Communication scientifique
Session of 26 juin 2007

Traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

MOTS-CLÉS : maladies inflammatoires intestinales/thérapeutique.
Treatment of chronic inflammatory bowel diseases
KEY-WORDS : inflammatory bowel disease/therapeutics.

Marc Lémann

Résumé

Pour traiter deux entités pathologiques, la recto-colite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), il est fait appel aux mêmes moyens pharmacologiques, on en attend cependant, dans chacune de ces deux maladies, des résultats notablement différents : les aminosalicyls très contributifs dans la RCH sont à peu près sans effet dans la MC où les immunosuppresseurs sont plus largement utilisés. Les dérivés aminosalicylés ont une action anti-inflammatoire par contact avec les lésions. Pour parvenir à délivrer le produit actif au niveau du segment digestif cible, de nombreuses préparations per os ou par voie rectale ont été mises à disposition. La connaissance de leur mécanisme d’action qui repose sur la stimulation du récepteur nucléaire PPAR gamma devrait permettre la conception de nouvelles molécules. L’usage prolongé des aminosalicylés diminuerait le risque de transformation cancéreuse. Les corticoïdes par voie générale restent le traitement de base des poussées de la RCH et de la MC : la rémission est obtenue dans 60 à 90 % des cas. Ils ne doivent pas être utilisés comme traitement d’entretien. Le budésonide est une préparation de corticoïdes libérés électivement dans la région iléocolique ce qui en réduit les effets secondaires. Les immunosuppresseurs, azathiopine et 6 mercaptopurine surtout, méthotrexate plus rarement, sont utilisés dans le traitement d’entretien des formes corticodépendantes et dans les formes où les poussées sont très fréquentes. On en attend une stabilisation de la maladie dans un cas sur deux. Sous une surveillance régulière, notamment hématologique, le traitement doit être poursuivi plusieurs années. La ciclosporine est utilisée par voie veineuse dans les formes sévères de la RCH. Un anticorps monoclonal chimérique anti TNF, l’infliximab (RemicadeR) a une efficacité démontrée dans le traitement des formes aiguës et dans le traitement d’entretien de la MC. Son efficacité dans le traitement de la RCHa a été démontrée plus récemment. Ce traitement, indiqué dans les formes résistantes aux corticoï- des, est contre-indiqué en cas de lésions abcédées, d’infections générales latentes (tuberculose, hépatite virale B) et d’insuffisance cardiaque. La nutrition artificielle n’est plus indiquée que dans les formes aiguës de l’enfant pour éviter le recours aux corticoïdes. Les probiotiques pourraient trouver une indication dans le traitement d’entretien de la RCH. La chirurgie de la RCH consiste en une colectomie ou, plus radicalement, une ioloprotectomie suivi d’une anastomose iléo-anale avec réservoir : on doit cependant peser soigneusement l’indication en tenant compte des séquelles : diarrhée nocturne. La chirurgie de la MC consiste en des résections segmentaires emportant les lésions principales. Dans la mesure où les moyens médicaux et chirurgicaux permettent au mieux le contrôle de la maladie et non sa guérison complète, le projet thérapeutique s’inscrit dans le long terme. Le contrôle des poussées est jugé sur la clinique et la biologie de l’inflammation plutôt que sur la régression des lésions. Le choix du traitement d’entretien est fonction de la nature de la maladie, RCH ou MC et de son évolutivité. La chirurgie est réservée aux formes compliquées ou résistantes aux traitements médicaux.

Summary

The same drugs are used to treat hemorrhagic rectocolitis (HRC) and Crohn’s disease (CD), although the aims are very different. Aminosalicylates are highly beneficial in HRC but virtually ineffective in CD, a disease in which immunosuppressants are more useful. Aminosalicylates exert their antiinflammatory effect directly on the lesions. Various oral and rectal preparations have been developed in order to deliver the active molecule to the intestinal target segment. These drugs are now known to act by stimulating the nuclear receptor PPAR-gamma, and this knowledge should help with the development of new agents. Chronic aminosalicylate treatment appears to diminish the risk of malignant transformation. Systemic steroids are still the mainstay of treatment for exacerbations of HRC and CD, yielding remissions in 60 to 90 % of cases. In contrast, systemic steroids should not be used for maintenance therapy. Budesonide is a preparation that selectively releases steroids in the ileocolonic region, thereby reducing systemic adverse effects. Immunosuppressants such as azathioprine and 6-mercaptopurine, and also methotrexate in some cases, are used for maintenance therapy of steroid-dependent and highly recurrent forms. These drugs stabilize the disease in about half the patients who receive them. Treatment typically lasts several years and necessitates regular monitoring, especially of hematological status. Cyclosporine is used intravenously in severe HRC. Infliximab (RemicadeR), a chimeric monoclonal antibody targeting TNF, is effective in acute forms and as maintenance therapy for CD. It was also recently shown to be effective in HRC. Infliximab is indicated in steroid-resistant forms and contraindicated in patients with latent systemic infections (tuberculosis, hepatitis B) and heart failure. Artificial nutrition is now only used in children with acute forms, in order to avoid the need for steroids. Probiotics might have a place in maintenance treatment of HRC. Surgical treatment of HRC consists of colectomy or, more radically, ileoprotectomy followed by ileoanal anastomosis with resection : however, the likely benefits and potential complications (especially nocturnal diarrhea) must be carefully weighed up. Surgical treatment of CD consists of resecting the worst-affected segments. As available medical and surgical treatments can only control these diseases, without curing them, patient management must be planned on a long-term basis. Control of exacerbations is judged on the basis of clinical parameters and biological markers of inflammation, rather than on lesion healing. The choice of maintenance therapy depends on the nature of the disease (HRC or CD) and its progressive nature. Surgery is reserved for patients with complicated and drug-resistant forms.

