Communication scientifique
Session of 27 avril 2004

Système rénine angiotensine et angiogenèse post-ischémique

MOTS-CLÉS : agents modulant l’angiogenèse. angiotensine ii. anoxie.. bradkykinine. inflammation
The renin-angiotensin system and post-ischemic angiogenesis
KEY-WORDS : angiogenesis modulating agents. angiotensin ii. anoxia.. bradykin. inflammation

Jean Sébastien Sylvestre, Bernard I. Lévy *

Résumé

Cet article expose les principaux mécanismes modulant les processus de néo-vascularisation post-ischémique. Ce développement de néovaisseaux initiés par un contexte ischémique est sous le contrôle de multiples facteurs dont notammant les divers facteurs de croissance et la réaction inflammatoire. Parmi ceux-ci, nous avons exploré les effets sur la néovascularisation des différents composants du système rénine-angiotensine-bradykinine. L’angiotensine II a des effets pro-angiogéniques en agissant, directement ou indirectement, sur les facteurs de croissance et sur la réaction inflammatoire. Les récepteurs AT1 de l’angiotensine sont impliqués dans l’effet pro-angiogénique de l’angiotensine II alors que les récepteurs de type AT2 ont un effet pro-apoptotique et anti-angiogénique. Certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont également des effets positifs sur la néo-vascularisation des tissus ischémiques par l’intermédiaire des récepteurs B2 de la bradykinine. Il semble donc probable que, à côté des thérapies géniques et cellulaires classiquement développées pour le traitement des pathologies ischémiques, il puisse exister des stratégies alternatives, utilisant des propriétés non exploitées de drogues connues, pour promouvoir une néo-vascularisation efficace.

Summary

This article summarizes the main mechanisms responsible for the ischemia-induced neovascularization. Growth factors and inflammatory agents are the most powerful actors in the neo-vascularization process. Numerous other factors have been shown to modulate blood vessel growth. Among these, we have tested the potential effect of angiotensin II in several in vivo models of angiogenesis. Angiotensin II has pro-angiogenic effects via its AT1 subtype receptor whereas the AT2 angiotensin II receptor has pro-apoptotic and anti-angiogenic properties. Besides its effect on angiotensin II formation, some angiotensin-convertingenzyme inhibitors have pro-angiogenic effect by increasing the local concentration of bradykinin in ischemic tissues and, thus, by activation of its B2 receptor and then NO release.These besides the ‘‘ classical ’’ gene and cellular therapies designed for the treatment of pathological tissue ischemia, alternative strategies using new pharmacological properties of drugs acting on the renin angiotensin system are likely to be possible.

Au cours de l’embryogenèse le système vasculaire se développe à partir de précurseurs endothéliaux (angioblastes) qui se différencient en cellules endothéliales pour former un réseau capillaire primitif, caractérisant ainsi le processus de vasculogenèse. L’étape suivante l’angiogenèse correspond à la croissance, l’expansion et le remodelage de ce réseau vasculaire primitif en un système artériel capillaire et veineux mature. Au cours de situations physiologiques ou pathologiques comme l’exercice musculaire, l’exposition à l’hypoxie, la croissance tumorale ou les maladies ischémiques, des processus d’angiogenèse et de vasculogenèse, normaux ou non, sont observés chez l’individu adulte. L’exemple le plus représentatif de processus angiogénique physiologique intense est observé, dans l’utérus et l’ovaire, au cours du cycle menstruel.

La capacité d’un organisme à développer spontanément des vaisseaux collatéraux est une réponse importante aux maladies vasculaires occlusives et détermine la sévérité de l’hypoxie et de l’ischémie tissulaire. La néo-vascularisation du myocarde ou des muscles des membres inférieurs ischémiques doit être suffisante pour préserver l’intégrité et la fonction tissulaire ; elle peut être considérée comme une réponse adaptatrice de l’organisme à une hypoxie tissulaire localisée. Cependant, dans certaines circonstances, comme le vieillissement, le diabète, l’hypertension artérielle ou l’hypercholestérolémie, l’angiogenèse ischémique « physiologique » est altérée et ne peut suffire à corriger les symptômes d’ischémie périphérique ou cardiaques qui peuvent survenir au cours de l’évolution d’une maladie vasculaire occlusive.

La compréhension des mécanismes de néo-vascularisation dans les territoires isché- miques est donc importante à la fois dans le domaine de la physiologie et dans celui de la pathologie humaine.

De nombreux facteurs essentiellement des facteurs de croissance modulent la réaction angiogenèse post-ischémique. Nous nous sommes, pour notre part, inté- ressés à un peptide vasomoteur dont les propriétés inflammatoires et prolifératives sont connues mais dont l’influence sur l’angiogenèse ischémique restait à explorer.

