Rapport
Session of 27 mai 2003

Sur l’encadrement législatif des recherches biomédicales, à l’occasion de la transposition dans le droit français de la directive européenne

MOTS-CLÉS : droits du patient.. essai clinique. recherche biomédicale
KEY-WORDS : biomédical research. clinical trials. patient rights.

J. Rouëssé

Résumé

L’Académie Nationale de Médecine considère que la recherche biomédicale, chez l’homme, respectant les règles de l’éthique médicale et de la rigueur scientifique, est un impératif de Santé Publique. Son encadrement législatif est nécessaire. L’Académie s’inquiète de l’insuffisance de la participation française dans cette recherche. Celle-ci doit être encouragée et les contraintes injustifiées qui pèsent, en particulier, sur les études dont le but est l’accroissement des connaissances, indépendantes de l’Industrie, doivent être levées. La participation à de telles recherches doit être un critère de qualité pris en compte dans l’évaluation des établissements de soins ayant vocation de recherche clinique, mais leur coût doit être reconnu. L’Académie approuve le projet de supprimer la distinction entre les recherches avec ou sans bénéfice individuel direct. Elle constate, avec satisfaction, que la directive européenne concernant la recherche biomédicale, chez l’homme, ne fait pas rentrer dans son champ les études ne concernant pas des innovations thérapeutiques mais souhaite que leur définition soit précisée afin de lever toute ambiguïté. La publication des résultats des recherches, même négatifs, lui paraît indispensable. Celle-ci doit être rapide, si elle comporte des conséquences sur la Santé Publique. À l’inverse, elle souhaite que soient évitées les informations prématurées et non validées. La création d’un registre national des essais et des enquêtres épidémiologiques est une nécessité. La représentation du patient incapable de consentir doit être précisée par la loi et chez l’enfant, un désaccord des parents sur l’autorisation de participation de leur enfant devrait emporter refus. Le fonctionnement des comités consultatifs pour la protection des personnes (CCPPRB) devrait être optimisé. La charge de travail impliquée par la participation aux réunions de ces comités doit être reconnue. La possibilité de créer des comités nationaux spécialisés (en génétique, cancérologie, pédiatrie…), dont les CCPPRB devraient pouvoir solliciter les avis, devrait être envisagée. Les décisions des CCPPRB devraient pouvoir faire l’objet d’un appel devant une structure nationale. La dimension européenne étant indispensable à la réalisation d’un grand nombre d’études, l’harmonisation des législations des pays de la Communauté est une nécessité ; elle doit amener à la céation d’une structure d’appel européenne dans ce domaine.

Summary

The French National Academy of Medicine considers that biomedical research in humans is a necessity for Public Health. This research is indispensable to medical progress and public health. It must respect medical ethics, scientific rigor, and should be implemented within a legislative framework. The Academy is concerned by the insufficient French participation in this research, which is largely a result of the small number of patients included in therapeutic trials that are necessary to the progression of knowledge and the improvement of diagnosis and treatment. Such research should be encouraged and unjustified (or useless) constraints should be lifted, particularly those which weigh on studies whose goal is furthering knowledge and are independent from industry. Approves that in the proposed revision of the articles of the law regarding the protection of persons participating in biomedical research, the distinction between research with of without direct individual benefit is removed. Notes that trials known as ‘‘ non-interventional, ’’ meaning tested trials (studies in which the drugs which are used are already authorized or which use tested therapeutic strategies) are not concerned by the directive. The Academy would like these trials to be better defined in order to avoid any ambiguity. Would like to see the creation of a registry of French trials as well as the rapid publication of epidemiological studies or therapeutic trials whose results could have important consequences for Public Health. The realization of large trials requires European cooperation, therefore the harmonization of legislation in the member States of the E.U. is a necessity; this should lead to the creation of a European structure of appeal in this field.

RAPPORT au nom d’un groupe de travail *

Sur l’encadrement législatif des recherches biomédicales chez l’homme, à l’occasion de la transposition dans le droit français de la directive européenne

Opinion of the French National Academy of Medicine on the legislative framework for the application of the European Directive on biomedical research in humans

Jacques ROUËSSÉ,

L’Académie nationale de médecine considère que la recherche biomédicale, chez l’homme, correspond à un impératif de Santé Publique. Elle est indispensable au progrès médical et à la santé de la population. Elle doit respecter les règles de l’éthique médicale et de la rigueur scientifique. Son encadrement législatif est nécessaire.

