Les séances de l’Académie*
*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer
Mardi 25 mars 2025
Nouvelles voies diagnostiques et thérapeutiques du vieillissement cardio-vasculaire
Organisée par Atanase BENETOS
Introduction par Atanase BENETOS, membre de l’ANM
Les cinq domaines de capacités intrinsèques qui, d’après l’OMS, sont les mieux corrélés au risque de dépendance sont : mobilité, cognition, état musculaire et nutritionnel, état psychologique et fonctions sensorielles. L’insuffisance cardiaque (IC) et les AVC altèrent profondément les capacités intrinsèques, l’autonomie et la qualité de vie. Les maladies CV accélèrent la trajectoire du vieillissement vers la fragilité. La prévention des maladies CV est donc une priorité de santé publique en mettant en œuvre des actions préventives à l’échelle populationnelle et individuelle (mode de vie, prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire, etc…), en dépistant les personnes à haut risque de complications CV et de déclin fonctionnel et , sur le plan fondamental, en mettant en évidence les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables des altérations CV
Le vieillissement cardiaque s’exprime à plusieurs niveaux : rigidité artérielle, HTA, rigidité et hypertrophie ventriculaires, sténose aortique, régurgitation mitrale, blocs de conduction, arythmie, athérosclérose et calcification coronaire, ischémie myocardique. Dans le domaine vasculaire, la rigidité artérielle et l’HTA d’un côté et l’athérome d’un autre côté vont conduire aux AVC, à l’artériopathie chronique à la maladie coronaire et à l’IC. Le vieillissement artériel est associé des pathologies non-CV : déminéralisation osseuse et sarcopénie (Tap L et al. Unraveling the Links Underlying Arterial Stiffness, Bone Demineralization, and Muscle Loss. Hypertension. 2020 Sep;76(3):629-639.). Bien que l’on manque d’une démonstration formelle d’une relation de cause à effet, les hypothèses des mécanismes qui lient ces événements sont l’inflammation, l’altération du métabolisme du glucose, la dysrégulation hormonale, en particulier de la PTH. La rigidité artérielle a été aussi associée dans plusieurs études au déclin cognitif.
Homéostasie endothéliale au cours du vieillissement artériel : quelles perspectives thérapeutiques ? par Muriel LAFFARGUE (I2MC, Toulouse)
Les différents facteurs de risque CV induisent une dysfonction endothéliale, qui favorise l’infiltration de lipoprotéines dans le sous endothélium et déclenche une réponse inflammatoire marquée par l’accumulation de macrophages et de cellules musculaires lisses, processus à l’origine de la formation des plaques athéromateuses (Wang X, et al. Endothelial mechanobiology in atherosclerosis. Cardiovascular research 2023; 119: 1656-1675.). Avec l’âge, une altération de la réponse vasculaire s’installe progressivement, marquée notamment par une diminution de la capacité de l’endothélium à induire la vasodilatation médiée par le monoxyde d’azote (NO) conduisant progressivement à une élévation de la pression artérielle (Jia G, et al. Endothelial cell senescence in aging-related vascular dysfunction. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2019; 1865: 1802-1809.). Le vieillissement artériel est à l’origine de plusieurs anomalies : une augmentation de la perméabilité endothéliale, facilitant ainsi le passage de lipides et des cellules inflammatoires à travers la paroi vasculaire, une altération des mécanismes de réparation de l’endothélium (Gennaro G, et al. Age-dependent impairment of reendothelialization after arterial injury: role of vascular endothelial growth factor. Circulation 2003; 107: 230-233.
Hu C, et al. Cellular Senescence in Cardiovascular Diseases: A Systematic Review. Aging Dis 2022; 13: 103-128.), sensibilité accrue aux agents oxydants et pro-inflammatoires, diminution de l’activité des enzymes anti-oxydantes (Negre-Salvayre A, et al. Role of reactive oxygen species in atherosclerosis: Lessons from murine genetic models. Free Radic Biol Med 2019.). Ces changements peuvent conduire à un cercle vicieux d’inflammation, dysfonction endothéliale et développement de pathologie athéromateuse.
L’autophagie : un acteur clé de la régulation de la fonction endothéliale liée à l’âge.
La dérégulation de l’autophagie est un processus clé qui conduit à la dysfonction endothéliale (Jiang F. Autophagy in vascular endothelial cells. Clin Exp Pharmacol Physiol 2016; 43: 1021-1028.). Elle est fortement réduite dans les modèles animaux de vieillissement (Rubinsztein DC et al. Autophagy and aging. Cell. 2011 Sep 2;146(5):682-95.) ; inversement, chez la souris, la surexpression d’un gène lié à l’autophagie (ATG5) augmente leur durée de vie (Pyo JO, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun 2013; 4: 2300.), la biodisponibilité du NO ainsi qu’une réduction des marqueurs du stress oxydatif et de l’inflammation dans la paroi artérielle; une diminution marquée des marqueurs du flux autophagique endothéliaux artériels ont été mis en évidence chez l’Homme (LaRocca TJ, et al. Translational evidence that impaired autophagy contributes to arterial ageing. J Physiol 2012; 590: 3305-3316.).