Angiotensine II et néo-vascularisation post-ischémique

La néo-vascularisation d’un tissu ischémique est un processus complexe régulé par des nombreux facteurs parmi lesquels l’angiotensine II, le peptide effecteur du système rénine-angiotensine, peut participer.

L’angiotensine II est un peptide vasoactif élaboré par le système rénine angiotensine. Cet octapeptide joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, du volume sanguin et de l’activité nerveuse et sympathique. L’angiotensine II joue également un rôle physiopathologique dans l’hypertrophie cardiaque, l’infarctus du myocarde, l’hypertension artérielle et l’athérosclérose. Les angiotensines I et II peuvent être également générées par des systèmes enzymatiques indé- pendants du système rénine-angiotensine. L’angiotensine I peut être formée par des enzymes différentes de la rénine comme la tonine, la cathepsine ; l’angiotensine I peut être transformée en angiotensine II par d’autres enzymes que l’enzyme de conversion de l’angiotensine comme la trypsine, la cathepsine et les chymases.

Le système rénine-angiotensine a été longtemps considéré comme essentiellement voire uniquement plasmatique ; il est toutefois démontré aujourd’hui qu’il existe un (ou des) système (s) rénine angiotensine tissulaire(s) [1]. Nous nous intéressons particulièrement au réseau vasculaire ; tous les composants du système angiotensine ont été détectés dans les parois des vaisseaux sanguins. Les composants du système rénine-angiotensine tissulaire peuvent être différents de ceux contenus dans le plasma ; en particulier, la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II indépendamment de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peut représenter une part quantitativement importante de la production d’angiotensine II dans le cœur, le rein et les vaisseaux sanguins.

Les récepteurs de l’angiotensine II sont, chez l’homme, de deux sous-types : AT1 et AT2. Les récepteurs AT1 de l’angiotensine sont distribués dans tout le système cardiovasculaire, dans le rein, dans les systèmes endocrine et nerveux. Dans les vaisseaux, les récepteurs AT1 sont présents en grande quantité dans les cellules musculaires lisses et en quantité moindre dans l’adventice. Ils sont également exprimés par les cellules endothéliales, au moins dans les conditions de culture in vitro [2]. Le récepteur AT1 appartient à la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à la protéine G ; sa stimulation entraîne l’activation de la phospholipase C qui déclenche elle-même une cascade de signalisation impliquant la phosphorylation des tyrosines kinases [3].

Les récepteurs AT2 sont exprimés principalement dans les tissus mésenchymateux du fœtus. Leur expression diminue quantitativement après la naissance. Chez l’adulte, le récepteur AT2 est présent dans le pancréas, le cœur, le rein, le cerveau, les surrénales et les vaisseaux sanguins. La présence des récepteurs AT2 a été démontrée dans les petites artères et dans les capillaires essentiellement au niveau des cellules endothéliales [4]. Le récepteur AT2 est également un récepteur à 7 domaines trans-membranaires ; sa signalisation implique à la fois les protéines Gα i2 et Gα i3 et des mécanismes de signalisation indépendants des protéines G. Le récepteur AT2 active l’apoptose cellulaire par la stimulation des phosphatases ERK entraînant la déphosphorylation et l’inhibition des MAP kinases et de la protéine BcL2 [5]. La stimulation des récepteurs AT2 est également associée à l’augmentation de la production, par les cellules endothéliales, de bradykinine de monoxyde d’azote et de GMP cyclique. L’activation des récepteurs AT2 induit également une inhibition de
l’échangeur sodium-protons qui entraîne une acidification intracellulaire, la stimulation de l’activité kininogénase, et en conséquence une augmentation de la production et de la libération de bradykinine et de NO [6].

Angiotensine II et mécanismes activés par l’hypoxie tissulaire

L’hypoxie active plusieurs gènes dont l’expression permet l’adaptation cellulaire et tissulaire aux conditions de baisse de pression partielle d’oxygène. Les évènements cellulaires survenant dans les conditions d’hypoxie sont déclenchés, au moins en partie, par la liaison spécifique du facteur HIF-1 aux éléments de réponse hypoxique de nombreux gènes dont ceux des VEGFs. Il est aujourd’hui admis que l’expression des HIFs puisse également être activée, dans un environnement non hypoxique, par des stimuli comme l’insuline, les « Insuline Like Growth Factors » 1 et 2 et « l’Epidermal Growth Factor » [7]. Il est intéressant de noter que l’angiotensine II augmente également, in vitro , l’expression de HIF-1α dans le muscle lisse vasculaire à des niveaux qui sont quantitativement plus élevés que ceux induits par une hypoxie.

