Les séances de l’Académie*
*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Jean-Noël Fiessinger, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer, Alain Yelnik
Mardi 3 février 2026
Séance dédiée : « Malformations Vasculaires : Approche thérapeutique récente en lien avec une nouvelle classification phénotype /génotype »
Organisation : Brigitte DRÉNO
Introduction à la Séance dédiée : « Malformations Vasculaires : Approche thérapeutique récente en lien avec une nouvelle classification phénotype /génotype » par Brigitte DRENO. UMR 1302, Service de Dermatologie-Cancérologie CHU de Nantes
Les malformations vasculaires, il y a moins de 15 ans étaient un ensemble de pathologies rares, hétérogènes, souvent complexes dont l’impact fonctionnel et esthétique était considérable, pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital. La compréhension de ces maladies était essentiellement basée sur la description clinique, l’imagerie et l’hémodynamique des malformations. La prise en charge, essentiellement palliative, reposait sur des approches locales (chirurgie, embolisation, sclérothérapie, laser) souvent insuffisantes dans les formes étendues, syndromiques ou récidivantes.
En 2026, le changement de paradigme est profond, comparable à celui de l’oncologie. L’utilisation du séquençage à haut débit, de la génétique somatique, de la biologie des cellules endothéliales et le développement de modèles expérimentaux ont permis d’identifier des mécanismes moléculaires intimes responsables des anomalies à l’origine des malformations vasculaires. La majorité des malformations vasculaires est liée à des mutations germinales et/ou somatiques affectant des voies de signalisation clés, impliquées dans l’angiogenèse, la lymphangiogenèse et la prolifération cellulaire. La prise en charge est devenue mécanistique dans le cadre d’une médecine de précision et cela en moins de 15 ans. Deux grandes voies de signalisation sont concernées dans l’étiopathogénie de ces malformations vasculaires : la voie PI3K-AKT-mTOR principalement impliquée dans les lésions à flux lent et les syndromes de surcroissance ; et la voie RAS-MAPK (encore appelée RAS/RAF/MEK/ERK) plus souvent associée aux lésions à flux rapide. Ces découvertes ont transformé la manière de classer, diagnostiquer et surtout traiter ces malformations en proposant une vision intégrée, allant de la classification phénotypique jusqu’aux thérapies ciblées. La prise en charge des patients porteurs de ces malformations vasculaires rares avec atteinte multisystémique relève maintenant d’une approche pluridisciplinaire et multi-professionnelle grâce à des centres experts et un réseau européen de référence dénommé VASCERN (VASCular European Reference Network).
Nouvelle classification phénotypique des malformations vasculaires périphériques par Anne DOMPMARTIN (Service de dermatologie, CHU de Caen, 14033 CAEN)
Depuis 1982, la classification de l’International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) est la référence internationale pour la terminologie, le diagnostic, l’évolution et l’approche thérapeutique. Evolutive, revue en 2025, elle classe les anomalies vasculaires en anomalie vasculaire potentiellement unique (PUVA), en tumeurs vasculaires prolifératives bénignes, borderline ou malignes et en malformations vasculaires non ou peu prolifératives objet de cette communication. Les malformations vasculaires, congénitales, ont des présentations très polymorphes dès la naissance. Elles peuvent être isolées, multifocales, combinées, syndromiques (autres anomalies tissulaires) et complexes. On les distingue selon leur flux (lent ou rapide), leur composante vasculaire prédominante, et leur nature familiale (et alors plurifocale) ou sporadique (et alors unifocale plus fréquente, 90%). A flux lent, elles concernent les veines, les lymphatiques, les capillaires (en fonction du phénotype cutané) et peuvent être combinées. A flux rapide, elles sont artérioveineuses. La création d’un groupe de travail pluridisciplinaire en 2018 au sein de l’ISSVA, a permis d’intégrer les découvertes génétiques dans les formes familiales puis sporadiques et la description d’entités définies par leur phénotype et leur génotype. La plupart des malformations résulte de mutations germinales héréditaires et/ou somatiques dans les gènes activant des voies de signalisation au sein des cellules endothéliales embryonnaires avec génome stable (voies également impliquées dans le cancer). Dans les formes familiales plurifocales, une mutation héréditaire d’un allèle du gène concerné (sujet devenant porteur) s’associe à une mutation somatique activatrice dans le second allèle du même gène (développement de la malformation) : hérédité para dominante avec un mécanisme en « double hit ». Les formes sporadiques unifocales résultent uniquement de mutations somatiques activatrices (TIE2/TEK, PIK3CA). Grâce au développement de modèles animaux, l’identification des voies altérées de signalisation angiogénique, voie anti apoptotique PI3K/AKT/mTOR (inhibée par PTEN) principalement pour les malformations à flux lent et voie de prolifération cellulaire RAS/RAF/MEK/ERK principalement pour les malformations à flux rapide, a autorisé l’utilisation de thérapies ciblées. La comparaison phénotype-génotype a permis d’établir une stratification des malformations selon les loci (gènes) mutés, le type de mutation et le moment embryonnaire de survenue. Cette classification permet une communication unifiée entre pathologistes, cliniciens et chercheurs. La création d’un glossaire descriptif évolutif avec un atlas iconographique enrichit la terminologie et permet l’orientation du patient vers des centres de référence.
