Communication scientifique
Séance du 9 octobre 2001

Retard de croissance intra-utérin, ses conséquences à la naissance, dans l’enfance et à long terme

MOTS-CLÉS : retard développement foetal, métabolisme. syndrome x.
Fetal origin of infancy and adult disease
KEY-WORDS : fetal growth retardation, metabolism. syndrome x.

B-L. Salle, P. Chatelain, M. Nicolino, O. Claris

Résumé

Les auteurs rapportent les conséquences à moyen et à long terme d’un retard de croissance intra-utérin (RCIU), qu’il soit secondaire ou idiopathique. Durant l’enfance un retard de taille supérieure à — 2 DS se voit dans 7 à 10 % des cas. Cette insuffisance staturale peut et doit bénéficier d’un traitement par l’hormone de croissance. A l’âge adulte le syndrome X associant HTA, maladie coronarienne et diabète non insulino-dépendant de type 2 augmente de 18 fois chez le sujet dont le poids de naissance est inférieur à 2,4 kg à terme. Les auteurs donnent des recommandations dans le suivi des enfants nés avec un RCIU.

Summary

The authors report the consequence of intra-uterine growth retardation on infancy and adult disease. During infancy in 7 to 10 % of cases a growth retardation less than -2 DS, is observed and subsequently needs growth hormone treatment. In adult X syndrome (hypertension, diabetes of 2 types insulino resistant and cardiovascular disease) is observed 18 times more in subjects where the birth weight was low than 2.4 kg. Finally the authors give some recommendations to follow-up of the infants born with a growth restriction.

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Service de Néonatalogie et Réanimation néonatale, Hôpital Édouard Herriot – 69437 Lyon cedex 03.


INTRODUCTION

Depuis 15 ans il est apparu que le retard de croissance intra-utérin, qu’il soit secondaire ou idiopathique, peut entraîner des effets à moyen et long terme chez l’enfant et chez l’adulte.

Définition, détection prénatale et évolution néonatale du retard de croissance intrautérin

Il est habituel de dissocier :

— l’hypotrophie fœtale qui correspond à une insuffisance de nutrition des tissus et qui se caractérise par un poids inférieur à une limite donnée pour l’âge gestationnel, la taille étant conservée ;

— le retard de croissance intra-utérin (RCIU) qui correspond à un ralentissement de croissance pondérale et staturale. On distingue le RCIU harmonieux qui atteint de façon identique la taille, le poids et éventuellement le périmètre crânien, l’index pondéral étant normal, du retard dysharmonieux avec atteinte prédominante ou exclusive du poids qui correspond à l’hypotrophie fœtale, l’index pondéral est bas (poids/taille3x100) [1]. Les valeurs limites de normalité sont établies à partir des courbes de référence de croissance fœtale mais de telles courbes impliquent une détermination de l’âge gestationnel à la naissance.

Idéalement ce dernier est obtenu en tenant compte de la date du 1er jour des dernières règles et d’une échographie fœtale précoce avant la 12ème semaine d’aménorrhée ; mais il peut être calculé à partir du score de Dubowitz ou de Balland. L’incidence du RCIU est fonction du percentile des courbes de réfé- rence dans un pays donné. On parle de RCIU quand le poids est inférieur au 5ème percentile des courbes de référence. En outre le RCIU est plus fréquent en cas de prématurité pouvant atteindre, dans notre expérience [2], 25 % chez un enfant né avant 30 semaines de gestation. Les causes peuvent être intrinsèques ou extrinsèques, mais dans 20 % des cas la cause reste inconnue. On estime que la contribution génétique au poids de naissance est d’environ 40 % alors que les facteurs environnementaux y participent pour 60 % [2].

Durant la grossesse, l’échographie fœtale associée à la mesure de la hauteur utérine, permet de détecter la présence d’un RCIU. L’échographie surveille la circonférence céphalique, le diamètre bipariétal et abdominal transverse, la longueur du fémur et du pied. Un doppler est effectué sur les artères utérines, ombilicales et cérébrales. En cas de RCIU les index de résistance et de pulsabilité des artères ombilicales et cérébrales sont souvent supérieurs à 2 déviations standard [1].

Nous n’envisagerons pas ici la prise en charge anténatale ou néonatale. Dans notre expérience portant sur 522 RCIU hospitalisés entre 1987 et 1994, la cause principale de RCIU était l’hypertension artérielle maternelle. Soixante pour cent des enfants étaient nés prématurément, une extraction précoce ayant été décidée soit en urgence
soit afin de prévenir une complication fœtale ou maternelle. La mortalité néonatale est de l’ordre de 8 %, que l’enfant soit ou non prématuré. Nous envisagerons surtout l’évolution à moyen et à long terme dans l’enfance et à l’âge adulte.