L’HIF-1α induit par l’angiotensine II est localisé dans le noyau des cellules musculaires lisses, il se lie aux éléments de réponses à l’hypoxie et il est actif du point de vue transcriptionnel. En se liant à ses récepteurs AT1, l’angiotensine II active au moins deux mécanismes différents impliqués dans l’induction de HIF-1 : — l’angiotensine II augmente fortement l’expression du gène HIF-1α par l’activation de PKC dépendant du diacylglycerol. — l’angiotensine II augmente également l’expression de HIF-1α l’activation de la voie des PI3K dépendante de l’augmentation de la production de radicaux libres [8]. Ces résultats obtenus in vitro sont en faveur d’une influence du système rénine-angiotensine sur les mécanismes d’angiogenèse posthypoxiques observés dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, in vivo .

Angiotensine II et facteurs de croissance

Les facteurs de croissance sont impliqués dans la régulation du processus angiogé- nique et représentent donc une cible possible pour l’angiotensine II. Lors d’un processus ischémique tissulaire au niveau du membre inférieur, l’administration systémique d’angiotensine II pendant 3 à 4 semaines augmente les indices angiographiques témoin d’une néo-vascularisation au niveau des tissus ischémiques. Cette néo-vascularisation s’accompagne d’une augmentation sensible de l’expression de la protéine VEGF dans les tissus ischémiques [9]. Les effets pro-angiogéniques de l’angiotensine II dans les tissus ischémiques sont bloqués par les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine ou par l’injection simultanée à celle de l’angiotensine II d’un anticorps neutralisant du VEGF. L’effet pro-angiogénique de l’angiotensine II est donc médié par le récepteur AT1 et s’accompagne d’une activation sensible et prolongée de la production de VEGF dans les tissus ischémiques. Le système rénine-angiotensine module également la réponse angiogénique à une stimulation électrique du muscle squelettique de rat par l’activation d’un mécanisme
dépendant du VEGF [10]. De plus, la transfection du gène de la rénine chez des rats sensibles au sel et dont l’activité rénine plasmatique est basse restaure l’angiogenèse et l’expression du VEGF induite par la stimulation électrique du muscle squelettique [11]. Enfin le traitement par des anticorps neutralisant anti-VEGF ou par des oligomères antisens dirigés contre l’ARN messager du VEGF diminue l’angiogenèse induite par l’angiotensine II dans un modèle d’éponge sous-cutanée chez le hamster [12].

Les effets pro-angiogéniques de l’angiotensine II sont associés à une augmentation de l’expression de la NO synthétase endothéliale. Cette augmentation est bloquée par un traitement chronique avec un anticorps neutralisant anti-VEGF, suggérant que le VEGF intervient en amont de l’activation de la NO synthétase endothéliale.

En accord avec cette hypothèse, nous avons montré que l’angiogenèse post ischémique chez des souris déficientes pour le gène de la NO synthétase endothéliale n’est pas modifiée par l’injection chronique d’angiotensine II malgré l’augmentation marquée et significative de l’expression du VEGF dans les tissus ischémiques. De plus l’angiotensine II stimule la production d’autres facteurs de croissance comme le bFGF [13] qui intervient également dans la modulation de l’activité de la NO synthétase endothéliale et dans la production de NO. L’addition d’angiotensine II dans le milieu de culture entraîne une différenciation des cellules endothéliales qui forment des tubes vasculaires, stade initial de la vasculogenèse [14].

L’angiotensine II induit également, in vivo , l’expression d’angiopoiétine 2 et de

VEGF dans un modèle de cornée [15], l’angiopoiétine 2 est le ligand du récepteur Tie2 qui participe aux étapes initiales du processus angiogénique. La chimostatine, un inhibiteur de kinases, inhibe de manière sensible à la fois l’augmentation de l’ARN messager du VEGF et l’angiogenèse dans des tissus traités par du bFGF [16].

On peut donc admettre qu’un mécanisme impliquant les kinases, l’angiotensine II et le VEGF, peut intervenir dans certains tissus comme un médiateur primaire de l’angiogenèse. Il a également été montré in vitro que la réponse mitotique à l’activation du récepteur AT1 de l’angiotensine II pourrait être médiée par l’activation des récepteurs EGF (Epidermal Growrth Factor). L’angiotensine II peut trans-activer des récepteurs du facteur de croissance EGF par la phosphorylation de tyrosine kinases, l’activation de la production de radicaux libres, et/ou le clivage des récepteurs de l’EGF [17]. De la même façon dans les cellules musculaires lisses, l’angiotensine II peut trans-activer les récepteurs du PDGF-B (Platelet-Derived Growth Factor) entraînant la phosphorylation des protéines Shc et la formation d’un complexe entre ces protéines et le récepteur du PDGF [18]. D’autres études enfin ont montré que l’angiotensine II induit la trans-activation du récepteur mitogénique IGF-1 (Insulin Growth Factor) [19].