Données récentes sur la pathophysiologie des malformations vasculaires périphériques par Miikka VIKKULA (Génétique, co-Directeur de l’Institut de Duve, UCLouvain, Bruxelles, Belgique. Membre de l’Académie Royale de Médecine de Belgique)
Le système de classification de l’ISSVA distingue les malformations vasculaires congénitales selon leur composante vasculaire prédominante et selon la rapidité du flux (à flux lent dans les malformations veineuses, lymphatiques et capillaires, et à flux rapide dans les malformations artérioveineuses). Les progrès de la génétique montrent que la plupart résultent de mutations germinales et/ou somatiques donnant des variants pathogènes héréditaires et/ou somatiques activant deux voies de signalisation des cellules endothéliales régissant l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, impliquées aussi bien dans les formes familiales plurifocales que sporadiques unifocales. Ces voies sont bien connues en oncologie ouvrant des perspectives thérapeutiques. Les malformations héréditaires, les premières étudiées, sont dues à un premier variant héréditaire dans un allèle (copie) du gène considéré avec une perte de fonction (rarement gain de fonction comme TIE2), associé à un second variant somatique dans le second allèle du même gène entrainant très souvent aussi une perte de fonction. Cette deuxième mutation est activatrice des voies de signalisation. Les malformations non héréditaires sont très majoritairement en rapport avec un variant pathogène somatique activateur. Les malformations à flux lent sont principalement dues à l’hyperactivation de la voie PI3K/AKT/mTOR (PIKopathies), provoquée par des mutations activatrices dans des gènes comme TEK/TIE2 et PIK3CA. Dans les malformations veineuses et lymphatiques, ces mutations perturbent l’organisation endothéliale, altèrent le recrutement des péricytes et favorisent une croissance anormale des vaisseaux. Le moment d’apparition et la nature mosaïque de ces mutations influencent fortement le type et la gravité des lésions. À l’inverse, les lésions à flux rapide et les anomalies lymphatiques complexes sont principalement associées à la dérégulation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK (RASopathies) impliquant des gènes tels que EPHB4, RASA1, KRAS, NRAS et MAP2K1. Ces altérations entraînent une prolifération endothéliale excessive et des shunts artérioveineux anormaux. D’autres voies de signalisation peuvent être concernées comme celles en rapport avec la mutation du gène de la glomuline.
Des malformations vasculaires ont été créées dans des modèles murins et de poissons zèbres, puis divers inhibiteurs des voies de signalisation incriminées, utilisés en oncologie, ont été testés sur ces modèles. Les inhibiteurs de mTOR tels que la rapamycine (sirolimus) démontrent une efficacité préclinique significative dans le traitement des lésions induites par la voie PI3K/AKT/mTOR, tandis que les inhibiteurs de la voie RAS/RAF/MEK/ERK se révèlent prometteurs dans le traitement des malformations à flux rapide.