L’Académie — s’inquiète de l’insuffisance de la participation française dans cette recherche liée en grande partie au petit nombre de patients inclus dans les essais thérapeutiques indispensables à la progression des connaissances et à l’amélioration du diagnostic et des soins. Cette recherche doit être encouragée et les contraintes injustifiées (ou inutiles) qui pèsent, en particulier sur les études dont le but est l’accroissement des connaissances et qui sont indépendantes de l’Industrie doivent être levées, — approuve que l’avant projet de révision des articles de loi relatifs à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales supprime la distinction entre les recherches avec ou sans bénéfice individuel direct, — prend acte du fait que les essais dits « non interventionnels » c’est-à-dire concernant des thérapeutiques éprouvées (études dans lesquelles les médicaments sont utilisés dans le cadre de l’AMM ou impliquant des stratégies thérapeutiques non innovantes) n’entrent pas dans le champ de la directive. Elle souhaite que la définition de tels essais soit précisée afin que soit levée toute ambiguïté.

— souhaite une publication rapide des enquêtes épidémiologiques ou d’essais thérapeutiques dont les résultats peuvent avoir d’importantes conséquences sur la Santé Publique.

— la dimension européenne étant indispensable à la réalisation d’un grand nombre d’études, l’harmonisation des législations des pays de la Communauté est une nécessité ; elle doit amener à la création d’une structure d’appel européenne dans ce domaine.

MESURES TECHNIQUES PROPOSÉES

Encourager les recherches institutionnelles

La définition des essais dits « non interventionnels », c’est-à-dire des études ne concernant pas des innovations thérapeutiques utilisant de nouveaux médicaments doit être précisée afin que soit levée toute ambiguïté.

Les recherches fondamentales nécessaires pour le progrès des soins doivent être impérativement encouragées. En particulier, l’obligation de gratuité des explorations et des soins faisant l’objet de l’essai à la charge du promoteur doit être revue lorsque ce dernier est un institutionnel et que, ou bien le produit mis à l’essai a déjà son autorisation de mise sur le marché, ou bien les stratégies diagnostiques et thérapeutiques testées sont déjà éprouvées. Pour ces mêmes études, des éventuelles assurances complémentaires spécifiques n’apparaissent pas nécessaires.

Le coût de la recherche biomédicale doit être pris en considération par les administrations après validation par les instances scientifiques.

Simplifier les procédures

Les missions du Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS) doivent être reprécisées. Le comité doit être replacé dans l’environnement de la recherche médicale, à la DGS ou à l’AFSSAPS.

Informer

L’information du grand public, des soignants et des administratifs hospitaliers sur la recherche biomédicale et les essais thérapeutiques doit être impérativement renforcée afin de souligner leur utilité pour les futurs malades. La participation à de telles recherches doit être un critère de qualité obligatoirement pris en compte dans l’évaluation des établissements de soins ayant vocation de recherche clinique (CHU, CLCC, etc).

L’information des patients sur les résultats des essais auxquels ils ont participé doit être prévue et validée par les Comités Consultatifs pour la Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale (CCPPRB) et délivrée par les investigateurs.

Les résultats des recherches (enquêtes épidémiologiques ou essais thérapeutiques) même négatifs doivent être publiés ou être facilement accessibles. Ils doivent être publiés rapidement dans la mesure où ils ont des conséquences sur la Santé Publique . À l’inverse, il faut éviter les informations prématurées et non validées.

La création d’un registre national des essais et des enquêtes épidémiologiques est une nécessité. Il doit comporter, pour chaque essai, des renseignements primordiaux : le protocole de l’essai, le nombre de malades inclus, les résultats dès que ceux-ci sont disponibles.

Représentation du patient incapable et des mineurs la représentation du patient incapable de consentir doit être précisée par la loi.

Chez l’enfant, un désaccord des parents sur l’autorisation de participation de leur enfant devrait emporter refus. Les dispositions actuelles de la loi Huriet imposant la participation des mineurs doivent être maintenues.

Comités consultatifs pour la protection des personnes

Le fonctionnement des CCPPRB devrait être optimisé, leur coordination améliorée, la Conférence des CCPPRB reconnue et renforcée, afin d’augmen-
ter l’homogénéité des avis qu’ils rendent. La charge de travail impliquée par la participation aux réunions de ces comités doit être reconnue, pour lutter contre un absentéisme préjudiciable à la qualité de leurs avis.

La possibilité de créer des comités nationaux spécialisés (en génétique, cancérologie, pédiatrie…), dont les CCPPRB devraient pouvoir solliciter les avis, devrait être envisagée. Les décisions des CCPPRB devraient pouvoir faire l’objet d’un appel devant une structure nationale.

Les Comités Consultatifs Pour la Protection des personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale devraient se prononcer systématiquement sur la nécessité ou non de constituer un comité de suivi ad hoc indépendant ( Data

Monitoring and Safety Board des anglo-saxons DMSB).

EXPOSÉ DES MOTIFS

Importance, nature et encadrement législatif de la recherche biomédicale.