Un défaut d’autophagie endothéliale est corrélé à une augmentation de l’accumulation de lipides dans la paroi vasculaire (Torisu K, et al. Intact endothelial autophagy is required to maintain vascular lipid homeostasis. Aging Cell 2016; 15: 187-191.) et à une augmentation du phénotype inflammatoire, apoptotique et sénescent des cellules endothéliales (Vion AC, et al. Autophagy is required for endothelial cell alignment and atheroprotection under physiological blood flow. PNAS 2017; 114: E8675-E8684.).
Les forces de cisaillements : éléments clés dans le contrôle de l’autophagie et de l’athérosclérose.
Les cellules endothéliales artérielles sont soumises en permanence à des forces hémodynamiques, parmi lesquelles figurent la pression hydrostatique, l’étirement cyclique et les forces de cisaillement. Un flux laminaire soutenu avec une contrainte de cisaillement élevée (sections droites des artères) exerce un effet athéro-protecteur, tandis qu’un flux perturbé, accompagné d’une faible contrainte de cisaillement (branches artérielles et courbures), favorise l’athérogénèse (Chiu JJ, Chien S. Effects of disturbed flow on vascular endothelium: pathophysiological basis and clinical perspectives. Physiol Rev 2011; 91: 327-387.
Davies PF, et al. The atherosusceptible endothelium: endothelial phenotypes in complex haemodynamic shear stress regions in vivo. Cardiovascular research 2013; 99: 315-327.). Les stimuli biomécaniques sont convertis en signaux biochimiques grâce à divers mécano-senseurs et microdomaines, principalement des protéines membranaires, des complexes d’adhésion, des récepteurs, des canaux ioniques et le glycocalyx (He L, et al. Endothelial shear stress signal transduction and atherogenesis: From mechanisms to therapeutics. Pharmacol Ther 2022; 235: 108152.). Ces mécanismes peuvent en partie s’expliquer par l’activation de l’autophagie. Dans les zones de flux perturbé ou les cellules endothéliales présentent un phénotype inflammatoire, le flux autophagique semble plus faible que dans les zones de contraintes de cisaillement forte (Vion AC, et al. Autophagy is required for endothelial cell alignment and atheroprotection under physiological blood flow. PNAS 2017; 114: E8675-E8684.). Alors que forces de cisaillements élevées induisent une autophagie classique impliquant des modules de signalisation dépendant de vps34, les faibles forces de cisaillement activent des mécanismes moléculaires particuliers dépendants d’un mécanosenseur spécifique du flux lent : le cil primaire (Nasr M, et al. PI3KCIIalpha-Dependent Autophagy Program Protects From Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Response to Low Shear Stress in Mice. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2024; 44: 620-634.). Celui-ci induit des voies de signalisation qui vont conduire à un contrôle de l’activation du complexe mTORC1, acteur majeur de la régulation des mécanismes autophagiques (Boehlke C, et al. Primary cilia regulate mTORC1 activity and cell size through Lkb1. Nature cell biology 2010; 12: 1115-1122.).
La rapamycine : une stratégie thérapeutique pour cibler mTORC1 et ralentir le vieillissement endothélial.
La protéine mTOR constitue l’élément central de deux complexes protéiques : le complexe mTORC1 (mTOR Complex 1) et le complexe mTORC2 (mTOR Complex 2), chacun étant composé de sous-unités protéiques communes et uniques et phosphorylant différents substrats. Le complexe mTORC1 est régulé par un large éventail de nutriments et de signaux hormonaux, incluant des acides aminés, le glucose, l’oxygène et le cholestérol [21] [22] [23]. L’activité de mTORC1 inhibe également l’autophagie par la phosphorylation de substrats tels que la kinase activatrice de l’autophagie Unc-51 (ULK1) [24]. Contrairement à mTORC1, qui réagit à de nombreux signaux environnementaux différents, mTORC2 agit principalement comme un effecteur de la signalisation dépendante des phosphoinositide 3-kinase (PI3K) en contrôlant l’activité de substrats tels que AKT, SGK (kinase régulée par le sérum et les glucocorticoïdes) et la protéine kinase C alpha (PKCα) [25].
La rapamycine a été découverte sur l’île de Pâques d’où son nom. Il a été démontré une augmentation de l’activation de mTOR dans les artères de souris âgées, associée à une diminution de la capacité de vasodilatation et de la biodisponibilité du NO, qui pouvaient être annulées par un traitement par la rapamycine (Donato AJ, et al. Life-long caloric restriction reduces oxidative stress and preserves nitric oxide bioavailability and function in arteries of old mice. Aging Cell 2013; 12: 772-783.
Lesniewski LA, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell 2017; 16: 17-26.). D’un point de vue moléculaire, l’ensemble des effets bénéfiques de la rapamycine est attribué à ses effets inhibiteurs du complexe mTORC1. Toutefois, différentes études ont démontré qu’une inhibition forte et/ou prolongée avec la rapamycine conduisait à la séquestration de mTOR entrainant l’inhibition de mTORC1 et de mTORC2 indirectement, conduisant à une insulino-résistance et une intolérance au glucose (Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM et al. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science (New York, NY 2012; 335: 1638-1643.
Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF et al. Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB. Molecular cell 2006; 22: 159-168.), ainsi qu’à un effet sur la production endothéliale de NO dont l’inhibition peut conduire à une augmentation de la pression artérielle (Jin YJ, et al. Protein kinase N2 mediates flow-induced endothelial NOS activation and vascular tone regulation. The Journal of clinical investigation 2021; 131.). L’inhibition prolongée de mTORC1 peut également avoir un effet néfaste sur la cholestérolémie via la régulation de l’expression des récepteurs au lipoprotéines, nécessaires au maintien de l’homéostasie du cholestérol (Ai D, et al. Regulation of hepatic LDL receptors by mTORC1 and PCSK9 in mice. The Journal of clinical investigation 2012; 122: 1262-1270.). Les résultats préliminaires suggèrent que des doses faibles ou intermittentes d’inhibiteurs de mTOR, réduisant ainsi son activité plutôt que de l’inhiber totalement, ont le potentiel d’améliorer la fonction des organes vieillissants et/ou de réduire les symptômes des maladies liées à l’âge chez l’Homme (Mannick JB, Lamming DW. Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors. Nat Aging 2023; 3: 642-660.
Lee DJW, Hodzic Kuerec A, Maier AB. Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. Lancet Healthy Longev 2024; 5: e152-e162.).
Conclusion
Le vieillissement endothélial est un processus complexe marqué par une altération progressive des fonctions vasculaires, favorisant l’athérosclérose et le développement de pathologies CV. L’autophagie joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie endothéliale, et sa dérégulation contribue significativement à la dysfonction vasculaire liée à l’âge. La modulation de ce processus, notamment par l’activation de l’autophagie et le ciblage de mTORC1, apparaît comme une stratégie prometteuse pour préserver la fonction endothéliale et ralentir le vieillissement vasculaire. La rapamycine et ses dérivés offrent des perspectives intéressantes, bien que leur utilisation doive être finement ajustée pour éviter des effets secondaires indésirables.
La cellule musculaire lisse dans l’athérosclérose : un maître du déguisement par Marie-Luce BOCHATON-PIALLAT (Université de Genève)
Les plaques d’athérome se développent silencieusement pendant des décennies dans l’intima des artèree impliquant plusieurs types de cellules tels que les cellules inflammatoires et immunitaires, les cellules spumeuses (chargées de lipides), les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses (CMLs) (Libby P, Buring JE, Badimon L, Hansson GK, Deanfield J, Bittencourt MS, et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5: 56.
Basatemur GL, Jorgensen HF, Clarke MCH, Bennett MR, Mallat Z. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2019;16: 727-44.).
Pathogénèse de l’athérosclérose.
Les CMLs de l’intima sont entourées d’une matrice extracellulaire d’élastine et de protéoglycanes. Ces protéoglycanes, chargés négativement, favorisent la rétention des lipoprotéines de faible densité qui, par la suite, subissent une oxydation. Les CMLs absorbent les lipides oxydés et se transforment en cellules spumeuses. Cet environnement, associé à l’activation de l’endothélium par des facteurs de risque athérogènes ainsi que par des facteurs hémodynamiques locaux, entraîne le recrutement de macrophages dérivés de monocytes, de cellules immunitaires et de CMLs dans l’intima, ce qui aboutit à la formation d’un fibro-athérome. Avec le temps, les plaques adoptent des morphologies variées. La plaque dite « stable » est caractérisée par une chape fibreuse épaisse riche en CMLs, un petit noyau nécrotique, des macro-calcifications et peu de macrophages. Au contraire, la plaque dite « instable/vulnérable » présente une chape fibreuse fine contenant quelques CMLs, un large noyau nécrotique, des microcalcifications, un contenu riche en macrophages et peut être accompagnée d’une hémorragie intraplaque due à la rupture de ces micro-vaisseaux de constitution fragile ; ce type de plaque est susceptible de se rompre, entraînant la formation d’un thrombus et une occlusion artérielle. La vulnérabilité des plaques est un processus complexe et dynamique dans lequel les lésions stables peuvent évoluer vers la rupture, tandis que les lésions plus vulnérables peuvent revenir à un phénotype stable, soit spontanément, soit sous l’effet de médicaments (Libby P, Buring JE, Badimon L, Hansson GK, Deanfield J, Bittencourt MS, et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5: 56.
Vergallo R, Crea F. Atherosclerotic plaque healing. N Engl J Med. 2020;383: 846-57.).
Le phénotype des CMLs : une plasticité inattendue.