INTRODUCTION

L’histoire naturelle des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) est marquée par des phases d’activité (poussées) alternant avec des périodes de rémission. Les traitements médicaux dont on dispose aujourd’hui permettent, dans les meilleurs cas, d’induire une rémission clinique puis tentent de stabiliser la maladie, aucun de ces traitements n’étant en mesure d’apporter la guérison, ni même de changer durablement l’évolution de la maladie lorsqu’il est interrompu [1]. On est toutefois confronté à des profils évolutifs variables, certains patients ont des poussées fréquentes, d’autres ont des rechutes très espacées. Pour un malade donné, le profil évolutif est relativement stable au cours du temps, mais des inflexions sont possibles, à l’occasion, par exemple, d’une modification de la consommation de tabac.

Les stratégies thérapeutiques appliquées à la maladie de Crohn et à la rectocolite hémorragique (RCH) obéissent aux mêmes grands principes, avec deux éléments distinctifs importants :

— les dérivés aminosalicylés représentent une arme efficace dans la RCH et occupent donc une place de premier plan dans les schémas thérapeutiques au cours de cette affection ; ils ont un rôle plus limité dans la maladie de Crohn, au cours de laquelle l’usage des immunosuppresseurs s’est plus largement développé ;

— la chirurgie comportant une coloproctectomie totale, intervention mutilante, permet d’espérer la guérison dans la RCH et constitue donc un recours lorsque les diverses solutions médicales ont échoué. Dans la maladie de Crohn, même si la chirurgie est souvent nécessaire et peut amener une longue période de rémission, une récidive postopératoire survient presque constamment.

L’arrivée des thérapeutiques biologiques, dominées aujourd’hui par les anti-TNF auxquels s’ajouteront bientôt d’autres molécules à effet immunomodulateur ciblé, a profondément modifié la prise en charge de la maladie de Crohn. Du fait du coût de ces nouveaux traitements et de leurs risques potentiels, leur usage reste toutefois encore réservé aux formes les plus sévères de la maladie ou aux situations d’échec des traitements classiques.

LES ARMES THÉRAPEUTIQUES

Les dérivés aminosalicylés

L’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) exerce un effet anti-inflammatoire par contact avec les lésions muqueuses. Des travaux récents ont montré que cette action passait par une stimulation des récepteurs nucléaires PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) ; cette découverte devrait conduire au développement de nouvelles molécules agissant plus spécifiquement par cette voie, plus puissante [2].

Pour acheminer le 5-ASA sur le site des lésions, on utilise des préparations orales
permettant une libération du produit actif dans l’iléon ou le côlon, ou des formes rectales. Les principaux dérivés 5-ASA utilisés par voie orale sont la sulfasalazine (Salazopyrine®) qui délivre le 5-ASA dans le côlon mais comporte une partie sulfamidée, source d’effets secondaires ; l’ olsalazine (Dipentum®), constituée de deux molécules de 5-ASA qui se séparent dans le côlon mais qui a l’inconvénient d’occasionner parfois une diarrhée ; la mésalazine (Pentasa ®, Rowasa ®, Fivasa ® ), molécule de 5-ASA protégée de l’absorption par un enrobage permettant une libération intestinale iléocolique. Par voie rectale, on dispose de suppositoires de 5-ASA (Pentasa ®, Rowasa ®, Fivasa ® ) destinés au traitement des rectites et de lavements de 5-ASA (Pentasa ® ) ou de 4-ASA (Quadrasa ® ) pour les lésions étendues du rectum à l’angle gauche ; une mousse rectale sera bientôt disponible. La tolérance de la mésalazine est dans l’ensemble très bonne, autorisant des traitements prolongés (Tableau 1).

Les dérivés 5-ASA sont très utilisés dans la RCH ou leur efficacité est attestée par de nombreux essais thérapeutiques dans les poussées d’intensité légère ou modérée [3].

