Les séances de l’Académie*
*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Jean-Noël Fiessinger, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer, Alain Yelnik
Mardi 27 janvier 2026
Séance dédiée : « L’hémophilie et autres maladies hémorragiques »
Organisation : Thierry FACON
L’hémophilie et l’évolution de sa prise en charge. Sophie SUSEN (Lille)
L’hémophilie est une maladie hémorragique liée au chromosome X causée par des mutations dans les gènes codant les facteurs de coagulation VIII ou IX. Le traitement historique de l’hémophilie repose sur un traitement dit substitutif qui vise à remplacer le facteur déficient. Le traitement inclue désormais les facteurs VIII recombinants à demi-vie ultra prolongée, ainsi que la thérapie génique. Les technologies de PEGylation et de fusion avec le fragment Fc des immunoglobulines, en ralentissant l’élimination des FVIII et FIX, ont permis de réduire la fréquence des injections IV de FVIII de trois à deux fois en cas d’hémophilie A, voire à une injection par semaine ou tous les 10 jours en cas d’hémophilie B. Le concentré de FVIII le plus récemment mis sur le marché est l’efanesoctocog alfa qui avec une injection unique de FVIII permet d’obtenir une normalisation du FVIII (> 40 %) pendant 4 j/7 chez l’adulte et 3j/7 chez l’enfant et d’obtenir un FVIII >15 % pendant les autres jours chez 100 % des patients.
Les thérapeutiques non substitutives incluent les mimétiques et les agents de rééquilibrage de l’hémostase. Ils augmentent la génération de thrombine ou ciblent l’antithrombine et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.
L’emicizumab , mimétique du FVIII est un anticorps bispécifique qui mime l’action du facteur VIII en assurant le rapprochement fonctionnel des facteurs IXa et X, sans remplacer le facteur manquant. Il est administré par voie SC de manière hebdomadaire à mensuelle. De manière remarquable, 90 % des patients inclus dans l’ensemble des études HAVEN 1 à 4 ont présenté une absence totale de saignements, et 95 % ont observé la résolution des articulations cibles. Une nouvelle génération de mimétiques tels que Mim8 et NXT007 sont en développement.
Les agents de rééquilibrage restaurent partiellement la génération de thrombine, à un niveau équivalent à un FVIII ≥ 20 %. Ils inhibent l’antithrombine et le Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI). Le fitusiran est un petit ARN interférent ciblant l’antithrombine (AT), réduisant son expression à 15–35 % des niveaux normaux et augmentant ainsi la génération de thrombine. Le taux annualisé de saignement (TAS) sous fitusiran est de 0, contre 6,5 sous traitement substitutif. Des événements thromboemboliques ainsi que des cas de cholécystite et d’atteintes hépatiques ont été rapportés. Le concizumab et le marstacimab sont des anticorps monoclonaux ciblant TFPI. Le TAS était de 0 contre 9,8 dans le groupe traité à la demande. Le concizumab est autorisé en France pour le traitement prophylactique des hémophiles B avec inhibiteurs. Des préoccupations concernant leur sécurité et leurs effets potentiels hors cible ont été soulevées, en particulier le risque thrombotique.
La révolution des nanobodies et anticorps à usage thérapeutique dans l’hémophilie. Peter LENTING (Paris Saclay).
C’est dans les années 1990, qu’un type inhabituel d’anticorps a été découvert, caractérisé par l’absence de chaîne légère. Ces anticorps, chez les camélidés, sont appelés anticorps à chaîne lourde seule. Toutes les informations relatives à la liaison à l’antigène se trouvent dans la région variable de la chaîne lourde qui peut être clonée et exprimée et appelée nanobody. Les nanobodies proposés pour le traitement de l’hémophilie comprennent ceux qui ciblent la protéase nexine-1, l’inhibiteur de protéase dépendant de la protéine Z (ZPI) et l’antithrombine. Ils permettent d’atteindre des niveaux d’expression élevés, garantissant ainsi une protection à long terme contre les saignements.