État des lieux en France. La directive européenne.

Dans pratiquement tous les domaines de la pathologie, la recherche biomédicale, c’est-à-dire l’utilisation ou la production de données à partir de la clinique humaine et des essais thérapeutiques, est une nécessité absolue, soit pour mieux comprendre les causes et les effets d’une pathologie, soit pour augmenter l’efficacité des traitements ou en diminuer les effets indésirables. La recherche biomédicale constitue aujourd’hui la base de la médecine fondée sur les preuves ( evidence based medicine des anglo-saxons ).

Il existe différents types de recherche clinique ou d’essais. Certains concernent des innovations médicamenteuses ou techniques, d’autres concernent des stratégies thérapeutiques ou diagnostiques, d’autres enfin prennent place au sein de la génétique, de la physiopathologie ou de l’épidémiologie.

Jusqu’en 1988 aucun dispositif législatif ne concernait de telles études. La loi dite Huriet-Sérusclat a encadré ces pratiques, obligeant les investigateurs à obtenir le consentement éclairé du patient qui en est l’objet ou, en cas d’indisponibilité, de son représentant légal ou d’un membre de sa famille, selon les cas ; à soumettre le projet d’étude à un Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) ainsi qu’à l’ « autorité compétente » (Agence du médicament, actuelle AFSSAPS, ou Direction Géné- rale de la Santé) ; à trouver un promoteur et à prendre une assurance en responsabilité civile spécifique.

Il est regrettable que la France inclue proportionnellement moins de malades dans de telles études que d’autres pays européens [1], notamment en cancérologie, et que le coût de gestion des essais thérapeutiques y soit plus élevé que la moyenne européenne, ce qui est inquiétant pour les progrès
thérapeutiques dont pourront bénéficier les malades français, pour l’avenir de la médecine française et sa capacité d’innovation. Cet état de fait est dû aux nombreuses contraintes sociales, structurelles, juridiques et financières particulières à notre pays.

D’autre part, actuellement, quelle que soit la spécialité concernée, la majorité des essais mis en route et menés à leur terme est réalisée par l’industrie pharmaceutique. Celle-ci dispose des moyens financiers nécessaires pour satisfaire à toutes les exigences législatives et réglementaires, surtout lorsqu’il s’agit d’innovations thérapeutiques. Mais il est indispensable qu’à côté de la recherche promue par les firmes pharmaceutiques, dont les buts ne sont pas toujours ceux qui sont prioritaires pour les malades, d’autres essais puissent être conduits par des promoteurs institutionnels dits « académiques », tels les CHU, CLCC, l’INSERM, des Sociétés Savantes…, principalement ceux concernant les stratégies thérapeutiques ou diagnostiques. Il importe de faciliter au maximum la participation à de telles études.

Dans de nombreuses disciplines, les essais thérapeutiques, qu’ils concernent des innovations diagnostiques ou thérapeutiques ou non, nécessitent, pour mettre rapidement en évidence des différences, un nombre considérable de patients et sont donc, de plus en plus souvent, menés à un niveau international.

Cette coopération doit être facilitée par l’harmonisation des législations à un niveau européen.

La transposition dans le droit français de la directive européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 concernant la recherche biomédicale nécessite une adaptation de la loi Huriet-Sérusclat. Il ne faudrait pas qu’à cette occasion des réglementations excessives et inappropriées découragent les médecins de réaliser cette indispensable recherche. Il serait souhaitable de profiter de cette opportunité pour améliorer notre dispositif législatif et réglementaire, en tenant compte des évolutions de la médecine et de la recherche biomédicale survenues depuis quinze ans. La nouvelle formulation de la loi devrait aussi veiller à l’harmonisation des procédures européennes permettant aux patients et investigateurs français de participer à des protocoles de recherche européens, en harmonisant les relations contractuelles entre promoteur et investigateurs et la législation couvrant les assurances des risques pour le promoteur de l’essai, cette harmonisation justifiant la création, dans ce domaine, d’une structure d’Appel européenne et devrait aller au-delà de la notion de subsidiarité.

L’Académie se félicite qu’à cette occasion disparaisse la distinction des recherches avec ou sans bénéfice individuel direct pour le malade, spécificité française, absente des autres législations européennes et de la plupart des grands textes internationaux traitant de la recherche clinique [2, 3] et qui s’est, en fait, révélée ambiguë, d’interprétation variable, contestée dès la mise en application de la loi, ayant toujours été une source de discussions, de contestations, de requalifications par l’AFSSAPS ou la DGS.