Dans les RCH de topographie rectale ou colique gauche, l’efficacité des suppositoires ou des lavements aminosalicylés est supérieure à celle des formes rectales de corticoïdes. L’association d’une forme rectale et orale est plus efficace que l’un ou l’autre traitement pris isolément. Les dérivés 5-ASA ont aussi une efficacité bien démontrée pour diminuer la fréquence des rechutes dans la RCH. De nouvelles formulations orales, plus adaptées à la topographie colorectale des lésions, sont en cours de développement [4]. Plusieurs études cas-témoins ont également fortement suggéré un rôle des dérivés 5-ASA pour diminuer le risque de cancer colorectal.

Dans la maladie de Crohn, l’efficacité des dérivés 5-ASA a été montrée par certains essais thérapeutiques dans des poussées légères ou modérées, mais le bénéfice comparé au placebo était faible, le taux de rémission après quatre mois de traitement étant voisin de 40 % [5] comparé à près de 30 % avec le placebo. Leur intérêt comme traitement d’entretien n’est pas établi, les études ayant abouti à des conclusions contradictoires ; les résultats les plus significatifs ont été obtenus pour la prévention des récidives après une intervention chirurgicale.

Les corticoïdes

Ils restent le traitement de base des poussées de MICI d’intensité moyenne ou sévère.

On utilise la prednisone (ou un équivalent) à une posologie comprise entre 40 mg/j et 1mg/kg/j. Cette posologie est maintenue jusqu’à la rémission clinique puis est réduite par paliers de 10 puis de 5 mg/semaine. Les corticoïdes permettent obtenir une rémission clinique dans 60 % à 90 % des cas [6, 7]. Dans 30 % des cas une corticodépendance apparaît lors de la réduction de posologie [7] ; son seuil se situe le plus souvent au dessus de 15 mg/jour. Les corticoïdes sont inefficaces pour la prévention des rechutes. Il est justifié de limiter leur usage à de courtes périodes et incitent en cas de corticodépendance ou d’utilisation fréquente, à rechercher des alternatives avec les immunosuppresseurs.

TABLEAU 1. — Principaux traitements des MICI : posologie, effets secondaires et surveillance.

Classe

Surveillance

Posologie usuelle

Principaux effets secondaires thérapeutique recommandée

Dérivés 5-ASA Mésalazine : 1,5-4 g/j Néphropathie1Pancréatite1 Fonction rénale Sulfasalazine : 2-4 g/j Aplasie, éruption, hépatite2 tous les 3-6 mois Olsalazine : 1-3 g/j Céphalées, nausées3 Diarrhée3 Corticoïdes Prednisone : 30-60 mg/j Cushing3 Examen ophtalmoEntocort : 6-9 mg/j4 Ostéoporose2, ostéonécrose 1-2 logique Cartaracte, glaucome1-2 Densité osseuse Troubles psychiques2 Diabète1 Infections2 Insuffisance surrénale2 Bases puriques Azathioprine : 2-3 mg/kg Intolérance précoce (éruption, Numération sanPurinethol : 1-1,5 mg/kg troubles digestifs, fièvre, pan- guine (fréquente au créatite, myalgies..)2 cours des premiers Cytopénie 2 mois) Infections 2 Tests hépatiques Hépatopathies (hépatite, hyperplasie nodulaire diffuse)1 Lymphome ?1 Méthotrexate 25 mg/semaine Troubles digestifs3 Numération san(peut être ensuite diminuée Hépatopathies (stéatose, guine Tests hépatià 15 mg/semaine) fibrose)2 ques Associer la foldine Pneumopathie2 Infliximab Perfusion de 5 mg/kg Infections (tuberculose)1 Recherche de avec un schéma d’induc- Réactions aux perfusions2 tuberculose latente tion à 0, 2 et 6 semaines puis toutes entretien toutes les 8 semaines Ciclosporine 2 mg/kg IV Néphropathie2 Fonction rénale 4 mg/kg par voie orale HTA2 Tests hépatiques Infections2 Ciclosporinémie Tremblements2 Convulsions1 Fréquence rapportée dans les MICI : 1 < 1 % ; 2 < 10 % ; 3 > 10 % 4 Fréquence diminuée avec ce corticoïde Dans la maladie de Crohn de topographie iléale et/ou colique droite, on préfère utiliser le budésonide [8, 9], corticoïde ayant un faible passage systémique du fait d’une forte extraction hépatique, dont il existe une préparation à libération iléocolique droite (Entocort®). La posologie est de 9 mg/j, réduite ensuite à 6 mg/j. Ce corticoïde a une efficacité voisine de celle de la prednisone à une posologie de 40 mg/jour, mais entraîne beaucoup moins d’effets secondaires. Dans les formes distales de MICI, on utilise également des lavements, mousses ou suppositoires de corticoïdes.