Évolution dans l’enfance et effets du traitement par hormone de croissance

Il existe une réduction de la taille finale d’environ une déviation standard chez les sujets atteints d’un RCIU, le risque de retard de la taille est 7 fois plus élevé chez les sujets nés avec un RCIU. Sept à 10 % des enfants nés avec un RCIU conservent un retard de croissance définitif dès la 3ème année de vie, en dessous de 2 déviations standards des courbes de référence. Cette population d’enfants avec un retard de croissance constitue un groupe à haut risque de petite taille à l’âge adulte [3].

Il n’existe aucun facteur prédictif de la qualité du rattrapage. La puberté n’est pas modifiée, le pic de croissance pubertaire est normal chez ces enfants nés avec un retard de croissance. De plus l’âge de début de la puberté est normal. Mais l’indice de corpulence augmente durant la puberté de manière plus importante que chez les sujets nés avec une taille normale. L’étude de l’histoire naturelle du RCIU montre qu’une faible proportion d’enfants, dont la taille de naissance est insuffisante, gardera dans l’enfance une croissance staturo-pondérale en dessous de la moyenne.

Ce groupe constitue un groupe à haut risque de petite taille à l’âge adulte puisque 50 % d’entre eux resteront en dessous de – 1DS [4-5].

L’utilisation de l’hormone de croissance dans les RCIU a connu plusieurs phases.

D’abord les enfants de petite taille ayant un RCIU ont été investigués pour rechercher un déficit en hormone de croissance ; dans un 2ème temps, les effets à moyen terme de l’hormone de croissance ont été évalués chez ces enfants dans le cadre d’essais multicentriques qui, au début, ne comportaient pas de groupe contrôle [6].

Ces premiers essais ont permis de constater un rattrapage statural ; ce rattrapage dépend de la dose administrée et de l’âge de début du traitement qui est un facteur important de l’efficacité ; en effet les patients jeunes répondent beaucoup mieux.

Quatre études ont été réalisées en France, dont une seule comportait un groupe contrôle qui n’a reçu aucun traitement durant les deux premières années. L’absence de rattrapage statural dans ce groupe montre bien que l’inclusion des patients de petite taille dans une étude contrôlée ne suffit pas à entraîner un rattrapage statural.

En revanche, les patients traités par l’hormone de croissance durant 2 à 3 ans voient leur taille se rapprocher de la moyenne de 0,7 à 2 DS. Ces différents essais ne permettent pas de conclure, à ce jour, quant à l’effet sur la taille définitive de ces patients. Des études spécifiques, destinées à évaluer les effets de l’hormone de croissance sur la taille finale dans les RCIU, seront nécessaires [6].

Une étude récente publiée par F. De Zegher [7] a suivi des enfants présentant un retard de croissance durant 6 ans après le début du traitement, que celui-ci soit continu ou discontinu. Ce travail confirme que l’administration de l’hormone de croissance est efficace pour normaliser la petite taille de ces retards de croissance
non déficients en hormone de croissance ; de plus toutes les doses testées, y compris les faibles doses, sont efficaces pour améliorer la croissance durant l’enfance et la puberté. Ceci aura pour conséquence de faciliter les traitements dans le futur, en particulier chez le jeune enfant.

Évolution à l’âge adulte : le syndrome X

L’origine fœtale des maladies de l’adulte a été établie par D. Barker en 1992 [8]. Il décrivit, à partir d’une étude épidémiologique comptant 17 464 enfants nés et suivis durant les années 1911-1930, une corrélation inverse entre le poids de naissance et le développement à l’âge adulte d’un syndrome appelé syndrome X. Ce syndrome associe une obésité, une hypertension, un diabète de type II non insulinodépendant. En outre, l’auteur a montré que plus le poids de naissance est bas plus le poids à l’âge de 1 an est faible, plus la prévalence est élevée à l’âge adulte de la mortalité par maladie coronarienne, de l’intolérance glucidique et de l’élévation de la tension artérielle entre 64 et 71. Le risque relatif de diabète de type II, qui est arbitrairement de 1 dans la population générale, passe de 1 pour les enfants pesant 13 kg à 1 an à 8,2 pour les enfants de poids inférieur à 8,1 kg à 1 an. De même la mortalité par maladie coronarienne ischémique passe de 40 % à 140 %. Le syndrome X augmente de 18 fois lorsque le poids de naissance est inférieur à 2,4 kg.