L’Académie se félicite aussi de l’introduction dans la directive européenne de la notion d’essais dits « non interventionnels », c’est-à-dire concernant des thé- rapeutiques éprouvées n’entrant pas dans le champ de la directive. Elle souhaite que la définition de tels essais soit précisée afin que soit levée toute ambiguïté liée au mot « essai » qui ne signifie pas uniquement innovation thérapeutique mais aussi comparaison rigoureuse et méthodique entre deux attitudes diagnostiques ou thérapeutiques dont les résultats sont déjà connus, comparaison qui ne justifie pas, en dehors de l’information due au patient, de dispositions législatives spécifiques. C’est ainsi que pourront être revues la notion d’Assurance complémentaire spécifique des essais et celle d’étiquetage particulier de médicaments avec AMM, entrant dans un essai de comparaison de stratégies éprouvées, qui l’une comme l’autre ne paraissent pas être nécessaires. Cette notion d’essais « non interventionnels » pourra d’autre part mettre fin à ce paradoxe qui consiste en ce fait qu’un malade peut être traité à titre individuel avec n’importe quel agent ou combinaison d’agents ayant leur AMM sans aucune contrainte particulière, alors que dès lors que ces traitements sont inclus dans le protocole d’un essai, seul moyen d’évaluer leur efficacité, celui-ci est soumis à des contraintes pesantes et pris en suspicion.

Enfin, l’Académie se félicite de la création d’une base de données européennes des résultats de ces recherches .

Les actions à entreprendre

Les contraintes sociales peuvent être levées, ceci grâce à une meilleure information du grand public qui ne doit plus assimiler sujet participant volontairement à la recherche pour améliorer le traitement des futurs malades et « cobaye ». Les contraintes médicales le seront par la valorisation de cette recherche. Quant aux contraintes financières et juridiques, ce sont elles dont l’Académie souhaite un allègement raisonné. Certains points méritent d’être aménagés pour éviter des contraintes inutiles tout en améliorant la rigueur méthodologique et les impératifs éthiques, et tout particulièrement les droits de la personne malade.

L’information des patients et du public sur l’importance de la recherche biomédicale

Information générale (grand public) sur les résultats des essais et la recherche clinique en général

La nécessité des essais doit être mieux comprise par le grand public et les soignants, en particulier médecins, infirmières et administratifs hospitaliers.

La légitimité de la recherche sur l’homme malade ne réside pas seulement dans le bénéfice individuel qu’il pourrait en retirer, mais dans la production de
connaissance que l’essai va générer et dont bénéficieront les futurs patients atteints de la même maladie. L’obligation de transparence qui en résulte concerne aussi bien les participants directs d’un essai que la communauté scientifique, de même que le public en général [4]. La priorité est évidemment de communiquer les résultats de la recherche dans les revues médicales à comité de lecture. Il faut insister sur la nécessité de publier les essais négatifs, essentiels pour éviter la répétition d’études inutiles. À ce sujet, il est opportun de rappeler que les malades entrant dans des essais thérapeutiques sont mieux suivis que ceux qui n’y entrent pas et que les résultats de leur traitement s’en trouvent améliorés [5] . Il faut insister aussi sur la nécessité de faire connaître relativement rapidement les résultats d’enquêtes épidémiologiques ou d’essais thérapeutiques dont les conséquences peuvent avoir un impact sur la Santé Publique, sans attendre les délais éventuellement imposés par le comité éditorial d’une presse souvent étrangère, si prestigieuse soit-elle.

En ce qui concerne le grand public, le véhicule utilisé pour diffuser les résultats d’un essai doit évidemment être différent. La presse généraliste (les grands médias nationaux, aussi bien écrits que télévisuels) est aujourd’hui exclusivement orientée vers les grandes réussites (la thérapie génique des enfantsbulles) ou les échecs spectaculaires (la survenue d’une leucémie chez l’un des enfants traités). Un travail en profondeur devra être entrepris pour faire progresser la connaissance sur les méthodes et les contraintes de la recherche biomédicale. Une telle action devrait bénéficier du concours de toutes les institutions, publiques ou privées, concernées par la recherche biomédicale et son importance devrait être mieux prise en compte dans le cours des études des soignants en général. La création, dans certains cas, de comités de patients participant à l’élaboration des essais, est un moyen d’impliquer le public dans ces recherches qui a été utilisé avec profit notamment en cancérologie. La Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer a, en effet, créé, en collaboration avec la Ligue Nationale Contre le Cancer, un comité composé de patients ou de membres de la famille de patients. Ce comité relit tous les protocoles d’études promues par la FNCLCC et transmet ses commentaires à l’investigateur principal qui les prend en compte dans la majorité des cas [6]. En outre, dans une lettre bi-annuelle, le comité informe les patients participant aux études sur l’état d’avancement de chaque essai et sur le résultat des études terminées une fois que ceux-ci ont été rendus publics.

Ceux-ci sont également mis en ligne sur le site Internet de la Fédération.