Les CMLs jouent un rôle crucial lors de la formation et la progression de la plaque athérosclérotique. Elles ont la capacité de retenir un certain degré de plasticité, et subissent une transition d’un phénotype contractile à synthétique lorsqu’elles s’accumulent dans l’intima. Cette transition s’accompagne de processus tels que la migration, prolifération, dédifférenciation cellulaire et production de matrice extracellulaire. Des approches récentes ont démontré que les CMLs pouvaient favoriser l’instabilité de la plaque athérosclérotique. Cette plasticité des CMLs peut entraîner une perte totale de beaucoup de leurs marqueurs contractiles et acquérir des caractéristiques d’autres types cellulaires telles que les macrophages et/ou les cellules spumeuses et de ce fait devenir délétères pour la progression de la plaque en réduisant la taille de la chape fibreuse via l’apoptose et la nécrose, associée à une efférocytose (processus par lequel les cellules apoptotiques sont éliminées par les cellules phagocytaires) défectueuse, la modification de la matrice extracellulaire, la calcification et l’inflammation. Des études de séquençage d’ARN de cellule unique ont permis d’identifier un phénotype présentant des caractéristiques de cellule souche, de cellule endothéliale et de macrophage. Ce phénotype transitoire pourrait permettre aux CMLs de s’orienter vers différentes lignées cellulaires, telles que les macrophages, fibromyocytes, chondrocytes et cellules de type endothélial, et ensuite de revenir à un phénotype CML typique (Pan H, et al. Single-cell genomics reveals a novel cell state during smooth muscle cell phenotypic switching and potential therapeutic targets for atherosclerosis in mouse and human. Circulation. 2020;142: 2060-75.). Une part importante des cellules (20 % chez l’homme et 40 % chez la souris) de la chape fibreuse n’est pas d’origine CML, et résulterait de transitions endothéliales et macrophages vers un phénotype mésenchymateux. Les cellules spumeuses dérivées des CMLs présentent une capacité réduite de phagocytose et de transport inverse du cholestérol par rapport aux macrophages. Le vieillissement déclenche dans les CMLs une inflammation et une calcification durables (Grootaert MOJ, et al. Vascular smooth muscle cell death, autophagy and senescence in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2018;114: 622-34.
Lacolley P, et al. Smooth muscle cell and arterial aging: basic and clinical aspects. Cardiovasc Res. 2018;114: 513-28.). Lors de l’érosion de la plaque, les CMLs produisent de l’hyaluronane qui, après dégradation, active la signalisation du Toll-like receptor (TLR) 2 conduisant à l’activation des cellules endothéliales.
Rôle de la S100A4 dans la transition phénotypique des CMLs.
La S100A4 appartient à la famille des protéines S100 de faible poids moléculaire liant le calcium, formant des homo- ou oligodimères. Au niveau intracellulaire, la S100A4 module la forme, la motilité et la prolifération des cellules. En conditions physiologiques, la S100A4 est exprimée par les cellules inflammatoires mais reste confinée au cytoplasme et sa libération dans l’environnement extracellulaire est associée à des situations pathologiques. Elle interagit avec le receptor for advanced glycation end products (RAGE) ou le TLR4, activant principalement le nuclear factor-kB (NF-kB). Grâce à une approche protéomique, nous avons identifié la S100A4 comme marqueur du phénotype synthétique in vitro et des CMLs intimales chez plusieurs espèces. La S100A4 est surexprimée dans les lésions carotidiennes humaines et dans l’intima d’un modèle de souris ApoE-/– après ligature partielle de l’artère carotide ; son expression est corrélée à l’expression des métalloprotéases matricielles -2, -9 et -13 (Nagata M, et al. Calcium-Binding Protein S100A4 Is Upregulated in Carotid Atherosclerotic Plaques and Contributes to Expansive Remodeling. J Am Heart Assoc. 2020;9: e016128.). L’augmentation de l’expression de S100A4 pourrait être associée à la vulnérabilité de la plaque chez les souris ApoE-/– (Reimers GJ, et al. Inhibition of rupture of established atherosclerotic plaques by treatment with apolipoprotein A-I. Cardiovasc Res. 2011;91: 37-44.). Nous avons montré que la S100A4 extracellulaire induisait un phénotype pro-inflammatoire des CMLs associé à l’activation de NF-kB, par l’intermédiaire de TLR4. Nous avons nourri des souris ApoE-/– avec un régime riche en cholestérol pendant 9 semaines et traitées pendant les 3 dernières semaines (traitement des plaques athérosclérotiques établies donc représentant un modèle thérapeutique) avec un anticorps neutralisant la S100A4 (Klingelhofer J, et al. Anti-S100A4 antibody suppresses metastasis formation by blocking stroma cell invasion. Neoplasia. 2012;14: 1260-8.). Nous avons observé une diminution de la surface des lésions athérosclérotiques, du noyau nécrotique, de l’inflammation locale, ainsi qu’une augmentation de la chape fibreuse (Sakic A, Chaabane C, Ambartsumian N, Klingelhofer J, Lemeille S, Kwak BR, et al. Neutralization of S100A4 induces stabilization of atherosclerotic plaques: role of smooth muscle cells. Cardiovasc Res. 2022;118: 141-55.). Il est intéressant de noter que la neutralisation de la S100A4 a fortement réduit l’inflammation systémique sans affecter les niveaux de cholestérol ou de triglycérides. Nous suggérons donc que la neutralisation systémique de la S100A4 extracellulaire favoriserait la stabilisation des plaques athérosclérotiques et pourrait être une nouvelle cible pour influencer l’évolution des plaques athérosclérotiques.