Cette évolution est indépendante de la durée de gestation suggérant que les affections à l’âge adulte sont dues à la croissance fœtale plus qu’à la prématurité. En outre, Barker a montré que les sujets, hypotrophes à la naissance avec ou sans retard de taille, ont un indice élevé de maladie coronarienne à l’âge adulte. Enfin des anomalies lipidiques de type athérogène ainsi que des anomalies du facteur de coagulation sont également observées en corrélation avec le poids de naissance [9].

Relations entre les manifestations infantiles et le syndrome X

Ces anomalies sont les conséquences d’une programmation [10] qu’on pourrait traduire par empreinte métabolique selon Waterland et Garza [11], analogie avec les travaux de Laurens sur l’empreinte comportementale induite chez l’animal par une expérience précoce. Ainsi un même stimulus ou une atteinte à une période critique et sensible de la vie (fœtale ou néonatale) entraîne des effets permanents sur la physiologie et sur le métabolisme de l’individu [12].

Des études humaines et expérimentales d’invalidation ou de diminution d’activité génique tendent à démontrer que les anomalies de la sensibilité à l’insuline et aux facteurs insulino-mimétiques tels que les IGF-1 peuvent expliquer en partie le retard de croissance avec ses conséquences métaboliques. Nous suggérons par une métaanalyse des résultats cliniques et biologiques comparant un groupe de sujets nés avec RCIU, un groupe de sujets de petite taille familiale nés sans RCIU et un groupe de sujets déficients en hormone de croissance, que seuls les sujets nés avec RCIU ont
une résistance partielle en IGF-1 (données personnelles, professeur P. Chatelain).

Cet état d’insulinorésistance s’intègre bien chez ces sujets nés avec RCIU dont la composition corporelle est altérée, avec une diminution de la masse maigre se traduisant par un BMI abaissé, altération que tend à corriger le traitement par l’hormone de croissance. Ces données, directes ou indirectes de résistance partielle à l’insuline et à l’IGF-1, orientent vers un mécanisme altérant les fonctions des récepteurs à l’insuline d’une part et à l’IGF-1 d’autre part, dont l’analogie de structure est connue et qui utilisent des mécanismes de transmission du signal commun.

La surveillance pédiatrique des RCIU

En dehors de la prise en charge à la naissance que nous n’envisagerons pas ici, il faut que le pédiatre prenne en charge après la naissance les enfants présentant un RCIU.

Il naît chaque année en France entre 18 000 et 20 000 enfants avec un RCIU, dont 7 à 10 % ne seront pas corrigés. La recommandation que nous faisons est de suivre ces enfants sur le plan statural et pondéral. Une attention particulière doit être portée au rattrapage postnatal spontané, et ensuite au rapport poids taille en calculant l’index de masse corporelle (BMI).

Si l’enfant rétablit sa taille, il convient de ne pas laisser se développer un excès même discret de poids compte tenu du risque ultérieur d’obésité, dont la prévalence augmente de manière impressionnante en Europe et en France, pour des raisons indépendantes du RCIU mais qui accentue le risque de syndrome X du RCIU [13].

Si l’enfant ne rattrape pas sa taille et si le déficit statural persiste inférieur à -3 DS après l’âge de 3 ans, l’enfant peut bénéficier d’un traitement par l’hormone de croissance (hormone recombinante) pour normaliser sa taille. Notons toutefois que le recul est insuffisant pour juger si la normalisation ou l’amélioration de la taille induite par l’hormone de croissance entraînera une diminution de la prévalence du syndrome X. Le suivi de la tolérance glucidique sous traitement de ces patients et l’amélioration de leur composition corporelle vont dans le sens d’un effet métabolique positif du traitement par l’hormone de croissance.

A l’âge prépubère et pendant la puberté, il convient d’attirer l’attention des parents et de ces enfants nés avec un RCIU sur le danger d’un excès de poids. Ce danger persiste à l’âge adulte avec ses conséquences sur la triade obésité, hypertension artérielle et diabète de type 2. Une surveillance clinique est donc justifiée et la mise en place de mesures de prévention de l’obésité est particulièrement souhaitable si un excès de poids se manifeste. Ces mesures de prévention et de soutien englobent un suivi médical, une hygiène alimentaire normale et un soutien psychologique éventuel. La vigilance du pédiatre sera renforcée dans les familles à antécédents cardiovasculaires et/ou d’obésité [13].

BIBLIOGRAPHIE [1] CLARIS O., PICAUD J.C., PERETTI N., LAPILLONNE A. — Retard de croissance intra-utérin.

Aspects périnataux. Journées parisiennes de Pédiatrie. Ed Flammarion, 1999, 55-60.