Les immunosuppresseurs

L’ azathioprine (Imurel®) ou son métabolite la 6-mercaptopurine (Purinéthol®) sont les immunosuppresseurs les plus utilisés [10]. Le délai d’action de quelques mois fait qu’ils ne peuvent être utilisés pour les poussées, mais comme traitement d’entretien dans les formes corticodépendantes ou chez les malades présentant des poussées fréquentes (après échec du 5-ASA dans la RCH). Ils sont également utilisés après une poussée sévère ou dans les lésions anopérinéales de maladie de Crohn. La posologie usuelle est de 2-2,5 mg/kg/j pour l’azathioprine et de 1-1,5 mg/kg pour la 6-mercaptopurine. Elle doit parfois être ajustée selon l’effet sur la numération globulaire et l’efficacité clinique. On s’aide également de dosages sanguins des métabolites actifs de ces médicaments, les nucléotides 6-thioguanidiques (6-TGN) ;

des travaux récents suggèrent que le dosage de certains métabolites phosphorylés, plus spécifiques, devrait être utilisé [11]. Les effets secondaires, notamment les phénomènes d’intolérance (Tableau 1), sont une limitation assez fréquente à ce traitement. Une surveillance régulière est nécessaire du fait du risque de cytopénie et d’anomalies hépatiques, notamment d’hyperplasie nodulaire régénérative du foie.

Dans l’ensemble, l’azathioprine permet de stabiliser la maladie dans environ un cas sur deux [10]. La durée du traitement est un point débattu ; la tendance actuelle est de ne pas interrompre ce traitement, même après plusieurs années de rémission [12].

Le méthotrexate est une alternative à l’azathioprine chez les malades ayant résisté à ce traitement ou intolérants. L’efficacité du méthotrexate est démontrée par plusieurs essais dans la maladie de Crohn, avec des résultats voisins de ceux obtenus avec l’azathioprine [13]. Les données sont plus limitées dans la RCH. La posologie initiale est de 25 mg par semaine par voie intramusculaire ou sous-cutanée ; elle peut être ensuite réduite à 15 mg/semaine. Une surveillance hématologique et hépatique est justifiée (Tableau 1).

La ciclosporine (Sandimun®) est un immunosuppresseur à effet rapide utilisé par voie intraveineuse dans les formes sévères de RCH, résistantes aux corticoïdes [14].

Son efficacité immédiate dans cette indication atteint près de 80 %. Ce médicament n’est pas utilisé sur de longues périodes du fait de sa toxicité rénale et parce que son efficacité comme traitement d’entretien n’est pas établie. On utilise donc en relais l’azathioprine, qui réduit le risque de rechute et de colectomie.

Les anti-TNF α

L’inflammation intestinale observée dans la maladie de Crohn est associée à une production locale accrue de TNFα (Tumor Necrosis Factor), cytokine rendue responsable des lésions observées dans la maladie. L’efficacité d’un anticorps monoclonal chimérique anti-TNFα, l’infliximab (Remicade®), a été montrée par plusieurs essais thérapeutiques [15, 16] et ce traitement a obtenu l’A.M.M. dans la maladie de Crohn en 2000, pour traiter les poussées réfractaires et les formes fistulisées. En 2003, après de nouveaux essais [17, 19], une extension de l’AMM a été
obtenue, autorisant à utiliser l’infliximab comme traitement d’entretien. L’efficacité de l’infliximab dans la RCH a été plus récemment établie [20, 21]. L’étanercept, autre agent anti-TNF utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde, ne semble pas efficace dans la maladie de Crohn. Des essais ont en revanche montrée l’efficacité de deux autres anticorps monoclonaux anti-TNF humanisés, l’adalimumab [22] et le certolizumab [23], qui devraient rejoindre prochainement l’arsenal thérapeutique dans les MICI.

Le traitement d’induction par anti-TNF trouve sa place dans les poussées intestinales d’intensité modérée ou sévère, résistant aux corticoïdes ou survenant chez un patient pour lequel il existe une contre-indication à leur utilisation : on utilise un schéma d’induction comportant trois perfusions à 0, 2 et 6 semaines, à la posologie de 5 mg/kg. Dans les fistules complexes ou récidivantes, sans abcès, on utilise le même schéma. Un traitement d’entretien est indiqué chez les patients pour lesquels les traitements immunosuppresseurs (azathioprine ou 6-mercaptopurine, méthotrexate) ont échoué ou ne peuvent être utilisés du fait d’une intolérance et chez qui une intervention chirurgicale limitée ne peut être envisagée. Le traitement comporte alors des injections régulières de 5 mg/kg toutes les huit semaines. Les contreindications au traitement sont la présence d’un abcès intra-abdominal ou périnéal, d’une tuberculose latente ou d’une infection évolutive (notamment par le virus de l’hépatite B ou HIV), l’insuffisance cardiaque sévère et la présence d’une affection neurologique démyélinisante. Les sténoses intestinales symptomatiques constituent une contre-indication relative, les anti-TNF ayant été accusé de faciliter leurs complications.