Quid des thérapies ciblant les CMLs ?
Le développement de thérapies ayant pour but la régression et la stabilisation de la plaque dans l’athérosclérose, ainsi que la réduction de la resténose dans l’endoprothèse, reste un objectif essentiel de la médecine cardiovasculaire (Azar P, et al. State-of-the-art review – The essential but overlooked role of smooth muscle cells in atherosclerosis: From bedside to bench and back. Eur Heart J. 2025; In revision.). Les CMLs apparaissent comme une cible translationnelle prometteuse qui pourrait être exploitée pour réduire la vulnérabilité de la plaque et améliorer les résultats cliniques. L’essai CANTOS (Ridker PM, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377: 1119-31.) a montré que l’inhibition de l’interleukine (IL)-1ß par l’anticorps monoclonal canakinumab réduisait les événements CV majeurs. In vitro, l’IL-1ß favorise un phénotype pro-inflammatoire des CMLs et stimule leur prolifération. Chez la souris, son inhibition diminue le nombre de CMLs dans la chape fibreuse, mais favoriserait principalement l’accumulation de cellules de type fibroblastique d’origine non-CML.
L’expression du cluster of differentiation 47 (CD47) par les CMLs est élevée dans les lésions athérosclérotiques, en particulier dans le noyau nécrotique. CD47 favorise l’accumulation des CMLs dans les plaques athérosclérotiques contribuant ainsi au dysfonctionnement vasculaire. Le ciblage de CD47 fait l’objet d’essais cliniques en cours qui permettront de quantifier l’impact de cette thérapie sur l’inflammation vasculaire.
Les statines et autres thérapies hypolipémiantes (evolocumab, alirocumab, ézétimibe, etc) augmentent l’épaisseur de la chape fibreuse et réduisent la prolifération, la migration et les phénotypes inflammatoires des CMLs in vitro.
Conclusion
Les CMLs jouent un rôle clé et complexe dans la progression de l’athérosclérose. Sous l’influence de divers stimuli, elles acquièrent des marqueurs de multiples types cellulaires et peuvent adopter des phénotypes transitoires qui évoluent à travers un continuum cellulaire dynamique. Elles interviennent à plusieurs niveaux, notamment l’initiation et le développement de lésions athérosclérotiques, la formation de cellules spumeuses qui entraînent l’accumulation de lipides, la formation d’une chape fibreuse, la promotion de l’inflammation, la calcification et la régulation dynamique de la stabilité de la plaque. Des approches thérapeutiques innovantes visant à promouvoir l’expansion des CMLs qui peuplent la chape fibreuse et stabilisent la plaque au détriment des CMLs délétères ouvrent une perspective thérapeutique.
La résolution de l’inflammaging et le processus du vieillissement vasculaire, par Magnus BÄCK (Université de Lorraine, Inserm, Nancy)
L’inflammation chronique constitue un risque résiduel de maladie CV artérioscléreuse (Bäck, M. and G.K. Hansson, Anti-inflammatory therapies for atherosclerosis. Nat Rev Cardiol, 2015. 12(4): p. 199-211.). La prévention CV par une approche anti-inflammatoire a été partiellement entravée par une possible immunosuppression induite. Au cours du vieillissement, se développe un inflammaging parallèlement à un déclin de la fonction immunitaire. Les médiateurs pro-résolutifs induisent activement la résolution de l’inflammation et préservent une réponse immunitaire fonctionnelle aux infections. L’inflammation CV est causée par un échec de la résolution de l’inflammation (Bäck, M., et al., Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol, 2019. 16(7): p. 389-406.). Au cours de l’inflammation athéroscléreuse, les leucocytes infiltrants subissent différents schémas de mort cellulaire. Une efférocytose défectueuse entraîne une accumulation de cellules mortes, qui constituent le noyau nécrotique des plaques d’athérosclérose. Au cours du vieillissement, les neutrophiles, les monocytes et les macrophages perdent leur capacité de phagocytose et d’efférocytose. Leurs capacités de défense et de pro-résolution diminuent, ce qui entraîne une sensibilité accrue aux infections et une capacité réduite de résolution de l’inflammation.
Les médiateurs pro-résolutifs agissent comme régulateurs de la réponse immunitaire et également sur les cellules structurelles de la paroi vasculaire pour participer aux processus de guérison. Les altérations du phénotype des CMLs, caractérisées par une prolifération accrue, une migration, une production et une dégradation aberrantes de la matrice extracellulaire et une perte de protéines contractiles, sont des caractéristiques des processus de vieillissement de la paroi vasculaire (voir supra). Les médiateurs pro-résolutifs induisent des effets bénéfiques sur l’hyperplasie intimale (Artiach, G., et al., Opposing Effects on Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Macrophage-induced Inflammation Reveal a Protective Role for the Proresolving Lipid Mediator Receptor ChemR23 in Intimal Hyperplasia. Front Pharmacol, 2018. 9: p. 1327.