La mise à la disposition du public d’un registre des essais cliniques sur l’Internet participera de cette politique de transparence et de diffusion des informations concernant la recherche clinique que l’Académie souhaite promouvoir. Un tel registre pourrait comporter le titre et un résumé du protocole, le nom et les coordonnées de l’investigateur et du promoteur, la date de début et de fin des inclusions, un court résumé des résultats de la recherche lorsque ceux-ci seront connus.

Information des patients des résultats (globaux) d’un essai à la fin de celui-ci (art 15, loi 4 03 02)

De nombreuses voix se sont élevées pour demander que les patients inclus dans un protocole de recherche soient informés de ses résultats à la fin de l’essai. L’article 1122-1 du CSP stipule qu’ : « à l’issue de la recherche, la personne qui s’y est prêtée est informée des résultats globaux de cette recherche ». Il paraît opportun de préciser que si des analyses génomiques et biologiques sont effectuées dans le cadre de la recherche clinique afin notamment d’identifier des facteurs prédictifs de réponse à un traitement ou de toxicité, il est, certes, impératif que cette information figure sur la notice remise au patient avant qu’il n’entre dans l’essai, mais il est également indispensable que tout soit mise en œuvre pour qu’il soit informé des résultats de cette recherche.

Il a été rappelé [7] récemment que le corollaire de la motivation altruiste de la démarche d’un patient qui se prête à une recherche biomédicale est l’information qui lui est due à la fin de l’essai. Le CCNE considérait en 1998 (avis no 58) que ce retour d’information, à la fin d’un essai, était un des moyens susceptibles de faire passer les personnes qui se prêtaient à la recherche du statut de « sujet de la recherche » à celui de « partenaire » [8]. Cette procédure, dès lors qu’elle serait généralisée, aurait en outre une valeur pédagogique certaine, compte tenu du grand nombre de sujets inclus chaque année dans des essais.

De plus, elle permettrait d’éviter que des patients apprennent par la presse les résultats d’essais auxquels ils ont participé.

Si le principe de cette diffusion de l’information ne peut guère se discuter, ses modalités pratiques sont complexes et débattues. Notons cependant qu’il s’agit de résultats globaux, et non d’informations précises concernant la participation du malade, telles le bras de randomisation dans lequel il avait été tiré. Les questions posées sont nombreuses : quand faut-il informer ? À la fin des inclusions ? Lorsque l’essai est déclaré terminé à l’AFSSAPS ? Lors de la présentation orale à l’occasion d’un congrès ? Ou de la publication d’un article scientifique ? Il n’y a probablement pas de réponse univoque, tant est grande la diversité des protocoles. Il est plus pragmatique de prévoir que les CCPPRB, lorsqu’ils étudieront un projet, devront, au cas par cas, prévoir les modalités de cette information, en fonction des propriétés de ce protocole : essai thérapeutique ou étude épidémiologique, phases II, III, ou IV, étude génétique, etc.

Quelques principes de base peuvent être énoncés cependant : l’information devrait être transmise par l’investigateur, les patients doivent être interrogés lors de l’inclusion sur leur souhait (ou non) de recevoir cette information, celle-ci devra être concise, compréhensible, aisément accessible.

Le problème sera très simplifié lorsque tous les essais figureront dans un registre accessible sur un site Internet, tel celui que l’AFSSAPS a ouvert en novembre 2002.

La valorisation de la recherche biomédicale auprès des médecins, des soignants et des administratifs hospitaliers doit être incluse dans leur enseignement et leur évaluation.

L’ANAES doit prendre en compte comme critère de qualité de certains établissements (tels les CHU, les CLCC…) leur participation à des recherches biomédicales et particulièrement à des essais thérapeutiques.

Le suivi de l’essai ; les comités indépendants (DMSB)

Le suivi des essais est un élément essentiel de la protection des patients. Il peut être assuré par un comité de surveillance, équivalent du « Data Monitoring and Safety Board » (DMSB) anglo-saxon, organisé à l’initiative du promoteur, mais qui en est indépendant et a pour mission de contrôler le déroulement des essais et d’en suivre les résultats qui lui sont communiqués au fur et à mesure des inclusions. Il comporte nécessairement des cliniciens ainsi que un ou des biostatisticiens. Les données de l’étude en cours lui sont communiquées confidentiellement. Il définit à l’avance des « règles d’arrêt » statistiques, en fonction du protocole choisi, des analyses intermédiaires. Le comité indépendant est habilité à lever l’insu, en cas de besoin, et à recommander au promoteur l’interruption de l’essai s’il estime que la sécurité des patients est menacée. Ces comités sont aujourd’hui un élément crucial de sécurité des essais ‘‘ à risque ’’, par exemple ceux que l’on va proposer dans des maladies au pronostic sombre (cancérologie, réanimation, médecine d’urgence, neurologie, etc.), les thérapeutiques innovante (thérapie génique) ou encore les dispositifs invasifs [9]… Les DMSB sont recommandés dans le guide ICH des bonnes pratiques, dans les recommandations du Medical Research Council britannique pour la recherche clinique, mais ne figurent ni dans la loi Huriet-

Sérusclat ni, de façon plus surprenante, dans la toute récente directive européenne.