Angiotensine II et mécanismes inflammatoires

La réaction inflammatoire joue un rôle clé dans les processus de néo-vascularisation post-ischémique. Il est aujourd’hui admis que l’angiotensine II a des effets pro
inflammatoires marqués dans les tissus vasculaires et qu’elle peut, de cette façon, modifier les processus de néo-vascularisation. Dans les cellules endothéliales, l’angiotensine II augmente l’expression de plusieurs molécules d’adhésion comme le VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule) l’IAM (Intercellular Adhesion Molecule) et la E-selectin par l’intermédiaire de mécanismes dépendants des processus d’oxydo-réduction [20]. Ces molécules d’adhésion se lient à la surface des leucocytes circulant à des récepteurs spécifiques et initient le recrutement et l’infiltration de ces derniers au niveau des parois vasculaires. Dans les cellules musculaires lisses, l’angiotensine II stimule également la production de molécules d’adhésion, de chémokines (MCP1) et d’interleukines comme l’IL-6. Le MCP-1 est une chémokine qui attire spécifiquement les monocytes et les lymphocytes T exprimant le récepteur CCR-2 ; il a été démontré que ce facteur (MCP-1) active le processus de néovascularisation dans la patte ischémique de la souris [21]. L’IL-6, glycoprotéine secrétée par les macrophages activés et par les cellules musculaires lisses a des actions paracrines et augmente la prolifération des cellules musculaires lisses en partie par l’intermédiaire de la production locale de PDGF [22]. L’angiotensine II active enfin la transcription du facteur nucléaire NFκ-B qui contrôle les processus d’inflammation, de prolifération et de survie cellulaire. L’angiotensine II active la translocation de NFκb cytoplasmique séquestré dans le cytoplasme et induit également la production de NFκb. L’activation du facteur NFκ B est liée au processus d’oxydo-réduction et implique les NADPH oxydases [23, 24, 25] Nous avons montré un lien étroit entre l’angiotensine II, l’inflammation et les processus d’angiogenèse post-ischémiques [26]. Dans un modèle de matrigel sous-cutané, l’angiotensine II augmente l’infiltration des macrophages et l’expression de la cyclo-oxygénase de type 2. Le blocage pharmacologique de l’action des cyclo-oxygénases de type 2 annule les effets pro-angiogeniques de l’angiotensine II dans ce modèle. De plus, l’injection d’angiotensine II chez la souris knock-out pour le gène du récepteur AT1 de l’angiotensine, n’est pas suivie d’une infiltration de cellules mononuclées ni de l’expression de VEGF ou de MCP1 dans les tissus ischémiques.

Ces résultats mis en perspective permettent de suggérer que l’angiotensine II, par activation de ses récepteurs AT1, induit une néo-vascularisation par l’intermédiaire de l’activation et l’infiltration de cellules inflammatoires et par l’expression de cytokines pro inflammatoires.

L’énigme du récepteur AT2 de l’angiotensine II

La plupart des effets connus de l’angiotensine II, et en particulier ses effets proangiogéniques, sont médiés par ses récepteurs de type AT1. Le rôle des récepteurs de type AT2 est moins bien connu [27] et beaucoup plus difficile à étudier pour des raisons essentiellement méthodologiques : l’expression de ce récepteur diminue rapidement et disparaît dans les conditions de culture cellulaire. De plus, il est difficile d’obtenir des lignées stables de souris KO pour le gène du récepteur AT2 :

ces animaux se reproduisent mal et sont d’un élevage difficile. La synthèse des
résultats obtenus par stimulation des récepteurs AT2 de l’angiotensine II permet de penser que, dans la plupart des cas, ses effets sont opposés à ceux des récepteurs AT1. L’activation des récepteurs AT2 diminue par exemple la prolifération des cellules endothéliales induite par les récepteurs AT1 de l’angiotensine [28]. De la même façon, le blocage des récepteurs AT2 augmente les effets pro-angiogéniques de l’angiotensine II dans un modèle d’éponge sous-cutanée [29]. L’activation des récepteurs AT2 active, de façon quantitativement importante, les mécanismes impliqués dans l’apoptose cellulaire dans différents types cellulaires et en particulier dans les cellules musculaires lisses [30, 31] Ainsi, la stimulation du récepteur AT2 de l’angiotensine augmente la production de la protéine pro-apoptotique Bax dans les cellules musculaires lisses en culture [32]. In vivo, cependant, plusieurs équipes ont montré que l’activation du récepteur AT2 de l’angiotensine pouvait être responsable d’une hypertrophie cardiaque [33] ou vasculaire [34].