L’immunisation est à l’origine d’une perte progressive d’efficacité du traitement et, pour l’infliximab, de réactions lors des perfusions. Des anticorps anti-infliximab (ATI) sont ainsi détectés chez 10 à 60 % des patients, le taux étant plus faible en cas d’association aux corticoïdes ou à un immunosuppresseur et lorsque l’administration du produit est régulière. Le taux d’immunisation semble plus faible pour les nouveaux anti-TNF dont le degré d’humanisation est plus élevé. À côté de ces phénomènes d’immunisation, le principal risque est infectieux. Des cas de réactivation de tuberculose ont en effet été décrits, avec des formes disséminées parfois sévères, apparus souvent après les deux ou trois premières injections. Les mesures de prévention mise en place après les premières observations en ont diminué la fré- quence. D’autres types d’infection ont été plus rarement rapportés (pneumopathies, histoplasmose, pneumocystose, réactivation d’une hépatite B…). On observe des anticorps antinucléaires dans plus de la moitié des cas, avec près d’une fois sur trois des anti-DNA natifs mais il est rare d’observer des manifestations cliniques de lupus. L’infliximab ne semble pas présenter de risque au cours de la grossesse.

D’autres risques ont été évoqués, sans certitude : aggravation d’une insuffisance cardiaque, apparition d’une affection démyélinisante et lymphome. Des cas de lymphome T hépatospléniques ont en particulier été signalés récemment avec l’association infliximab et azathioprine, ces cas étant survenus chez des sujets jeunes.

Cette observation récente a conduit à reconsidérer l’intérêt de l’association systé-
matique aux anti-TNF d’un immunosuppresseur, comme l’azathioprine. Cette pratique s’appuie sur certaines études démontrant une réduction des phénomènes d’immunisation et par là, une meilleure efficacité. Des études sont en cours pour confirmer ces travaux et il n’est pas certain que ces données suggérées pour l’infliximab s’appliquent aux nouveaux anti-TNF.

Autres thérapeutiques

Les antibiotiques ont une certaine efficacité dans les poussées légères ou modérées de maladie de Crohn mais sont surtout utilisés dans les fistules anopérinéales. Le métronidazole (1-1,5 g/j) et la ciprofloxacine (1g/j) sont les plus employés. L’usage de la ciprofloxacine est cependant discuté en raison du risque de sélection de germes résistants.

L’usage de la nutrition artificielle par voie entérale ou parentérale a été largement prônée dans les poussées de maladie de Crohn, en cas d’inefficacité des corticoïdes ou de contre-indication. Son mécanisme d’action reste mal connu, le repos digestif n’étant sans doute pas déterminant. La durée du traitement pour une poussée est d’environ quatre semaines. Les contraintes de ce traitement ont conduit à réduire ses indications, au profit de l’infliximab. Il reste toutefois utilisé en cas de dénutrition sévère ou chez l’enfant, ou il est administré sur des périodes plus prolongées, pour éviter de recourir aux corticoïdes et pour soutenir la croissance.

De nombreux autres traitements sont actuellement en cours d’expérimentation dans les MICI (Tableau 2). La plupart ont pour cible l’immunité intestinale. Le natalizumab [24], anticorps monoclonal dirigé contre la molécule d’adhésion intégrine α4 a fait l’objet de larges études montrant son efficacité dans la maladie de Crohn. Son développement a cependant été suspendu en raison de trois cas de leucoencephalopathie multifocale progressive à virus JC ; en l’absence de nouveau cas rapporté, il pourrait reprendre prochainement. Un autre anticorps anti-intégrine α4β7 (MLN02) a fait l’objet d’une étude montrant des résultats intéressants dans la RCH [25].

Les probiotiques, bactéries ou levures dont l’effet bénéfique s’exerce par une modification de la flore intestinale, ont également donné lieu à plusieurs études encourageantes dans la RCH et dans les pochites. Les résultats dans la maladie de Crohn restent en revanche plutôt décevants.

La chirurgie

Dans la

RCH , l’intervention consiste en une colectomie totale. Une proctectomie est souvent associée, le rétablissement de continuité étant fait par une anastomose iléo-anale avec confection d’un réservoir iléal. Cette intervention permet d’enlever tous les segments potentiellement lésés et élimine le risque de cancer colorectal.

Mais elle est complexe, souvent réalisée en deux ou trois temps. Bien que les résultats fonctionnels en soient pour la majorité des patients acceptables, certains d’entre eux

TABLEAU 2. — Principaux traitements en cours d’expérimentation dans les MICI.