Une autre approche de type nanobody est envisagé comme traitement oral pour l’hémophilie A. Le nanobody bispécifique Inno8 imite les anticorps bispécifiques qui ciblent l’enzyme FIXa et son substrat, le FX. Inno8 est environ 60 fois plus efficace que l’emicizumab pour la génération de FXa. Inno8, administré per os, est lié à un acide gras diacide C18, ce qui lui permet de se lier à l’albumine avec une demi-vie d’environ 5 jours chez le chien (ce qui correspondrait à environ 10-15 jours chez l’Homme). Pour prévenir sa dégradation dans le tube digestif, il est pré-incubé avec du salcaprozate de sodium le stabilisant et le protégeant de la dégradation par les enzymes gastriques. Chez le chien, des taux plasmatiques de 1 à 10 nM peuvent être atteints après une prise quotidienne. Cela suffirait-il à protéger contre les saignements ? Sachant que la concentration thérapeutique de l’emicizumab est de 367 nM et que l’Inno8 est environ 60 fois plus actif, cela suggère qu’une concentration d’Inno8 d’environ 6 nM offrirait une protection similaire à celle de l’emicizumab. Les résultats du premier essai clinique de phase 1 sont attendus.
La thérapie génique dans l’hémophilie. Antoine RAUCH (Lille).
La thérapie génique (TG) par vecteur par vecteur dérivé de virus adénoassocié (AAV) constitue l’avancée la plus significative. Elle consiste à transférer dans les hépatocytes un gène fonctionnel codant pour FVIII ou FIX, permettant ainsi de rétablir de manière durable leur production par le foie après une seule administration IV.
Les AAV sont de petits parvovirus non enveloppés de 20 à 25 nm, dotés d’un génome à ADN simple brin de 4.7 kilobases au sein d’une capside icosaédrique. Les vecteurs AAV utilisés pour la TG de l’hémophilie sont basés sur des sérotypes naturels (AAV2, 5 ou 8) ou optimisés par des techniques de biologie moléculaire afin d’obtenir une meilleure efficacité de transduction hépatique. La capside AAV est immunogène. À ce jour, aucune stratégie clinique ne permet une ré-administration sûre et efficace.
En 2025, trois TG AAV ont obtenu une AMM conditionnelle dans l’hémophilie :
- Roctavian® (valoctocogene roxaparvovec, BioMarin) pour l’hémophilie A sévère.
- Hemgenix® (etranacogene dezaparvovec, CSL Behring) pour l’hémophilie B sévère ou modérément sévère.
L’adoption de la TG AAV reste marginale du fait des autres thérapeutiques innovantes (voir présentations supra), existantes, des incertitudes sur la durabilité d’expression et des contraintes industrielles.
L’Hemgenix® représente aujourd’hui la TG AAV la plus aboutie dans l’hémophilie B. Dans l’étude de phase 3 HOPE-B (54 patients), seuls 17 % des participants ont nécessité une corticothérapie de courte durée durant le premier semestre, et ce malgré l’administration d’une dose élevée de vecteurs. Le TSA a diminué de 64 %. Après 3 ans, l’expression du transgène reste stable avec 87 % des patients maintenant un taux de FIX ≥ 5 %, et 33 % un taux normal, malgré une variabilité interindividuelle.
Le Roctavian® est la seule TG AAV à avoir obtenue une AMM conditionnelle dans l’hémophilie A. L’étude GENEr8-1 (134 patients), a révélé une réduction de 98% du TSA, mais avec une variabilité interindividuelle importante. L’élévation asymptomatique des ALAT, (85 % des patients) a conduit à une corticothérapie chez 79 %, souvent prolongée et source d’effets indésirables. Au-delà de la première année, on observe un déclin progressif de l’expression du FVIII. À 4 ans, le bénéfice clinique persiste pour la majorité des patients. Cependant, 18 % d’entre eux ont dû reprendre une prophylaxie, soulignant une durabilité incertaine à long terme.
Concernant les autres TG en développement, une étude de phase 1-2 a montré une cinétique d’expression biphasique avec le giroctocogene fitelparvovec, présentant un pic initial suivi d’un déclin. Les données sur le dirloctocogene samoparvovec indiquent que la durabilité de l’expression dépend du niveau initial atteint, un excès pouvant nuire à la longévité du transgène. Des études murines suggèrent qu’une expression excessive de FVIII peut provoquer l’apoptose des hépatocytes. Enfin, des observations chez des patients traités par Roctavian® évoquent l’inhibition transcriptionnelle comme un autre mécanisme de perte d’expression.