Nous avons utilisé le modèle de l’angiogenèse post-ischémique par ligature d’une artère fémorale chez la souris KO pour le gène du récepteur AT2 [35]. Dans ce modèle, il apparaît très clairement que l’activation des récepteurs AT2 de l’angiotensine a un effet anti-angiogénique en liaison avec une activation des processus pro-apoptotiques (Figure 1). L’augmentation de la néo-vascularisation postischémique chez la souris KO pour le gène du récepteur AT2 est, en effet, associée à une augmentation marquée de la concentration du facteur de survie cellulaire Bcl2 et à une diminution parallèle du nombre de cellules apoptotiques dans les tissus ischémiques. Ces résultats étayant une rôle pro-apoptotique du récepteur AT2, sont corroborés par d’autres obtenus in vitro après surexpression des récepteurs AT2 par transfection, [36].

L’augmentation de la néo-vascularisation post-ischémique chez la souris KO pour le gène du récepteur AT2 est associée à une augmentation marquée de la concentration du facteur de survie cellulaire Bcl2 et à une diminution parallèle du nombre de cellules apoptotiques dans les tissus ischémiques.

Le paradoxe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

Il semble, au vu de ce qui précède, que les effets pro-angiogéniques de l’angiotensine II soient bien établis. Cependant, plusieurs équipes ont montré qu’un traitement chronique par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine augmente la densité capillaire dans un modèle de rat spontanément hypertendu « Stroke Prone » [37] ainsi que dans la patte ischémique du lapin [38] et du rat [39]. De plus, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion corrigent la raréfaction capillaire et artériolaire du rat spontanément hypertendu [40]. On sait depuis longtemps que le même enzyme catalyse à la fois la transformation d’angiotensine I en angiotensine II et la dégradation de la bradykinine en peptides inactifs. La bradykinine, peptide vasodilatateur agit par l’intermédiaire de ses récepteurs B1(inductible) et B2 (constitutif). Le récepteur B2 est présent dans la majorité des tissus, notamment dans les parois vasculaires ; son activation est responsable de production de monoxyde
d’azote et de prostacycline par les cellules endothéliales [41]. De plus, il semble que la bradykinine peut avoir des effets sur les processus d’angiogenèse : elle favorise la prolifération de veinules coronaires et, en synergie avec l’interleukine 1, elle augmente l’angiogenèse dans le modèle de l’éponge sous-cutanée [42]. L’administration locale de kininogène dans les muscles ischémiques ou non de la souris augmente également le nombre de vaisseaux par l’intermédiaire d’une libération locale de monoxyde d’azote et de cyclo-oxygénase-2 [43, 44] Il est donc possible que l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion puisse d’une part diminuer les concentrations tissulaires d’angiotensine II, et, d’autre part, augmenter celle de bradykinine (Figure 2). Nous avons confirmé cette dernière hypothèse selon laquelle les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont des effets pro-angiogéniques en rapport avec leur action sur le métabolisme de la bradykinine. Nous avons, en effet, montré qu’un traitement chronique par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine n’a pas d’effet proangiogénique chez la souris déficiente pour le gène du récepteur B2 de la bradykinine [45]. Cet effet est d’autant plus probable et prononcé que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion diminuent ou empêchent l’internalisation des récepteurs B2 exposés à de fortes concentrations de bradykinine [46].

En conclusion , les mécanismes modulants les processus d’angiogenèse hypoxique sont sous la dépendance de facteurs de croissance et de facteurs pro— ou antiinflammatoires qui commencent à être bien connus. Des systèmes peptidiques comme le système rénine-angiotensine-bradykinine agissent, directement ou indirectement sur les facteurs de croissance et sur les processus de l’inflammation tissulaire. Ils peuvent ainsi induire, ou empêcher, la croissance et la prolifération vasculaire de manière très efficace. On peut donc supposer que, à côté des thérapies géniques et cellulaires classiquement développées dans le traitement des pathologies ischémies, il puisse exister des stratégies alternatives, utilisant des propriétés non exploitées de drogues connues, susceptibles de promouvoir une néo-vascularisation efficace dans un territoire ischémique.

BIBLIOGRAPHIE [1] DANSER A.H. — Local renin-angiotensin systems. Mol Cell Biochem. 1996 ; 157 : 211-216.

[2] BERRY C., TOUYZ R., DOMINICZAK A.F., WEBB R.C., JOHNS D.G. — Angiotensin receptors :

signaling, vascular pathophysiology, and interactions with ceramide. Am. J. Physiol. Heart.

