Communications
Une épimutation transgénérationnelle du gène MMACHC produit un nouveau type d’erreur innée du métabolisme dénommée épi-cblC par Jean-Louis Guéant ( INSERM UMR_S1256, Nutrition-Génétique-Exposition aux risques environnementaux et Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Université de Lorraine et CHRU de Nancy 54505, Nancy, France.)
Résumé :
Un groupe de maladies rares résulte du blocage de l’utilisation de la vitamine B12 au niveau cellulaire. La plus fréquente d’entre elles est dénommée cblC et se traduit par des troubles sévères, survenant dans les semaines suivant la naissance, d’ordre cardiovasculaire, métabolique et hématologique (dont une anémie mégaloblastique). Elle est à transmission autosomique récessive, produite par des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites des deux allèles du gène MMACHC. Les auteurs ont mis en évidence un nouveau type de cblC, dénommé épi-cblC, sur un nourrisson décédé d’une forme grave de cblC et qui ne présentait paradoxalement qu’une mutation à l’état hétérozygote. En réalisant l’étude des groupements méthyles sur l’ensemble du génome (méthylome) une épimutation a été identifiée sur la deuxième copie du gène dans trois générations. Cette épimutation, qui éteint l’expression de l’allèle non muté du gène MMACHC, correspond à une mutation de l’un des deux gènes qui flanquent le gène MMACHC (configuration génique dite en trio). Huit autres cas d’épi-cblC ont, depuis, été découverts en Europe et aux USA. Cette nouvelle entité génétique illustre la nécessité de rechercher une épimutation au niveau des gènes localisés dans des trios de configuration similaire, lorsque, chez des patients présentant les manifestations typiques d’une maladie rare récessive, la mutation causale n’est retrouvée qu’à l’état hétérozygote.
Le cancer, les espoirs et les dangers d’un mouvement rapide vers un modèle où le poids de la génétique constitutionnelle va en augmentant par François EISINGER (Institut Paoli Calmettes/Inserm 232 Boulevard St Marguerite 13009 Marseille.)
Résumé :
La génétique constitutionnelle consiste à caractériser les gènes de la personne afin de donner une certaine idée de son futur alors que la génétique somatique s’applique aux gènes de la tumeur. Dans le domaine du cancer, les analyses constitutionnelles concernent plusieurs aspects : 1) La prévention. Le cas emblématique est celui de la présence des gènes BRCA : d’une part, le risque relatif de développement d’un cancer du sein est très élevé (de l’ordre de 7, avec un risque cumulé de cancer du sein de 70% à 80 ans), mais d’autre part ce type de tumeur ne concerne qu’environ 3% des cancers du sein. L’impact de la détection de ces gènes est donc très important à l’échelon individuel mais très modéré en termes de statistiques globales de mortalité. Le dépistage, qui reste très débattu, du cancer de la prostate est un domaine où l’analyse génétique constitutionnelle pourrait être de grand intérêt. En effet, une étude a montré qu’en associant à la détermination de cinq variants génétiques l’existence ou non d’une histoire familiale il était possible de classer les hommes en 6 groupes en fonction de leur risque. 2) Le diagnostic. Ici, la place de la génétique constitutionnelle restera sans doute très limitée, le critère diagnostique ultime restant en cancérologie l’analyse histopathologique ; par contre la génétique somatique est appelée à se développer. 3) Le traitement. Il s’agit d’un domaine majeur, le modèle étant la recherche des mutations constitutionnelles délétères BRCA dans le cas du cancer de l’ovaire, dans l’optique de la prescription d’une classe thérapeutique particulière (inhibiteurs PARP). L’analyse génétique constitutionnelle participe donc au développement de la « personnalisation » de la médecine. 4) La réinsertion-réhabilitation. En ce secteur, qui relève de « l’après-cancer », l’impact restera probablement modéré, hormis la question de la discrimination assurantielle que la loi de 2002 n’a pas totalement réglée. 5) L’impact sociétal. L’accessibilité, désormais possible dans certains pays, à un profil génétique personnalisé, « vendu » comme éventuellement prédictif de maladies, représente un risque anxiogène potentiellement majeur sachant la valeur symbolique de la génétique dans la population. Au total, l’importance, actuelle ou attendue, de la génétique constitutionnelle ne doit pas faire négliger le poids considérable de l’épigénétique avec le rôle majeur, en particulier, du tabagisme, de l’alcool, de la pollution, et des facteurs alimentaires.