De nouvelles approches sont en développement telles que l’éditions génomique in vivo (CRISPR-Cas9) (Etude BEYOND-9 en phase 1-2), la TG ex vivo ciblant les cellules lymphoïdes (un essai de phase 1-2 ; NCT06611436), et les approches reposant sur les vecteurs lentiviraux ciblant ex vivo les cellules souches hématopoïétiques.
Quelles avancées pour les autres maladies rares de l’hémostase. Cécile DENIS (Paris Saclay).
Les Troubles Hémorragiques Rares (THR) sont un groupe hétérogène d’affections causées par le déficit ou le dysfonctionnement d’un ou plusieurs facteurs de coagulation ou de protéines de l’hémostase : déficits en Facteur II, V, VII, X et XI. La Maladie de Willebrand (MW) est souvent traitée comme un THR dans ses formes symptomatiques (environ 1/10 000). Elle est due à un défaut quantitatif ou qualitatif du facteur Willebrand (FW), une protéine essentielle au transport du Facteur VIII et à l’adhésion plaquettaire lors de l’hémostase primaire.
Le FW a pour rôle principal de stabiliser le FVIII dans la circulation sanguine et de le protéger d’une dégradation prématurée. La carence secondaire en FVIII résultant d’un déficit en FW mime un phénotype d’hémophilie A modérée à sévère. Un essai clinique (NCT05500807) est en cours pour évaluer l’efficacité d’une prophylaxie par emicizumab , un anticorps bispécifique utilisé dans le traitement de l’hémophilie A, chez des patients atteints de MW sévère. En parallèle de l’emicizumab, de nouvelles molécules mimétiques du FVIIIa sont en développement, dont le Mim8 et le NXT-007. Le potentiel de Mim8 dont un essai clinique de phase III a récemment démontré son efficacité en hémophilie et son potentiel pour la MW sera potentiellement évalué plus tard. Le NXT-007 est un anticorps bispécifique de type IgG4, anti-FIXa/anti-FX. Les données préliminaires de l’essai de phase 1-2 chez des volontaires japonais ont révélé une demi-vie très longue d’environ 10 semaines et une bonne tolérance sans événements thromboemboliques dans l’hémophilie A, et représente un autre candidat prometteur pour la MW sévère.
Le VGA-039 est un anticorps monoclonal conçu pour cibler la protéine S afin de restaurer l’équilibre de la coagulation. Il est conçu comme une thérapie par voie sous-cutanée pour tous les types de MW. L’étude de phase 1-2 VIVID-2 chez des patients atteints de différents types de MW avec des taux de saignement élevés ont montré qu’une seule dose SC était associée à des réductions substantielles (75% à 88%) du TAS maintenue pendant plusieurs semaines après une seule injection. Une étude de phase III est en cours (VIVID-6) pour évaluer plus largement l’efficacité et la sécurité en prophylaxie.
Il est cependant préférable de cibler directement le FW. Deux approches récentes utilisent le recyclage du FW circulant via le récepteur Fc néonatal (FcRn) avec un potentiel prometteur. Le sous-type 2B de la MW pose des défis, notamment chez les femmes enceintes, avec une affinité accrue du FW pour les plaquettes. Le BT200, un aptamère pégylé, montre des résultats encourageants dans des études de phase 2. D’autres approches incluent des nanoparticules mimant les plaquettes, qui ont montré une efficacité hémostatique, et des traitements par siARN, ciblant des polymorphismes pour corriger le FW mutant, avec plus de durabilité.
Des agents visant à rééquilibrer la coagulation en inhibant les anticoagulants naturels sont prometteurs. Cette méthode contourne le déficit d’un facteur pro-coagulant en diminuant l’action des protéines anticoagulantes, en se concentrant sur le TFPI et l’antithrombine. Cela est particulièrement pertinent pour les déficits en Facteur VII. L’antithrombine inhibe des facteurs comme la thrombine et le Facteur Xa. Le fitusiran, ciblant l’antithrombine, a montré des résultats prometteurs dans un modèle de souris, suggérant un bénéfice thérapeutique. Cette technique pourrait améliorer globalement la génération de thrombine, agissant comme une prophylaxie universelle.