Circ. Physiol., 2001 ; 281 : H2337-H2365.

[3] BERK B.C., CORSON M.A. — Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle : role of tyrosine kinases. Circ. Res ., 1997 ; 80 : 607-616.

[4] NORA E.H., MUNZENMAIER D.H., HANSEN-SMITH F.M., LOMBARD J.H., GREENE A.S. — Localization of the ANG II type 2 receptor in the microcirculation of skeletal muscle. Am. J. Physiol., 1998 ; 275 : H1395-1403.

[5] HORIUCHI M., AKISHITA M., DZAU V.J. — Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system. Hypertension . 1999 ; 33 : 613-621 [6] TSUTSUMI Y., MATSUBARA H., MASAKI H., KURIHARA H., MURASAWA S., TAKAI S., MIYAZAKI M., NOZAWA Y., OZONO R., NAKAGAWA K., MIWA T., KAWADA N., MORI Y., SHIBASAKI Y., TANAKA Y., FUJIYAMA S., KOYAMA Y., FUJIYAMA A., TAKAHASHI H., IWASAKA T. — Angiotensin II type 2 receptor overexpression activates the vascular kinin system and causes vasodilation.

J. Clin. Invest., 1999 ; 104 : 925-935 [7] RICHARD D.E., BERRA E., POUYSSEGUR J. — Nonhypoxic pathway mediates the induction of hypoxia-inducible factor 1alpha in vascular smooth muscle cells. J. Biol. Chem ., 2000 ; 275 :

26765-26771.

[8] PAGE E.L., ROBITAILLE G.A., POUYSSEGUR J., RICHARD D.E. — Induction of Hypoxia-inducible Factor-1alpha by Transcriptional and Translational Mechanisms. J. Biol. Chem ., 2002 ; 277 :

48403-48409.

[9] TAMARAT R., SILVESTRE J.S., KUBIS N., BENESSIANO J., DURIEZ M., DE GASPARO M., HENRION D., LEVY B.I. — Endothelial nitric oxide synthase lies downstream from angiotensin II-induced angiogenesis in ischemic hindlimb. Hypertension . 2002 ; 39 : 830-835.

[10] AMARAL S.L., LINDERMAN J.R., GREENE A.S. — Angiogenesis induced by electrical stimulation is mediated by angiotensin II. Microcirculation. 2000 ; 8 : 57-67.

[11] AMARAL S.L., ROMAN R.J., GREENE A.S. — Renin gene transfer restores angiogenesis and vascular endothelial growth factor expression in Dahl S rats. Hypertension. 2001 ; 37 : 386-390.

[12] KATADA J., MURAMATSU M., HAYASHI I., TSUTSUMI M., KONISHI Y., MAJIMA M. — Significance of vascular endothelial cell growth factor up-regulation mediated via a chymase-angiotensindependent pathway during angiogenesis in hamster sponge granulomas. J. Pharmacol. Exp.

Ther. ? 2002 ; 302 : 949-956 [13] FISCHER T.A., UNGUREANU-LONGROIS D., SINGH K., DE ZENGOTITA J., DEUGARTE D., ALALI A., BALLIGAND J.L., KIFOR I., SMITH T.W., KELLY. — Regulation of bFGF expression and ANG II secretion in cardiac myocytes and microvascular endothelial cells. Am. J. Physiol., 1999 ; 272 :

958-968.

[14] FUJIYAMA S., MATSUBARA H., NOZAWA Y., MARUYAMA K., MORI Y., TSUTSUMI Y., MASAKI H., UCHIYAMA Y., KOYAMA Y., NOSE A., IBA O., TATEISHI E., OGATA N., JYO N., HIGASHIYAMA S., IWASAKA T. — Angiotensin AT(1) and AT(2) receptors differentially regulate angiopoietin-2 and vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis by modulating heparin binding-epidermal growth factor (EGF)-mediated EGF receptor transactivation. Circ. Res., 2001 Jan 19 ; 88 : 22-29.

[15] KATADA J., MURAMATSU M., HAYASHI I., TSUTSUMI M., KONISHI Y., MAJIMA M. — Significance of vascular endothelial cell growth factor up-regulation mediated via a chymase-angiotensindependent pathway during angiogenesis in hamster sponge granulomas. J. Pharmacol. Exp.

Ther., 2002 ; 302 : 949-956.

[16] SHINTANI S., MUROHARA T., IKEDA H., UENO T., HONMA T., KATOH A., SASAKI K.I., SHIMADA T., OIKE Y., IMAIZUMI T. — Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2001 ; 103 : 2776-2779 [17] LINSEMAN D.A., BENJAMIN C.W., JONES D.A. — Convergence of angiotensin II and plateletderived growth factor receptor signaling cascades in vascular smooth muscle cells. J. Biol.