Place de la formation et de l’information dans le système de soins. L’exemple de la borréliose de Lyme par Daniel CHRISTMANN (Service de Maladies Infectieuses et Tropicales. Nouvel Hôpital Civil. 1, place de l’Hôpital. Hôpitaux Universitaires. 67091 Strasbourg)
Résumé :
La formation et l’information représentent deux exemples des différentes facettes qui font partie du système de soins. Elles s’adressent, l’une aux professionnels de santé, l’autre au grand public, et sont d’autant plus importantes qu’elles concernent des sujets sensibles, souvent mal compris ou qui font malheureusement l’objet d’informations incomplètes ou erronées. Afin d’illustrer les difficultés parfois rencontrées dans la diffusion de messages scientifiquement validés et médicalement clairs, nous proposons d’aborder les trois points faisant l’objet de controverses dans la borréliose de Lyme. 1) Les manifestations cliniques. Le problème majeur est, devant des signes neurologiques ou articulaires peu spécifiques, celui de la confusion avec un éventuel autre processus pathologique, plus grave s’il n’est pas reconnu et pris en charge de façon spécifique. Il s’agit par exemple, de véritables cas de sclérose en plaques ou de sclérose latérale amyotrophique qui seraient ignorés ou écartés et, dans le domaine articulaire, de véritables arthropathies inflammatoires mais aussi de maladies auto-immunes. 2) Les moyens diagnostiques. Certains tests, notamment des frottis sanguins ou des PCR non validées, effectués dans des laboratoires non accrédités, en particulier d’autres pays, n’ont aucune valeur scientifique. 3) Le traitement. La réalisation d’un traitement multi-médicamenteux prolongé pour les formes vues tardivement n’a aucun intérêt. Il faut bien souligner que, contrairement à de nombreuses allégations, la borréliose de Lyme bien traitée n’évolue pas vers une forme chronique, forme qui sous-entend la persistance de bactéries viables dans certains tissus et à l’origine de manifestations prolongées. La présence d’ADN bactérien peut être notée dans quelques tissus mais toutes les tentatives de mise en culture se sont révélées négatives. Ceci signifie que des traitements très prolongés sont inutiles voire dangereux. Ces différents points ont été rappelés et confortés par une prise de position très claire de l’Académie nationale de médecine. Dans le cadre de la prise en charge de cette infection, a été publié un Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) pour la maladie de Lyme et les infections transmises par les tiques, validé par la HAS, introduisant malheureusement une confusion sur une symptomatologie non spécifique. Parallèlement, une « proposition de loi relative à la maladie de Lyme » présentée par un groupe de députés a été enregistrée à la présidence de l’Assemblée Nationale le 27 septembre 2017. Ce texte, qui comporte beaucoup d’erreurs et de contrevérités dans l’exposé des motifs, n’apportera pas de données nouvelles et rappellera très simplement les grands principes de bonnes pratiques sur lesquelles il est probablement inutile de légiférer.
Remplacement de la valve aortique par voie percutanée : les voies d’abord par Christian SPAULDING (Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Centre d’expertise de la mort subite, INSERM U 970, Université Paris Descartes, Paris)
Le rétrécissement aortique calcifié est la plus fréquente des valvulopathies au sein des pays industrialisés. Il atteint approximativement 2% de la population entre 70 et 80 ans, et 3 à 9 % après 80 ans. Le remplacement valvulaire aortique par voie percutanée (TAVI pour transcatheter aortic valve implantation) est devenu la technique la plus utilisée dans le traitement de cette pathologie. La voie d’abord fémorale est la plus utilisée en raison de sa simplicité et de son efficacité. Cependant, dans 10 à 30% des cas, des sténoses sur les voies artérielles ilio-fémorales ne permettent pas l’utilisation de cette voie. Des voies alternatives ont été développées. La voie transapicale qui consiste à aborder chirurgicalement la pointe du cœur pour implanter de façon rétrograde la valve a été la première voie alternative. Elle a été largement abandonnée en raison de son taux élevé de complications. Les voies transaortique et sous-clavière sont peu utilisées en raison de leur complexité. La voie carotidienne a été développée en France. La carotide primitive est abordée chirurgicalement ce qui permet la mise en place d’un désilet dans l’artère et le passage de la valve sur son système de largage. La valve est positionnée sous fluoroscopie. Les résultats préliminaires de cette technique sont encourageants ; elle permet un lever et une sortie précoces. Le développement de cette voie contribuera dans l’avenir à l’expansion des indications du TAVI. Une collaboration étroite entre cardiologues interventionnels et chirurgiens cardio-vasculaires doit être mise en place. L’augmentation du nombre d’interventions de TAVI pose la question de la réglementation quant aux modalités de réalisation de cette technique (nombre de centres, nombre de procédures par centre).