Principales

Classe thérapeutique

Principe de l’action dénominations

Anti-TNF Inhibition de l’effet pro-inflammatoire du Adalimumab1 TNF Certolizumab (CP870)1 Onercept Anti-intégrines Inhibition de l’adhésion des leucocytes à Natalizumab1 l’endothélium sur les sites inflammatoires MLN021 Alicaforsen Anti-IL12 Inhibition de l’effet pro-inflammatoire Th1 ABT-8741 Anti-interféron gamma idem

Fontalizumab1 Anti-IL2 idem

Daclizumab1 Anti-CD3 Inactivation des lymphocytes T Visilizumab1 Facteur de croissance des Mobilisation des leucocytes Sargramostim granulocytes Thalidomide Effet anti-inflammatoire, anti-angiogénique Thalidomide Probiotiques Modification de la flore intestinale pour VSL#3 diminuer la réponse inflammatoire E. Coli Nissle 1917 Oméga-3 Diminution de l’inflammation intestinale Maxepa Epanova Cytaphérèses Inactivation des cellules immunitaires circulantes 1 Anticorps monoclonal.

ont un nombre élevé de selles et se plaignent d’une incontinence, notamment nocturne. Des épisodes d’inflammation aiguë du réservoir peuvent survenir (pochites), habituellement sensibles aux antibiotiques. Une diminution de fertilité a été constatée chez la femme après cette intervention ; des séquelles sexuelles sont également possibles (3-15 % chez l’homme) en raison d’atteinte des plexus nerveux lors de la dissection rectale. Lorsque la maladie est récente et le rectum peu atteint, on peut donc choisir de le conserver, au moins temporairement, en réalisant une anastomose iléorectale. L’iléostomie définitive est devenu très rare, limitée aux échecs de l’anastomose iléo-anale ou à ses contre-indications.

Dans la maladie de Crohn, les interventions sont des résections du grêle ou du côlon, emportant les segments les plus lésés. Dans les sténoses, il est parfois possible de réaliser des stricturoplasties (élargissement du calibre intestinal sans résection). En cas d’abcès intra-abdominale, de dénutrition sévère ou d’imprégnation par de fortes doses de corticoïdes, il est préférable de réaliser des stomies temporaires en reportant l’anastomose de quelques mois. La chirurgie est aussi souvent nécessaire pour les fistules et abcès de la région périnéale. On utilise alors des procédés de drainage prolongé (sétons), en s’efforçant de préserver le sphincter anal. Lorsque l’inflammation anorectale est traitée, des interventions d’obturation des fistules sont parfois possibles (colle biologique, lambeaux muqueux). Dans les formes les plus sévères, une amputation anorectale avec iléostomie définitive peut-être nécessaire.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Elle doit, à l’échelon individuel, prendre en compte deux éléments essentiels :

— les MICI sont des affections parfois invalidantes mais dont la mortalité est presque nulle : il importe donc de veiller à ne pas prendre de risques excessifs avec des traitements potentiellement toxiques ;

— le projet thérapeutique dans le MICI doit s’inscrire dans le long terme, l’objectif principal étant la stabilisation durable de la maladie. L’arrivée de nouveaux traitements rend les schémas thérapeutiques de plus en plus complexes, et il devient difficile de résumer les indications sans entrer dans le détail des différentes formes de la maladie ; le traitement des MICI se fait désormais « à la carte », en intégrant toutes les composantes de la maladie et les choix du patient (Tableau 3) [3, 26].

TABLEAU 3. — Principaux éléments guidant les indications du traitement au cours des MICI.

Liés à la maladie

Type de maladie Extension des lésions Site des lésions Intensité des symptômes Retentissement de la maladie Ancienneté de la maladie Présence de sténoses Présence de fistules Présence de manifestations extra-digestives Etendue des résections chirurgicales, antérieures ou prévisibles Présence d’une dysplasie Etat nutritionnel Etat du sphincter anal Liés au patient

Age (enfant, adolescent, femme enceinte) Projet de grossesse Maladies associées Observance aux traitements Préférences personnelles Liés au traitement

Nature du traitement ayant permis la rémission (médical ou chirurgical) Intolérance aux traitements Contre-indication aux traitements Risques des traitements Echecs antérieurs des traitements

Lors des poussées, l’objectif est de contrôler rapidement les symptômes. Le choix du traitement dépend alors du type de MICI, de l’intensité des symptômes, de la topographie des lésions, mais aussi de l’efficacité et de la tolérance de traitements utilisés antérieurement. Dans la maladie de Crohn, la symptomatologie clinique reste le principal élément qui guide le traitement, l’amélioration des lésions et la normalisation des tests biologiques inflammatoires n’étant pas, avec les thérapeutiques actuelles, déterminant pour effectuer les ajustements thérapeutiques. Il est possible que cette vision change avec l’avènement des biothérapies, dont l’efficacité pour cicatriser les lésions est apparue supérieure à celle des corticoïdes et dont la tolérance autorise à des traitements plus prolongés. Il est en effet probable que l’amélioration des lésions intestinales permettra de réduire ou de retarder la survenue de complications (sténoses, fistules). Dans la RCH, on prend davantage en considération la sévérité et l’étendue des lésions et l’on tente, dans la mesure du possible, d’obtenir leur cicatrisation.

Lorsque la rémission clinique est obtenue, un traitement d’entretien, visant à éviter de nouvelles poussées, est instauré dans la plupart des cas. Le choix de ce traitement, dont la nature peut être différente de celui utilisé pour induire la rémission, est fonction de l’évolutivité de la maladie jugée sur la fréquence et la sévérité des poussées, et les risques de complications. La chirurgie est réservée aux formes compliquées ou résistantes aux traitements médicaux.