Chem., 1995 ; 270 : 12563-12568.

[18] DU J., SPERLING L.S., MARRERO M.B., PHILLIPS L., DELAFONTAINE P. — G-protein and tyrosine kinase receptor cross-talk in rat aortic smooth muscle cells : thrombin- and angiotensin II-induced tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and insulin-like growth factor 1 receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun ., 1996 ; 218 : 934-939.

[19] BRASIER A.R., RECINOS A. 3rd, ELEDRISI M.S. — Vascular inflammation and the reninangiotensin system. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol ., 2002 ; 22 : 1257-1266
[20] ITO W.D., ARRAS M., WINKLER B., SCHOLZ D., SCHAPER J., SCHAPER W. — Monocyte chemotactic protein-1 increases collateral and peripheral conductance after femoral artery occlusion.

Circ. Res., 1997 ; 80 : 829-837 [21] IKEDA U., IKEDA M., OOHARA T., OGUCHI A., KAMITANI T., TSURUYA Y., KANO S. — Interleukin 6 stimulates growth of vascular smooth muscle cells in a PDGF-dependent manner. Am. J.

Physiol., 1991 ; 260 : H1713-1717.

[22] TUMMALA P.E., CHEN X.L., SUNDELL C.L., LAURSEN J.B., HAMMES C.P., ALEXANDER R.W., HARRISON D.G., MEDFORD R.M. — Angiotensin II induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature : A potential link between the renin-angiotensin system and atherosclerosis. Circulation., 1999 ; 100 : 1223-1229.

[23] HERNANDEZ-PRESA M., BUSTOS C., ORTEGO M., TUNON J., RENEDO G., RUIZ-ORTEGA M., EGIDO J. — Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kappa B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis. Circulation., 1997 ; 95 : 1532-1541.

[24] HAN Y., RUGE M.S., BRASIER A.R. — Angiotensin II induces interleukin-6 transcription in vascular smooth muscle cells through pleiotropic activation of nuclear factor-kappa B transcription factors. Circ. Res., 1999 ; 84 : 695-703 [25] TAMARAT R., SILVESTRE JS., DURIEZ M., LEVY B.I. — Angiotensin II angiogenic effect in vivo involves vascular endothelial growth factor- and inflammation-related pathways.

Lab. Invest., 2002 ; 82 : 747-756 [26] LEVY B.I. — Can AT2 angiotensin receptors have deleterious effects in cardiovascular disease ?

Implication for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system. Circulation., 2004 ; 109 :

8-13 [27] STOLL M., STECKELINGS U.M., PAUL M., BOTTARI S.P., METZGER R. and UNGER T. — The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells.

J. Clin. Invest., 1995 ; 95 : 651-7.

[28] WALSH D.A., HU D.E., WHARTON J., CATRAVAS J.D., BLAKE D.R. and FAN T.P. — Sequential development of angiotensin receptors and angiotensin I converting enzyme during angiogenesis in the rat subcutaneous sponge granuloma. Br. J. Pharmacol., 1997 ; 120 : 1302-11.

[29] YAMADA T., AKISHITA M., POLLMAN M.J., GIBBONS G.H., DZAU V.J. and HORIUCHI M. — Angiotensin II type 2 receptor mediates vascular smooth muscle cell apoptosis and antagonizes angiotensin II type 1 receptor action : an in vitro gene transfer study. Life Sci ., 1998 ; 63 :

289-295.

[30] TEA B.S., SARKISSIAN S.D., TOUYZ R.M., HAMET P. and DEBLOIS D. — Proapoptotic and Growth-inhibitory role of angiotensin II type 2 receptor in vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats in vivo . Hypertension., 2000 ; 35 : 1069-1073.

[31] HORIUCHI M., HAYASHIDA W., KAMBE T., YAMADA T., DZAU V.J. — Angiotensin type 2 receptor dephosphorylates Bcl-2 by activating mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 and induces apoptosis. J. Biol. Chem., 1997 ; 272 : 19022-19026.

[32] SENBONMATSU T., ICHIHARA S., PRICE E., GAFFNEY A., INAGAMI T. — Evidence for angiotensin II type 2 receptor-mediated cardiac myocyte enlargement during in vivo pressure overload. J.

Clin. Invest ., 2000 ; 106 : R25-R29 [33] LEVY B., BENESIANO J., HENRION D., CAPUTO L., HEYMES C., DURIEZ M., POITEVIN P., SAMUEL J.L. — Chronic blockade of AT2-subtype receptors prevents the effect of angiotensin II on the rat vascular structure. J. Clin. Invest., 1996 ; 98 : 418-425.

