminé hautement conservé dans les gènes NPT2a des vertébrés. Cette mutation n’est retrouvée chez aucun des 120 sujets témoins analysés, ce qui indique qu’il ne s’agit pas d’un polymorphisme fréquent. L’injection d’ARN muté dans des ovocytes de Xenope génère une capture de Pi et un courant plus faibles que l’injection d’ARN normal. De plus, la co-injection d’ARN normal et muté entraîne une capture de Pi plus faible que celle induite par la seule injection
d’ARN « sauvage », ce qui indique que le transporteur muté se comporte comme un dominant négatif. Cette interaction entre transporteur normal et muté pourrait expliquer l’absence de phénotype des souris hétérozygotes NPT2afi. Chez ces animaux, l’absence de lithiases pourrait également être due à des concentrations élevées d’inhibiteurs physiologiques de la cristallisation, telle l’ostéopontine [20]. Il est en effet remarquable que, chez les rongeurs, l’osmolalité urinaire (et donc la pression osmotique dans l’anse de Henle) est beaucoup plus élevée que chez l’homme, atteignant 5.000 mOsm/kg d’eau chez la souris alors qu’elle ne dépasse pas 1.200 mOsm/kg d’eau chez l’homme. Il est donc vraisemblable que, dans ces espèces, des mécanismes efficaces d’inhibition de la lithogenèse ont été développés. Nous avons par la suite identifié deux autres mutations dans la région codante du gène NPT2a chez l’homme, toutes deux associées au même phénotype que le premier sujet. Néanmoins, des mutations hétérozygotes de ce gène peuvent également donner lieu à d’autres phénotypes. Nous avons identifié une mutation (met147val dans l’exon5) chez une femme et sa fille ; l’hypophosphatémie est ici associée à une hyperphosphaturie et à une déminéralisation osseuse, mais pas à la survenue de lithiases [21].

RÔLE MAJEUR DE LA VITAMINE D DANS LA SURVENUE DE LITHIASES

AU COURS DES FUITES URINAIRES DE PHOSPHATE

Il est important de noter que la fuite urinaire de phosphate et l’hyperphosphaturie, telle qu’elle est observée chez les souris NPT2a-/- et chez les sujets atteints de mutations du gène NPT2a, ne constitue pas en elle-même un élément suffisant pour provoquer la formation de lithiases. Elle déclenche cependant une série d’évènements qui contribuent à la lithogenèse : l’hypophosphatémie stimule la synthèse de calcitriol ; ce dernier augmente l’absorption intestinale de phosphate et de calcium tout en freinant la synthèse de PTH. Ces éléments aboutissent à pérenniser la phosphaturie et à augmenter la calciurie, créant ainsi les conditions locales de précipitation urinaire de phosphate de calcium. La place essentielle du calcitriol dans cette cascade est démontrée par le fait que l’absence de synthèse de vitamine D active prévient complètement la survenue de lithiases chez des animaux atteints d’une fuite rénale de phosphate [22]. Chez ces souris NPT2a-/-, l’augmentation de la teneur en phosphate de l’alimentation a pour effet d’augmenter la phosphatémie, de normaliser la concentration de calcitriol, de prévenir la survenue d’une hypercalciurie et de lithiases [22]. Nous avons observé que les sujets lithiasiques avec une fuite rénale de phosphate ont des concentrations plasmatiques de calcitriol et une calciurie supérieure à celles de sujets témoins [19].

Dans des conditions pathologiques où une réduction de la réabsorption rénale de phosphate n’est pas associée à une augmentation des concentrations sériques de calcitriol, la formation de lithiases n’est pas observée. Chez de tels sujets, l’hypophosphatémie est associée à des concentrations plasmatiques de calcitriol normales ou basses. L’excrétion urinaire de phosphate reste dans les valeurs normales et la
calciurie est habituellement basse. Plusieurs souches de souris avec des concentrations circulantes élevées de FGF23 ont été générées. La phosphaturie y est élevée, entraînant une hypophosphatémie [23, 24]. Ces animaux ont des concentrations de calcitriol normales et ne développent pas de lithiases rénales.