Petri, M.H., et al., Aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A(4) signals through FPR2/ALX in vascular smooth muscle cells and protects against intimal hyperplasia after carotid ligation. Int J Cardiol, 2015. 179: p. 370-2.), le remodelage de la matrice extra-cellulaire et une transformation phénotypique des CMLs.
L’inflammaging induit aussi une calcification accélérée de la paroi vasculaire (Bäck, M. and J.B. Michel, From organic and inorganic phosphates to valvular and vascular calcifications. Cardiovasc Res, 2021. 117(9): p. 2016-2029.), caractérisée par la transformation phénotypique des CML en cellules de type ostéoblaste. Les composants de la calcification CV peut aussi induire une sténose calcifiante de la valve aortique.
Les médiateurs lipidiques et leur déséquilibre au cours du vieillissement.
L’acide arachidonique (AA) sert de substrat aux médiateurs lipidiques pro-inflammatoires : leucotriènes (LT) et prostaglandines (PG). L’AA génère aussi des lipoxines, médiateurs lipidiques pour la résolution de l’inflammation (Levy, B.D., et al., Lipid mediator class switching during acute inflammation: signals in resolution. Nat Immunol, 2001. 2(7): p. 612-9.), transformant une réponse immunitaire pro-inflammatoire en une réponse immunitaire pro-résolutive. Les oméga-3 à longue chaîne : acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA) sont métabolisés en médaieturs ayant une action pro-résolutive, appelés résolvines, maresines et protectines, appelés Specialized Proresolving Mediators (médiateurs pro-résolutifs spécialisés) (Serhan, C.N., Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature, 2014. 510(7503): p. 92-101.). L’étude du ciblage génétique des récepteurs des SPMs chez la souris a révélé un rôle majeur dans la résolution de plusieurs phénotypes cardiovasculaires inflammatoires, dont l’athérosclérose, l’hyperplasie intimale et les cardiopathies valvulaires. L’augmentation de l’état inflammatoire au cours du vieillissement s’accompagne d’une diminution des niveaux de SPM en fonction de l’âge avec diminution au sein des tissus cardiaques. Avec une clairance diminuée en raison de niveaux insuffisants de SPM, les cellules sénescentes s’accumulent et affectent l’environnement par un sécrétome pro-inflammatoire.
Cibler l’inflammation dans la prévention cardiovasculaire.
Les études : Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) et LoDoCo2 (Colchicine Reduces Risk of Major Cardiovascular Events in Chronic Coronary Disease) ont montré que la colchicine à faible dose réduisait de manière significative la mortalité CV, l’infarctus du myocarde (IDM), l’AVC ischémique et la revascularisation coronarienne chez les patients ayant subi un infarctus dans les 30 jours et souffrant d’une maladie coronarienne chronique, respectivement. (Punnanithinont N, et al. Anti-inflammatory Therapies in Atherosclerosis – Where are we going?. Curr Atheroscler Rep. 2024 Dec 19;27(1):19.). L’étude CLEAR publiée en 2025 (Jolly SS, et al. Colchicine in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2025 Feb
13;392(7):633-642.), a étudié l’effet de la colchicine chez les patients ayant subi un IDM, commencé peu après l’IDM et poursuivi pendant une durée médiane de 3 ans n’a pas réduit l’incidence du critère primaire composite (décès de cause CV, IDM récurrent, AVC ou revascularisation coronaire non planifiée). Néanmoins, la colchicine a diminué la CRP par rapport au placebo, indiquant une diminution de l’inflammation. Bonaventura et al (Bonaventura A, et al. Colchicine in Coronary Artery Disease: Where Do We Stand? J Cardiovasc Pharmacol. 2025 Apr 1;85(4):243-247.), au vu des résultats inhomogènes de ces études, concluent que la variation de l’efficacité peut suggérer que la colchicine à faible dose peut être bénéfique en tant que traitement d’appoint chez les patients stables ou se remettant d’un événement aigu, et moins utile chez les patients souffrant d’un infarctus aigu du myocarde et recevant déjà des thérapies pharmaco-invasives intensives.
Parmi les autres cibles anti-inflammatoires, l’anticorps monoclonal ziltivekimab anti-interleukine (IL)-6 est actuellement évalué dans le cadre d’un essai en cours (NCT05021835) pour la réduction du risque CV (Ketelhuth, D.F.J. and M. Back, Myeloid-specific interleukin-6 response: from vascular effects to the potential for novel personalized medicines. Eur Heart J Open, 2024. 4(4): p. oeae047.). Les effets protecteurs CV de l’anti-IL1ß ont été accompagnés d’une augmentation des infections dans l’essai CANTOS (Ridker, P.M., et al., Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, 2017. 377(12): p. 1119-1131.).
Le vaccin antigrippal a montré son intérêt en prévention prévention secondaire dans un essai randomisé et dans des études observationnelles de prévention primaire (Frobert, O., et al., Influenza Vaccination After Myocardial Infarction: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Circulation, 2021. 144(18): p. 1476-1484.