Formes non compliquées

Les indications sont résumées dans les Tableaux 4 et 5. Tout doit être mis en œuvre pour obtenir, dans la maladie de Crohn, l’arrêt complet du tabac [27]. On peut utiliser les antalgiques et les ralentisseurs du transit, comme le lopéramide (en dehors des colites sévères où les opiacés doivent être évités en raison du risque de colectasie). Chez les patients alités ou opérés, une prophylaxie des thromboses par héparine de bas poids moléculaire est indiquée ; en cas de thrombocytose marquée, l’utilisation d’aspirine est également conseillée ; ces traitements ne semblent pas aggraver les hémorragies intestinales. S’il est habituel de prescrire un régime pauvre en résidus en période de diarrhée sévère ou en cas de sténose, les autres mesures diététiques n’ont pas fait la preuve de leur utilité.

La prise en compte des conséquences psychologiques de ces affections chroniques qui touchent souvent des sujets jeunes et actifs est un élément important de la prise en charge. Elle exige une grande disponibilité et compétence des soignants pour informer, rassurer, accompagner les traitements et aider les patients à franchir les phases critiques de la maladie (complications, chirurgie, stomie). Les mesures contraignantes et inutiles doivent en revanche être évitées : régimes alimentaires trop restrictifs et inefficaces ; hospitalisations ou explorations répétées ; arrêts de travail ou de scolarité prolongés ; reclassements professionnels injustifiés. L’implication de facteurs psychologiques dans le déterminisme des MICI étant pour le moins hypothétique, il est également inutile d’invoquer de façon insistante ces théories, le

TABLEAU 4. — Indication du traitement des poussées dans les MICI non compliquées.

RCH

Maladie de Crohn

Poussée légère Dérivés du 5-ASA par voie orale (2-4 g) ou Mésalazine 4 g/j rectale Ciprofloxacine 1 g/j Corticoïdes par voie rectale si échec du 5-ASA ou Métronidazole 1 g/j rectal Budésonide 9 mg/j (si atteinte iléocolique droite) Poussée modérée Dérivés du 5-ASA par voie orale (2-4 g) et Corticoïdes par voie orale rectale (préférer le budésonide si Corticoïdes par voie orale et/ou rectale si atteinte iléocolique droite) échec Poussée sévère Corticoïdes IV Corticoïdes par voie IV (ou corticorésistance Ciclosporine IV ou infliximab si échec Anti-TNF par voie orale) Colectomie si échec Nutrition artificielle Chirurgie1 1. la place de la chirurgie dans cette situation dépend de l’étendue des lésions, de leur siège et de l’existence d’une sténose ; dans le cas d’une atteinte iléocolique droite sténosante, par exemple, elle sera envisagée précocement ; à l’opposé, elle sera une solution de recours après échec des différents traitements médicaux devant une atteinte plus diffuse du tractus digestif.

TABLEAU 5. — Indication du traitement d’entretien dans les MICI non compliquées.

RCH

Maladie de Crohn

Poussées espacées, Dérivés du 5-ASA par voie orale (2-4 g) ou Mésalazine 4 g/j (formes modérées, rectale iléales) sensibles au traitement Probiotiques ?

ou pas de traitement d’entretien Poussées fréquentes Azathioprine Azathioprine Corticodépendance (ou 6-mercaptopurine) (ou 6-mercaptopurine) Poussées sévères, réfrac- Infliximab Méthotrexate taires Colectomie Anti-TNF Chirurgie Après une résection chi- 5-ASA ou azathioprine en cas de conserva- Aucun traitement rurgicale tion rectale 5-ASA ou azathioprine (selon l’importance de la résection et l’intensité de la récidive évaluée par une endoscopie faite dans l’année suivant l’intervention)
résultat étant souvent pour les patients ou leur entourage un sentiment d’incompré- hension et parfois de culpabilisation.

Formes compliquées

Poussées sévères de RCH. Le patient doit être hospitalisé en milieu spécialisé avec une surveillance médico-chirurgicale régulière. En l’absence de complication (perforation), la première étape consiste à administrer des corticoïdes par voie intraveineuse (1mg/kg/j d’équivalent prednisone) et par lavement ou instillation rectale. En l’absence de réponse franche dans les cinq jours, on utilise la ciclosporine [14] ou l’infliximab [21]. En cas de réponse à la ciclosporine, le relais est pris par l’azathioprine. L’échec du traitement médical peut conduire à une colectomie subtotale.

Cette intervention aboutit, dans le contexte de l’urgence, à une stomie temporaire, le rétablissement étant réalisé environ trois mois plus tard.

Abcès et fistules intra-abdominaux . Les abcès sont traités dans un premier temps par antibiotiques et drainage sous contrôle radiologique ; la résection du segment à l’origine de l’abcès est ensuite souvent réalisée. En cas de fistule entérocutanée sans abcès, l’infliximab peut être tenté avant de recourir à la chirurgie.