Ces données nouvelles, qui améliorent notre compréhension de la lithogenèse, ont d’importantes conséquences pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients lithiasiques. Lorsqu’il existe une hypercalciurie, il est important d’établir si celle-ci est secondaire à une fuite rénale de phosphate ou s’il s’agit d’un défaut primaire. Dans le premier cas, c’est le contrôle de la fuite urinaire de phosphate et le traitement de l’hypophosphatémie qui constituent la priorité thérapeutique.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été possible grâce à un soutien financier de l’Inserm, de l’Université Paris 7, et du Laboratoire de Recherches Physiologiques.

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DISCUSSION

M. Raymond ARDAILLOU

Est-il indiqué de traiter les lithiases avec hyperphosphaturie par des chélateurs intestinaux des phosphates ? Y-a-t-il des circonstances pathologiques où le produit phosphate calcium dans les urines est maintenu normal malgré l’hyperphosphaturie ?

Il n’est pas indiqué de traiter les lithiases avec phosphaturie par les chélateurs intestinaux du phosphate. En effet, la fuite urinaire de phosphate, si elle n’est pas traitée en elle-même, persistera malgré la diminution de l’absorption intestinale de phosphate. Le phosphate entraîné dans cette fuite proviendra alors de l’os. Il existe des circonstances où le produit phosphate calcium dans les urines est maintenu normal malgré l’hyper phosphaturie. C’est le cas lorsqu’il existe une sécrétion accrue de FGF23. Dans cette circonstance, le FGF23 diminue la synthèse de vitamine D, entraînant ainsi une diminution de l’absorption intestinale de calcium.

M. Pierre GODEAU

Vous avez fait allusion aux douleurs musculaires exprimées par ces patients : lorsqu’en médecine interne on retrouve une hypophosphorémie et une hyperphosphaturie devant des douleurs musculaires inexpliquées, on a tendance à donner un supplément de phosphore pour compenser la fuite phosphorée. En l’absence de lithiase, est-ce une erreur ? Quel est le mécanisme de ces douleurs musculaires ?

Ce n’est pas une erreur de donner un supplément de phosphate pour compenser une fuite urinaire de phosphate. Néanmoins, le bénéfice que l’on peut en retirer est habituellement modeste. La correction de l’hypophosphatémie est un processus long et souvent incomplet. Quant aux mécanismes de ces douleurs musculaires, il est pour l’instant inconnu.

L’une des hypothèses et que la concentration intracellulaire de phosphate dans les cellules musculaires est anormalement basse. Cette hypothèse doit être vérifiée par des mesures in vivo de la concentration de phosphate dans les myotubes. Il serait bien sûr intéressant de collecter des données provenant de patients atteints de douleurs musculaires afin de vérifier cette hypothèse.

M. Roger NORDMANN

Dans les chondrocalcinoses a-t-on observé, en plus des facteurs locaux, des altérations systémiques du métabolisme des phosphates et/ou du calcium ?

À ma connaissance, le bilan de phosphate n’a pas été rapporté comme altéré au cours des chondrocalcinoses. Néanmoins, une précipitation de phosphate de calcium dans les cartilages et les bourses périarticulaires ne peut être exclue dans de telles circonstances.

M. André-Laurent PARODI

Les patients souffrant de lithiase rénale associée à une hyperphosphaturie et une hypophosphatémie, développent, avez-vous dit, une ostéopénie. Pourriez-vous nous donner quelques précisions sur la nature exacte de cette ostéopénie : s’agit-il d’une raréfaction osseuse simple du type ostéoporose ? Est-elle enrichie d’une fibrose comme dans l’ostéofibrose, associée à l’hyperparathyroïdie ?

Il s’agit d’une anomalie de la minéralisation osseuse plus proche de l’ostéomalacie que de l’ostéoporose. Chez l’enfant, les anomalies du bilan du phosphate caractérisées par une fuite urinaire de cet anion entraînent des rachitismes résistant à la vitamine D.

M. Gabriel RICHET

Y-a-t-il des modèles expérimentaux où existent les troubles observés en pathologie humaine ?