[34] SILVESTRE J.S., TAMARAT R., SENBONMATSU T., ICCHIKI T., EBRAHIMIAN T., IGLARZ M., BESNARD S., DURIEZ M., INAGAMI T., LEVY B.I. — Antiangiogenic effect of angiotensin II type 2 receptor in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. Circ . Res., 2002 ; 90 : 1072-1079.

[35] NAKAJIMA M., HUTCHINSON H.G., FUJINAGA M., HAYASHIDA W., MORISHITA R., ZHANG L., HORIUCHI M., PRATT R.E., DZAU V.J. — The angiotensin II type 2 (AT2) receptor antagonizes the growth effects of the AT1 receptor : gain-of-function study using gene transfer. Proc. Natl.

Acad. Sci. U S A., 1995 ; 92 : 10663-10667.

[36] GOHLKE P., KUWER I., SCHNELL A., AMANN K., MALL G., UNGER T. — Blockade of bradykinin B receptors prevents the increase in capillary density induced by chronic angiotensin2 converting enzyme inhibitor treatment in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension., 1997 ; 29 : 478-482 [37] FABRE J.E., RIVARD A., MAGNER M., SILVER M., ISNER J.M. — Tissue inhibition of angiotensinconverting enzyme activity stimulates angiogenesis in vivo . Circulation., 1999 ; 99 : 3043-3049 [38] SILVESTRE J.S., KAMSU-KOM N., CLERGUE M., DURIEZ M., LEVY B.I. — Very-low-dose combination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril and the diuretic indapamide induces an early and sustained increase in neovascularization in rat ischemic legs. J. Pharmacol.

Exp. Ther., 2002 ; 303 : 1038-1043 [39] TAKESHITA S., TOMIYAMA H., YOKOYAMA N., KAWAMURA Y., FURUKAWA T., ISHIGAI Y., SHIBANO T., ISSHIKI T., SATO T. — Angiotensin-converting enzyme inhibition improves defective angiogenesis in the ischemic limb of spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Res., 2001 ;

52 : 314-320.

[40] MARGOLIUS H.S. — Kallikreins and Kinins. Some unanswered questions about system characteristics and roles in human disease. Hypertension ., 1995 ; 26 : 221-229 [41] HU D.E., FAN T.P.D. — Leu8desArg9-bradykinin inhibits the angiogenic effect of bradykinin and interleukin-1 in rats. Br. J. Pharmacol., 1993 ; 109 : 14-17 [42] EMANUELI C., MINASI A., ZACHEO A., CHAO J., CHAO L., SALIS M.B., STRAINO S., TOZZI M.G., SMITH R., GASPA L., BIANCHINI G., STILLO F., CAPOGROSSI M.C., MADEDDU P. — Local delivery of human tissue kallikrein gene accelarates spontaneous angiogenesis in mouse model of hindlimb ischemia. Circulation., 2001 ; 103 : 125-132 [43] EMANUELI C., SALIS M.B., STACCA T., GASPA L., CHAO J., CHAO L., PIANA A., MADEDDU P. — Rescue of impaired angiogenesis in spontaneously hypertensive rats by intramuscular human tissue kallikrein gene Hypertension., 2001 ; 38 : 136-141.

[44] SILVESTRE J.S., BERGAYA S., TAMARAT R., DURIEZ M., BOULANGER C.M., LÉVY B.I. — Proangiogenic effect of angiotensin-converting enzyme is mediated by the Bradykinin B2 receptor pathway. Circ. Res., 2001 ; 89 : 678-683 [45] MARCIC B., DEDDISH P.A., SKIDGEL R.A., ERDOS E.G., MINSHALL R.D., TAN F. — Replacement of the transmembrane anchor in angiotensin I-converting enzyme (ACE) with a glycosylphosphatidylinositol tail affects activation of the B bradykinin receptor by ACE inhibitors. J. Biol.

2 Chem., 2000 ; 275 : 16110-16118

DISCUSSION

M. Raymond ARDAILLOU

Le « Fibroblast Growth Factor » (FGF) joue-t-il un rôle dans la revascularisation postischémique et son expression est-elle induite par l’angiotensine II ?

Nous n’avons pas, dans nos conditions expérimentales, observé de modifications d’expression du FGF par une perfusion d’angiotensine II.


* INSERM U541, Hôpital Lariboisière, 41 Bd de la Chapelle, 75010 Paris. Tirés à part : Professeur Bernard I. LEVY, même adresse. Article reçu le 26 mars 2004, accepté le 5 avril 2004.

Bull. Acad. Natle Méd., 2004, 188, no 4, 649-659, séance du 27 avril 2004