Il paraît souhaitable à l’Académie que les CCPPRB se prononcent systématiquement sur la nécessité ou non de constituer un comité de suivi ad hoc indépendant équivalent du DMSB.

La représentation du patient incapable de consentir

Tout patient doit consentir aux soins ou à la recherche qui lui sont proposés.

Mais pour qu’un consentement soit valide, il faut qu’il soit « éclairé », émanant d’un patient ‘‘ compétent ’’, qui comprenne ce qu’on lui propose et qui soit en mesure de le refuser.

Un patient adulte, dans le droit français d’aujourd’hui, est soit compétent et capable juridiquement, soit incapable majeur, alors placé sous tutelle. Le cas
du patient incapable de fait, mais encore capable juridiquement, de façon transitoire ou définitive, en raison d’un trouble de ses fonctions supérieures (choc, coma, réanimation, démences, Alzheimer, maladies neurologiques, psychiatriques …) n’est pas prévu. Ni la loi ni la réglementation ne prévoient de représentation de ce malade, qu’il s’agisse d’une personne ou d’un organisme habilité à parler en son nom, en raison du principe que « nul ne peut consentir pour autrui ». Cette lacune n’avait pas posé de problème dans le domaine du soin, pace que la nécessité thérapeutique permettait au médecin d’agir sans le consentement du patient, bien entendu dans son intérêt. Cette dérogation au consentement éclairé a toujours été reconnue par la jurisprudence et la déontologie (articles 36 et 42) au nom du « privilège thérapeutique ».

Dans le domaine de la recherche biomédicale, la loi Huriet avait résolu cette difficulté en instituant une clause de dérogation au consentement dans les situations d’urgence, « lorsque le malade ne peut consentir » (art. L 2909-9).

Dans ces cas, le consentement était donné par les membres de la famille, s’ils étaient présents. Cette disposition, utilisée avec souplesse par les CCPPRB, avait permis que se poursuivent les recherches en réanimation et en médecine d’urgence. Mais le législateur, en ne considérant l’incapacité à consentir que sous l’angle de l’urgence, avait laissé dans l’ombre le problème des patients psychiatriques, des démences, des comas et de toutes les atteintes parfois réversibles de la conscience.

Dans la plupart des pays européens et aux États-Unis, la solution pragmatique au problème du patient incompétent est le recours à son représentant ‘‘ naturel ’’, sa famille ou les proches, qu’ils soient désignés à l’avance par le patient lui-même ( durable power of attorney ) ou de façon automatique (Espagne, Portugal). En France, la loi du 4 mars 2002 comporte bien la recommandation de susciter la désignation à l’avance d’une personne de confiance (article L 1111-6), mais celle-ci ne serait que consultée, ce qui reste encore loin de l’autorisation à consentir pour autrui qu’exige la recherche biomédicale. De plus, cette personne de confiance doit avoir été désignée à l’avance, ce qui laisse entier le problème des patients arrivant inconscients à l’hôpital, sans avoir au préalable identifié leur « représentant ».

La directive européenne 2001/20/CE du 4-01-02 n’autorise aucune dérogation au consentement, pas plus en raison de l’urgence que d’un éventuel bénéfice thérapeutique, mais précise que ce consentement peut être direct, exprimé par le patient lui-même, ou indirect, recueilli auprès d’un représentant légal du patient, qui doit être défini dans chaque droit national.

Il est donc devenu indispensable que le législateur reconnaisse et définisse ce représentant légal du patient incompétent, incapable de fait mais capable juridiquement, au minimum en revenant à l’ancienne formulation de la loi Huriet.

Le cas particulier des enfants

Ne sont pas concernés ici les enfants à naître (êtres non-nés), qui posent des problèmes difficiles chez la femme enceinte.