Davidson, J.A., et al., Primary prevention of acute cardiovascular events by influenza vaccination: an observational study. Eur Heart J, 2023. 44(7): p. 610-620.). Cependant, le lien entre les effets immunomodulateurs du vaccin antigrippal et l’homéostasie CV reste à établir.
Les SPM constituent de nouvelles voies thérapeutiques anti-inflammatoires pour la prévention CV cardiovasculaires. Des niveaux accrus de SPMs peuvent être oibtenus par des apports d’EPA et/ou DHA . Les essais sur les AGPI n-3 pour la prévention CV ont toutefois généré des résultats variables, qui peuvent être liés à la posologie différentielle des préparations d’AGPI et à la teneur relative en EPA et DHA (Fredman, G. and C.N. Serhan, Specialized pro-resolving mediators in vascular inflammation and atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol, 2024. 21(11): p. 808-823.
Sarajlic, P., et al., Dose-Dependent Risk Reduction for Myocardial Infarction with Eicosapentaenoic Acid: a Meta-analysis and Meta-regression Including the STRENGTH Trial. Cardiovasc Drugs Ther, 2021. 35(5): p. 1079-1081.)
Le SPM résolvine E1, dérivée du EPA, qui signalise via le récepteur ERV1/ChemR23 pour transduire une athéroprotection peut contribuer aux effets bénéfiques de l’EPA dans la prévention des maladies CV qui augment au cours du vieillissement (Bäck, M., Icosapent ethyl in cardiovascular prevention: Resolution of inflammation through the eicosapentaenoic acid – resolvin E1 – ChemR23 axis. Pharmacol Ther, 2023. 247: p. 108439.).
Conclusion
L’inflammation chronique s’accroît avec l’âge en même temps que la fonction immunitaire décline. L’inflammation CV chronique est causée par une défaillance de la résolution de l’inflammation. L’augmentation de la sénescence des cellules immunitaires et la diminution des SPMs avec l’âge peuvent aggraver ce décalage immuno-inflammatoire et déséquilibrer l’homéostasie de la paroi vasculaire. La stimulation d’une résolution active de l’inflammation en interférant avec les médiateurs lipidiques peut contrebalancer l’hyper-inflammation CV associée au vieillissement en prévenant en même temps l’immunosuppression.
Contribution de l’Intelligence Artificielle dans le diagnostic des maladies cardiovasculaires liées à l’âge par Nicolas GIRERD (CHRU de Nancy, INSERM u1116, Université de Lorraine)
Les classifications actuelles de l’IC reposent sur les trois grandes catégories de fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) : IC à FEVG réduite (FEVG <40 %), à FEVG modérément réduite (FEVG 40-49 %) ou à FEVG préservée (FEVG ≥50 %). Cependant, des patients ayant une même FEVG ont des trajectoires cliniques très différentes. Les scores pronostiques actuels (MAGGIC (1), Seattle Heart Failure Model (2)) présentent plusieurs limites. Les cardiologues ont accès à une quantité considérable d’informations, en particulier échographiques, qui pourrait probablement aider à une segmentation plus pertinente.
Le clustering, non supervisé, permet de regrouper les patients en sous-groupes homogènes, sans critère prédéfini et d’identifier des phénotypes cliniques distincts, qui peuvent être corrélés au pronostic ou à la réponse aux traitements. Notre groupe a récemment évalué différentes approches de clustering appliquées à des cohortes de patients IC (Preud’homme G, et al. Head-to-head comparison of clustering methods for heterogeneous data: a simulation-driven benchmark. Scientific Reports. 2021;11(1):4202.). Dans cette étude, reposant sur un très grand nombre de simulations générées à partir d’une vérité terrain connue (des clusters préalablement définis), nous avons mis en évidence une forte variabilité des performances entre les différentes méthodes de clustering. Les approches de type Latent Class Model (LCM) permettent le mieux d’optimiser la stratification des patients.
Une fois les clusters identifiés, leur interprétation repose sur une analyse approfondie des caractéristiques cliniques et biologiques qui les définissent :
– Comparaison des variables cliniques et biologiques entre groupes, en utilisant des indices statistiques tels que les différences de moyennes standardisées (SMD).
– Visualisation graphique, par exemple sous forme de diagrammes radar basés sur les z-scores.
– Évaluation de l’impact pronostique des clusters à l’aide de modèles de régression logistique pour les variables binaires et modèles de Cox pour les événements de survie.
– Mesure de la valeur pronostique ajoutée des clusters par rapport aux modèles traditionnels, notamment via le c-index (Harrell FE, Califf RM, Pryor DB, Lee KL, Rosati RA. Evaluating the yield of medical tests. JAMA. 1982;247(18):2543-6.) et le Net Reclassification Improvement (Pencina MJ, D’Agostino RB, D’Agostino RB, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Statistics in Medicine. 2008;27(2):157-72; discussion 207-12.).
En fournissant une segmentation plus fine des patients, cette approche contribue à une meilleure personnalisation des stratégies thérapeutiques et ouvre la voie à une médecine plus individualisée.