Avancées récentes dans les maladies déformantes liées à une mutation PIK3CA par Guillaume CANAUD (INSERM U1151, Hôpital Necker Enfants Malades, Université Paris Cité, Paris, France)
Les progrès du séquençage génétique ont modifié la compréhension et la prise en charge des maladies liées aux mutations du gène PIK3CA, identifié en 2012, codant pour la sous-unité catalytique p110α du complexe PI3Kα, une kinase lipidique ubiquitaire essentielle dans la régulation de la prolifération et survie cellulaire (voie PI3K/AKT/mTOR). Ces mutations non transmissibles, non héréditaires (variants somatiques), surviennent au cours des premières étapes du développement embryonnaire, lorsque les trois feuillets embryonnaires (endoderme, mésoderme et ectoderme) se spécialisent, expliquant la variabilité des manifestations cliniques en fonction du moment de la mutation et du ou des tissus concernés. Ces mutations, décrites dans le cancer, sont désormais reconnues dans des maladies rares correspondant à une malformation en mosaïque regroupées en 2014 sous le terme de syndrome hypertrophique liés au gène PIK3CA (mutation en gain de fonction) ou PROS (pour PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum). Ils comportent des malformations vasculaires et des surcroissances et hypertrophies segmentaires sans potentiel malin associées à des anomalies fonctionnelles spécifiques à certains tissus. Par exemple, le syndrome CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth with Vascular, Epidermal, Skeletal syndrome) associe des malformations vasculaires à des anomalies squelettiques, une lipomatose, des hamartomes épidermiques et une hypertrophie segmentaire. Dans le syndrome de Klippel-Trenaunay, la malformation vasculaire s’associe à une hypertrophie osseuse et des tissus mous souvent au membre inférieur. Les PROS incluent des pathologies historiquement dénommées macrodactylie, syndrome CLAPO (malformation capillaire de la lèvre inférieure et lymphatique du cou et du visage), FAO (fibroadipose overgrowth), HHML (hemihyperplasia-multiple lipomatosis) et syndromes de mégalencéphalie. Les PROS ne sont plus maintenant considérées comme des maladies orphelines sans traitement spécifique mais comme des maladies congénitales sporadiques chroniques accessibles à une thérapie ciblée. Historiquement, l’alpelisib (BYL719), comme cela est espéré pour d’autres médicaments inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR (rapamycine ou plus spécifiques des mutants de PIK3CA : RLY-2608, LOXO-783…), a montré une efficacité, dans des modèles précliniques murins et dans des cohortes de patients, avec une régression des lésions et une amélioration fonctionnelle, à dose faible (250 mg/j) pour des effets secondaires modérés. La prise en charge multidisciplinaire (thérapie ciblée, chirurgie, sclérothérapie percutanée, soins de support…) a pour objectifs : ralentir, stabiliser, faire régresser les lésions ; traiter les complications (douleurs chroniques, saignements, troubles neurologiques, infections) ; et redonner une qualité de vie.
Nouvelles approches thérapeutiques des malformations vasculaires périphériques par Laurence BOON (Chirurgie Plastique, Cliniques Universitaires Saint Luc, UCLouvain, Bruxelles. Membre de l’Académie Royale de Médecine de Belgique)
Parmi les traitements traditionnels des malformations vasculaires, la chirurgie de résection est rarement complète et sans séquelle fonctionnelle majeure. La sclérothérapie percutanée radiologique nécessite plusieurs séances et expose au risque de diffusion du produit sclérosant. L’embolisation n’est proposée que pour les malformations vasculaires à flux rapide, le laser à colorant pulsé pour les malformations capillaires, le laser endovasculaire pour les malformations veineuses variqueuses. L’identification de deux voies de signalisation altérées dans les cellules endothéliales, PI3K/AKT/mTOR pour les malformations à flux lent, et RAS/RAF/MEK/ERK pour celles à flux rapide, a ouvert la voie aux thérapies ciblées. Le sirolimus ou rapamycine, un inhibiteur de la voie mTOR, utilisé en oncologie, devient le « gold standard » pour le traitement au long cours des malformations vasculaires à flux lent (hors AMM) à la condition d’une surveillance étroite. De nombreuses études cliniques confirment qu’il entraine une importante diminution (85%) de la douleur, des troubles fonctionnels et une amélioration significative de la qualité de vie avec une diminution de 20% des lésions. Les taux sériques de sirolimus de 10 à 15 ng/ml, définis en oncologie, peuvent même être diminués dans les malformations vasculaires pour limiter les fréquents effets secondaires (96% : aphtes, diarrhée, fatigue) ; le sirolimus peut même être arrêté sans récidive parfois de la symptomatologie. Il permet une gestion personnalisée (administration non continue, fractionnement ou diminution des doses) et s’est montré efficace dans certaines malformations fœtales graves ou en association aux traitements conventionnels (chirurgie). Il semble moins efficace que l’alpelisib dans les syndromes PROS (syndrome hypertrophique liés au gène PIK3CA) car il agit sur les tissus en croissance et n’entraine pas ou peu de régression d’une prolifération existante. Pour les malformations à flux rapide et les inhibiteurs de la voie RAS/RAF/MEK/ERK, la thalidomide a montré des bénéfices majeurs en quelques mois pour les malformations artérioveineuses y compris en association avec les traitements standard, réduisant rapidement la douleur, les saignements et guérissant les ulcères chroniques. En raison du risque de fatigue invalidante et d’apparition retardée de polyneuropathie, la posologie de thalidomide peut être diminuée de 200 mg/j à 50 mg/semaine ou il peut être remplacé par ses analogues (lénalidomide) avec moins d’effets secondaires. Le trametinib (inhibiteur de MEK) est prometteur pour les malformations artérioveineuses et certaines anomalies lymphatiques complexes, à dose faible et associé au sirolimus. Cette nouvelle ère thérapeutique exige une approche multidisciplinaire.