Tant la loi Huriet que la Directive consacrent des dispositions aux essais sur les mineurs. Dans les deux textes, le consentement des parents ou du représentant légal, est recherché. L’avis du mineur n’est pas pour autant négligé mais selon des modalités quelque peu différentes. La Directive, dans son article 4, énonce que le mineur doit être informé des conditions de l’essai à la mesure de sa capacité de compréhension ; son souhait d’obtenir cette information, de refuser sa participation ou de se retirer de l’essai, doit être examiné par l’investigateur. La loi française (art L 1122-2 du CSP) est à cet égard plus contraignante puisqu’elle comporte l’obligation de consulter le mineur (en fonction de son degré de maturité) et celle de s’incliner devant son refus. Il ne s’agit donc plus, comme le prévoit la Directive, de répondre à une demande à l’initiative du mineur et de l’examiner. La Loi Huriet impose la participation du mineur et lui laisse le dernier mot. Ces différences n’obligent pas la législation française à s’aligner sur le texte européen puisqu’elle est plus protectrice que celui-ci. À noter qu’il serait préférable de parler d’assentiment, plutôt que de consentement, de la part du mineur et d’autorisation de la part des parents.

Une difficulté apparaît quant à la position des parents auxquels l’autorisation est demandée. S’ils sont en désaccord, on ne saurait faire prévaloir l’avis de l’un sur l’avis de l’autre. Pourrait-on imaginer le recours à une autorité exté- rieure, par exemple judiciaire ? La Loi française qui cite « les titulaires de l’autorité parentale » ne se prononce pas sur la question ; la Directive non plus qui cite les parents, ou le représentant légal. Il serait inopportun, dans le cas où une personne extérieure à la famille serait habilitée à autoriser un essai sur un mineur, de passer outre au refus du père ou de la mère. Ne conviendrait-il pas, dès lors, de considérer que le désaccord emporte refus et de renoncer à l’expérimentation ?

L’amélioration des rapports avec la CNIL et le Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS)

La loi du 1er juillet 1994 prévoit que les protocoles de recherche comportant des données nominatives individuelles doivent être soumis successivement à un Comité consultatif (CCTIRS), placé au Ministère de la recherche, puis à la CNIL. L’absence de moyens affectés à la gestion du comité (secrétariat, locaux et personnels dédiés, etc.) a été fréquemment déplorée. Cette indigence découle peut-être du positionnement ectopique du comité au Ministère de la recherche, puisque l’ensemble du dispositif consacré à la recherche clinique (loi Huriet) est situé au Ministère de la santé (DGS), à l’AFSSAPS et dans les DRASS.

Par ailleurs, il est arrivé que des protocoles soumis à une instance concernée par la transmission de données nominatives (la CNIL) subisse en fait une évaluation scientifique et méthodologique non prévue par les textes.

Pour toutes ces raisons ; il est souhaitable que les missions du CCTIRS soient reprécisées, et que celui-ci soit replacé au sein du dispositif réglementant la recherche médicale.

Les Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB)

Claude Huriet a présenté au Sénat en avril 2001 un rapport sur le fonctionnement des CCPPRB [10]. Il a relevé un nombre important de dysfonctionnements : les propositions de modification des textes sur ce point, présentées par Claude Huriet, méritent une large approbation. Au bénéfice de cette observation, l’Académie insiste sur certains points :

— il est de l’essence des comités de présenter une composition pluraliste. Il y va de la crédibilité de leurs avis puisqu’il leur revient (art. L 1123-7 CSP) de se pencher aussi bien sur la pertinence du projet (c’est l’aspect scientifique) que sur la protection des personnes (c’est l’aspect éthique). Ce caractère pluraliste n’est pas toujours assuré. Lorsqu’il en est ainsi, l’avis rendu pêche de quelque manière. Pour y remédier, on pourrait envisager de subordonner la validité de ces avis à certaines conditions de présence des diverses catégories. Peut-être conviendrait-il, dans cette perspective, de rendre les travaux plus attractifs (rétribution) et au moins de prendre en compte, pour les surmonter, les difficultés que rencontrent les membres pour remplir leurs mandats ; mais ceci relève des textes d’application ;

— les protocoles soumis aux Comités sont des plus divers, étant relatifs à de nombreuses spécialités. On ne peut exiger que celles-ci soient toutes repré- sentées au sein de chaque comité. Il y a, certes, la possibilité de recueillir l’avis de spécialistes extérieurs au CCPPRB. Mais on pourrait aussi prévoir la création de comités techniquement compétents dans une spécialité donnée (par exemple la cancérologie, la pédiatrie, la génétique, etc.), à côté des actuels comités « généralistes ». On perçoit l’amorce de cette idée dans l’article 1123-11/4 CSP, qui fait état de recherches à caractère militaire ;

— la coordination des CCPPRB devrait être renforcée. En effet, plusieurs comités peuvent être saisis des mêmes protocoles, à leur insu. Les réponses risquent d’être contradictoires par défaut d’information et de liaison. Il y a là un rôle majeur à jouer pour la conférence nationale des comités de protection, qu’il convient de renforcer.