Par ailleurs, au-delà de leur identification et de leur caractérisation, différentes approches de Machine Learning supervisé permettent non seulement de classifier les nouveaux patients selon leur appartenance aux clusters identifiés, mais aussi de valider la pertinence des groupes en comparant leurs performances prédictives sur différentes cohortes.
Segmentation chez des patients à risque d’IC.
Notre groupe a appliqué une approche de clustering sur des données d’échocardiographie afin d’identifier des phénotypes échographiques distincts dans la cohorte française STANISLAS (Kobayashi M, et al. Machine Learning-Derived Echocardiographic Phenotypes Predict Heart Failure Incidence in Asymptomatic Individuals. JACC Cardiovascular imaging. 2021:S1936-878X(21)00556-8.). Cette analyse a révélé l’existence de trois phénotypes majeurs :
– Un groupe sans anomalies échographiques, représentant un profil physiologique normal.
– Un groupe présentant des altérations de la relaxation diastolique, caractérisées par des anomalies précoces de la compliance myocardique.
– Un groupe affichant un remodelage excentrique, suggérant une adaptation structurelle du ventricule gauche en réponse à une surcharge chronique.
Un algorithme basé sur un arbre de décision (e’VM) a démontré une capacité robuste à prédire l’appartenance aux clusters, rendant son application clinique envisageable. Lorsqu’il a été appliqué à une cohorte suédoise indépendante (cohorte MPP), l’algorithme a permis d’identifier un sous-groupe à risque élevé. Les patients du phénotype remodelage tel que prédit par l’algorithme e’VM avaient un risque multiplié par 3,2 de développer une IC. Ceci souligne l’intérêt de ces approches pour affiner la stratification du risque CV et ouvrir la voie à une médecine prédictive plus efficace.
Notre groupe s’est intéressé à la segmentation des patients atteints IC ischémique en appliquant une approche avancée de machine learning basée sur le LCM (Monzo L, et al. Machine learning approach to identify phenotypes in patients with ischaemic heart failure with reduced ejection fraction. European Journal of Heart Failure. 2024.), en exploitant les données combinées des essais EPHESUS et CAPRICORN, regroupant 8 591 patients atteints d’IC avec fraction d’éjection réduite d’origine ischémique. L’analyse a permis d’identifier cinq clusters distincts. Trois sous-groupes méritent particulièrement d’être mentionnés : le premier (21 % des patients), caractérisé par un âge avancé et une forte prévalence de fibrillation atriale, présentait une mortalité à un an de 24 % ; le second (15 % des patients), regroupant des patients en IC avancée avec une insuffisance rénale sévère, affichait la mortalité la plus élevée (28 %) ; enfin, le quatrième groupe (19 % des patients), composé de patients plus jeunes avec une fraction d’éjection préservée, avait un pronostic nettement plus favorable, avec une mortalité de 8 % à un an.
Un modèle de machine learning supervisé basé sur un random forest a été entraîné pour prédire l’appartenance d’un patient à l’un des clusters identifiés. Ce modèle, nommé PROMISE-HF [Prognostication and Outcome Monitoring in Ischaemic HFrEF], est disponible en ligne (https://cic-p-nancy.fr/promise-hf/). Ce modèle a ensuite été appliqué à une cohorte indépendante, COMMANDER-HF, incluant 5 022 patients. Les performances du modèle étaient excellentes, permettant de confirmer les associations entre segmentation et pronostic initialement observées, renforçant ainsi la validité externe de l’approche.
Nous avons testé l’algorithme e’VM dans l’essai clinique HOMAGE (testant la spironolactone chez des patients à risque d’IC) et montré que l’effet de la spironolactone dépendait du phénotype patient (Kobayashi M, et al. A machine learning-derived echocardiographic algorithm identifies people at risk of heart failure with distinct cardiac structure, function, and response to spironolactone: Findings from the HOMAGE trial. European Journal of Heart Failure. 2023;25(8):1284-9.). Dans le sous-groupe remodelage issus de e’VM, la spironolactone réduisait de façon plus marquée les variables échographiques et biomarqueurs. De même, l’algorithme PROMISE-HF prédisait la réponse aux antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (ARM).
Perspectives et intégration clinique du machine learning.
L’intégration du machine learning en cardiologie doit encore surmonter plusieurs défis pour une adoption clinique effective :
– Interface avec les dossiers médicaux électroniques, nécessitant des outils de traitement du langage naturel (NLP)
– Validation externe sur des cohortes multicentriques
– Rendre ces algorithmes plus transparents et interprétables est essentiel pour leur intégration dans la prise de décision médicale.
Conclusion
Le clustering appliqué à l’IC transforme la segmentation des patients, et permet de prédire l’apparition de l’IC, d’affiner le pronostic de patients IC et probablement d’optimiser la réponse aux traitements. Toutefois, la validation des clusters, le développement de modèles robustes pour prédire l’appartenance aux clusters, et leur intégration dans le système de soins via les dossiers médicaux électroniques restent des défis clés.