Plusieurs modèles animaux miment, avec plus ou moins de précision, les anomalies observées en pathologie humaine. D’une part, des souches de rats sont caractérisées par la formation de lithiases qui dépend de la teneur de l’alimentation en phosphate. Lorsque le régime alimentaire est riche en phosphate, des lithiases rénales apparaissent. Ces lithiases ne se forment pas lorsque que l’apport alimentaire de phosphate diminue. De plus, des souches d’animaux génétiquement modifiés ont été obtenues. L’invalidation du transporteur de phosphate NPT2a entraîne la formation de lithiases. En revanche, la surexpression de FGF23 entraîne une déminéralisation osseuse mais n’entraîne pas de lithiase chez ces animaux.

M. Pierre RONCO

Vous avez très bien montré que la réabsorption des phosphates dans le tubule rénal est un phénomène complexe faisant intervenir différents types de transporteurs (principalement le NPT2a), des protéines intracellulaires associées (NHERF1), et des régulations hormonales, entre autres par l’hormone parathyroïdienne et le FGF23. Les mutations du gène NPT2a que vous avez décrites ne rendent pas compte de toutes les fuites urinaires de phosphate d’origine génétique. Des mutations avec perte de fonction ont-elles été décrites dans d’autres transporteurs (comme le NPT2c) ou dans des protéines régulatrices, comme NHERF1 et FGF23 ? Le phénotype que vous avez décrit chez les patients porteurs d’une mutation du transporteur des phosphates NPT2a comporte, entre autres manifestations, une déminéralisation osseuse. Quelle est la part respective de la fuite urinaire de phosphate et de la perte de fonction du transporteur dans les ostéoclastes, dans la déminéralisation observée ? L’existence d’une fuite urinaire de phosphate semble fréquente chez les individus des deux sexes. Pensez-vous que la déminéralisation osseuse puisse être en partie expliquée par un polymorphisme des gènes contrôlant la réabsorption tubulaire des phosphates ? Quelles explorations recommandez-vous chez les patients atteints d’une déminéralisation inexpliquée ? Quelles pourraient être les conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une fuite urinaire de phosphate ?

Les mutations du gène NPT2A ne rendent pas compte de toutes les fuites urinaires de phosphate d’origine génétique. À l’heure actuelle, des mutations d’autres transporteurs membranaires n’ont pas encore été décrites. En revanche, des mutations de protéines régulatrices comme NHERF1 commencent d’être décrites. Ces mutations sont en cours de caractérisation. En ce qui concerne le rôle du transporteur NPT2A dans les cellules osseuses où ce transporteur est exprimé, il n’a pas été clairement démontré. Un dysfonctionnement du transporteur dans les ostéoclastes est possible. Un polymorphisme des gènes impliqués dans la réabsorption tubulaire du phosphate a été recherché. Ce polymorphisme est très rare dans le gène NPT2A. En revanche, de nombreux polymorphismes ont été mis en évidence dans un autre transporteur, NPT1. Compte tenu du manque d’information sur l’importance de ce transporteur dans l’homéostasie du phosphate, l’interprétation de cette observation doit être prudente. Les polymorphismes impliquant des protéines régulatrices sont en cours d’étude. Devant une déminéralisation osseuse, il est prudent de mesurer la capacité maximale du rein à réabsorber le phosphate. Si une hyperphosphaturie est constatée, la recherche d’une anomalie génétique n’est justifiée
que dans la mesure où aucune cause endocrinienne n’est découverte. La mise en évidence d’une fuite urinaire de phosphate peut conduire à l’administration d’un médicament capable d’augmenter la réabsorption tubulaire de phosphate tel que le dipyridamole.

M. Jacques BAZEX

Le pseudo xantome élastique peut être associé à une néphrocalcinose et survenir dans un contexte d’hypo ou hyperphosphorémie. Quel est votre avis sur de telles observations et sur les liens qui pourraient exister entre cette dermatose et la néphrocalcinose associée ?

La précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous peut rendre compte à la fois de manifestations cutanées et d’une néphrocalcinose. Bien que les transporteurs de phosphate exprimés dans le rein et la peau soient différents, il n’est pas exclu que des protéines régulatrices puissent modifier à la fois le comportement des transporteurs rénaux et celui des transporteurs cutanés.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 2, 309-319, séance du 15 février 2005