Le coût de la recherche biomédicale

Le coût de tels essais doit être pris en considération par les administrations et les instances scientifiques. Le plus souvent il est pris en charge par l’Industrie,
mais il est indispensable qu’il puisse l’être également par les instances institutionnelles. La réglementation française (art R. 2038 du CSP) impose au promoteur institutionnel que les produits à l’essai soient fournis gratuitement aux patients, mais en fait surtout aux établissements où se déroule l’essai. Or ces produits peuvent représenter une part importante du budget nécessaire, d’autant plus que la prise en charge concerne les produits à l’essai mais aussi les éventuels médicaments de référence dans le traitement habituel de la pathologie lorsqu’une stratégie thérapeutique est évaluée. Cette disposition n’a aucun sens lorsque le produit concerné a déjà l’AMM et que le promoteur est institutionnel. Les dérogations à la fourniture gratuite, prévues par la loi en cas de nécessité impérieuse pour la santé (art R. 5126 du CSP) et avec des conditions restrictives, sont de fait exceptionnelles (essentiellement limitées aux produits en recherche pour le traitement contre le VIH). Elles nécessitent une procédure administrative longue et complexe (avec nouvelle expertise scientifique du protocole) et une acceptation finale au niveau de chaque caisse d’assurance maladie concernée…

Il serait indispensable que les promoteurs institutionnels soient exemptés de la prise en charge financière des produits ayant une AMM, même s’ils sont étudiés hors de leur indication, dans le cadre des recherches cliniques.

Les moyens humains nécessaires à la réalisation des recherches institutionnelles et au contrôle de qualité des données (assistants de recherches cliniques, data manager entre autres) doivent être prévus par les établissements et pris en charge par des financements publics, afin de garantir la sécurité et la crédibilité de cette recherche institutionnelle. Ces personnels devraient bénéficier d’un statut pérenne ; les nouveaux métiers de la recherche devraient être reconnus à part entière dans les filières des professions de santé.

BIBLIOGRAPHIE [1] ZANNAD F., PLÉTAN Y. — Difficultés à la réalisation des essais cliniques en France.

Thérapie , 2001, 56 , 341-7.

[2] Association Médicale Mondiale — World Medical Association, Declaration of Helsinki, Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects, adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended by the 29th WMA, Tokyo, Japan, Oct 1975 ; 35th WMA, Venice, Italy, Oct 1983 ; 41st WMA, Hong Kong, Sep 1989 ; the 48th General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, Oct 1996 ; and the 52nd WMA, Edinburgh, Scotland, Oct 2000. Voir :

<http: //www.wma.net/ [3] FAGOT-LARGEAULT A. — La déclaration d’Helsinki révisée. In : Droit à la connaissance, droit des personnes et recherche clinique (journée d’éthique Maurice Rapin). MédecineSciences Flammarion 2001, 1 vol., 15-22.

[4] MANN H. — Research ethics committees and public dissemination of clinical trial results.

The Lancet , 2002, 360 , 406.

[5] GNANT M. — Impact of Participation in Randomized Trials on Survival with early-Stage Breast Cancer — An Analysis of 7985 patients. Proceedings of ASCO , 2000 p.74a.

[6] STEIMES P., MARANINCHI D., MONNOT F. et al . — Involving patients in clinical trial design. Appl.

Clin. Trial , September, 2000, 94.

[7] AH Partridge, Informing Clinical Trial Participants About Study Results.

JAMA , 2002, 288, 363.

[8] Consentement éclairé et information des patients qui se prêtent à des actes de soin ou de recherche. Rapport no 58 du CCNE (12-06-98). Les cahiers du CCNE , 1988, 17 , 63-22.

[9] FREEMAN B.D., DANNER R.L. BANKS et al .§ — Safeguarding patients in clinical trials with high mortality rates.

Am J. Respir. Crit. Care Med ., 2001, 164 , 190-2.

[10] HURIET C. — La protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales. Le rôle des comités : un bilan et des propositions. Les Rapports du Sénat , No 267, 2000-1.

*

* *

L’Académie, saisie dans sa séance du 27 mai 2003, a adopté le rapport à l’unanimité.

* Composé de Messieurs P. Banzet, J. Civatte, F. Darnis, J. Dubousset, R. Küss, H. Laccourreye, B. Launois, J.D. Picard, C. Sureau, G. Blaudin de Thé, P. Tiollais, M. Tubiana, M. Verhaeghe. Membres correspondants de l’Académie : Messieurs A. Aurengo, J. Bazex, G. Dubois, H. Rochefort, J. Rouëssé. Personnalités invitées : Madame V. Daurat, MM. M. Genève, Henry-Amar, F. Lemaire, Maraninchi, J. Ménard, J. Michaud. Nous remercions particulièrement le sénateur Huriet de sa présence et de ses précieux conseil.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 5, 1001-1015, séance du 27 mai 2003