Lésions anopérinéales . Les abcès périnéaux nécessitent une antibiothérapie et souvent un drainage chirurgical [28]. Après repérage des trajets pour lequel on peut s’aider d’une IRM ou d’une écho-endoscopie anale, on met en place un ou plusieurs sétons dans le trajet des fistules. Selon la complexité des lésions et la sévérité des lésions anorectales, on discute ensuite de l’utilisation de l’azathioprine et de l’infliximab. Une chirurgie de réparation (colles biologiques, lambeaux d’avancement) peut intervenir lorsque l’inflammation a été contrôlée.

Sténoses et occlusions . Une phase de traitement médical est souvent possible utilisant les corticoïdes et les immunosuppresseurs. L’infliximab n’est pas indiqué dans cette situation, car il peut majorer les sténoses. Des dilatations endoscopiques au ballonnet sont parfois possibles, notamment dans les récidives anastomotiques. En cas d’échec, un traitement chirurgical est indiqué (résection ou stricturoplastie).

Dysplasie et cancer . La découverte d’une dysplasie de haut grade, a fortiori d’un cancer colorectal indique une coloproctectomie [29]. Lorsqu’une dysplasie de bas grade est trouvée sur le site de lésions colorectales, l’attitude la plus prudente est aussi la chirurgie, car le risque de voir apparaître un cancer ou une dysplasie de haut grade au cours du suivi est très élevé ; une surveillance rapprochée peut aussi être proposée.

Dénutrition et carences. La prise en charge thérapeutique actuelle des MICI a réduit considérablement la fréquence de ces complications. On les rencontre encore dans les poussées sévères de RCH ou de maladie de Crohn, ou la dénutrition est dominée par l’hypoalbuminémie et l’anémie par saignement. Les formes sténosantes sont aussi à l’origine d’une dénutrition par restriction alimentaire. Il est plus rare d’observer une véritable malabsorption du fait de lésions jéjuno-iléales étendues ou
de résections itératives. Dans ces situations, les techniques de nutrition artificielle restent d’actualité. En cas de résection iléale, une administration parentérale de vitamine B12 et une prévention de la lithiase oxalique (régime pauvre en oxalates et calcium oral) sont indiqués.

Situations particulières

MICI et grossesse. On peut utiliser au cours de la grossesse les dérivés 5-ASA, les corticoïdes, la nutrition artificielle. L’azathioprine et l’infliximab sont sans doute sans risque, mais font l’objet de recommandations d’une utilisation prudente. Le méthotrexate est contre-indiqué. Toutes les méthodes de contraception sont possibles dans les MICI ; on évite toutefois les pilules fortement dosées en œstrogène en raison d’un risque accru de thrombose.

MICI chez l’enfant. Les particularités de l’enfant et de l’adolescent tiennent essentiellement à l’effet négatif de la maladie et des corticoïdes sur la croissance staturale.

Pour cette raison, on utilise plus volontiers les techniques de nutrition artificielle et l’on introduit de plus en plus précocement les immunosuppresseurs.

Manifestations extra-digestives. Les manifestations articulaires périphériques et cutanées relèvent des mêmes traitements que ceux de l’atteinte digestive ; elles peuvent justifier dans les cas les plus sévères (pyoderma gangrenosum, polyarthrite) d’un traitement par l’infliximab. Les rhumatismes axiaux évoluent habituellement de façon indépendante et sont traités de façon autonome (l’infliximab peut trouver là une double indication). Les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent, dans la mesure du possible, être évités, car ils peuvent déclencher des poussées intestinales.

La cholangite sclérosante n’est pas sensible aux traitements des MICI ; on utilise l’acide ursodésoxycholique, les antibiotiques et les traitements endoscopiques en cas d’angiocholite ; une transplantation hépatique peut être nécessaire dans les formes évoluées.

Conclusion

Le traitement des MICI a été modifié durant les dix dernières années par le recours plus large et précoce aux immunosuppresseurs. Il en résulte un usage plus modéré des corticoïdes. On devrait aussi observer un recul de la chirurgie, même s’il n’est pas encore perceptible dans les statistiques récentes. L’arrivée des thérapeutiques biologiques marque un nouveau progrès. Même si l’usage de ces molécules est encore restreint à une minorité de patients dont la maladie est sévère ou instable, ces traitements devraient connaître rapidement des développements importants, avec l’extension des indications à des formes moins évoluées et l’ouverture vers d’autres classes thérapeutiques que celle des anti-TNF.

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Les lymphomes : quels sont leur fréquence, leur type histologique (B ou T), et leur lien avec les signes infectieux ou l’immunosuppression ?

Le risque du lymphome T est signalé en cas de traitement par le Rémicade® associé à l’Imurel®.


* Service de Gastroentérologie, Hopital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris. Tirés-à-part : Professeur Professeur Marc LÉMANN, même adresse. Article reçu le 20 février 2007 et accepté le 2 avril 2007.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 6, 1125-1141, séance du 26 juin 2007