[2] LAPILLONNE A., PERETTI N., HO P.S., CLARIS O., SALLE B.L. — Aetiology morphology and body composition of infants born small for gestational age. Acta Paed , 1997, (supp 423), 86 , 173-178.

[3] CHATELAIN P.G., CONDERAY M.C., DER ZEGLER F., CLARIS O., SALLE B.L, TAUBER M., CHAUSSAIN J.L. — Growth hormone secretion and sensitivity in children small for gestational age. Acta Paediatr., 1996, (Supp 417), 85 , 15-17.

[4] LEGER J., CZERNICHOW P. — Croissance et taille finale des sujets nés avec un retard de croissance intra-utérin facteurs prédictifs. Journées parisiennes de Pédiatrie . Flammarion, 1999, 61-67.

[5] LEGER J., LEVY-MARÉCHAL C., BLOCH J. et al . — Reduced final height and indication for insulin resistance in 20 years old born small for gestational age ; regional cohort study . Br Med J. , 1997, 315 , 341-347.

[6] CAREL J.C., CHAUSSAIN J.L., CHATELAIN P. — Retard de croissance intra-utérins et insuffisance staturale persistante dans l’enfance. Traitements par l’hormone de croissance. Journées Parisiennes de Pédiatrie . Ed Flammarion, 1999, 81-87.

[7] DER ZEGHER F., ALBERTSSON-WIKLAND K., WOLLSON H.A., CHATELAIN P., CHAUVIN J.C. et al .

— Growth hormone treatment of short children bone for small for gestational age growth responses with continuous and discontinuous regimens over 6 years. J Clin Endocrinol Metab., 2000, sous presse.

[8] BARKER D.J.P. — Fetal and infant origins of adult disease.

Br Med J , 1992, 304 , 342-349.

[9] GEOFFRAY K.M., BARKER D.J.P. — Fetal nutrition and adult disease.

Am J Clin Nutr. , 2000 ( suppl),1344S-1352J.

[10] LUCAS A. — Role of nutritional programming determining adult morbidity.

Arch Dis Child. , 1994, 71 , 288-290.

[11] WATERLAND R.A., GARZA C. — Potential mechanisms of metabolic imprinting ; that lead to chronic disease. Am J Clin Nutr. , 1999, 69 , 179-197.

[12] REY J., BRESSON L. — Conséquences à long terme de la nutrition fœtale.

Arch Pédiatrie , 1997, 4, 359-366.

[13] NICOLINO M., PICAUD J.C., CLARIS O., CHATELAIN P. — Retard de croissance intra-utérin et association « obésité, hypertension artérielle et diabète de type II » ; le rôle du pédiatre. Journées parisiennes de pédiatrie. Ed Flammarion, 1999, 89-92.

DISCUSSION

M. Géraud LASFARGUES

Huit pour cent des enfants atteints de RCIU ne rattrapent pas leur taille. Quelles sont les indications et la date de la prescription d’hormone de croissance ?

Chez ces 8 % d’enfants avec un retard de croissance seuls ceux qui ont un retard de croissance supérieur à —3 DS à l’âge de 4 ans bénéficieront d’un traitement par l’hormone de croissance en France.

M. Jacques BATTIN

On sait qu’il y a plus d’une centaine de syndromes génétiques comportant un RCIU, dont le syndrome de Turner bien sûr, les syndromes de Silver-Russell, 3 M, Floating-Harbor, identifiables par un dysmorphologiste. En raison du risque de récurrence, le conseil génétique après un RCIU s’est-il développé ?

Le conseil génétique est proposé aux parents si le RCIU antécédent est lié à une cause génétique ; en réalité les causes les plus fréquentes de RCIU pour 99 % dans notre statistique ne sont pas d’origine génétique mais secondaires à une insuffisance de perfusion placentaire.

M. René MORNEX

Quelle est l’hypothèse retenue par justifier la fréquence de l’apparition d’un syndrome X chez les enfants ayant présenté un RCIU ? N’est-ce pas uniquement une déviance de l’alimentation entretenue par le souci de « reprendre du poids » ? J’ai été surpris de voir la place très modeste donnée à l’intoxication tabagique de la mère, argument volontiers utilisé pour renforcer la lutte contre le tabagisme chez les femmes enceintes.

Selon Barker et A. Lucas le syndrome X est lié à une réponse cellulaire secondaire à une agression durant la vie fœtale et enregistrée pour la vie entière ; c’est ce que les auteurs ont appelé (d’un mot anglais) « programming » autrement dit « la programmation acquise » venant modifier définitivement la programmation génétique et ceci sous l’effet d’un stimulus ou une agression nutritionnelle précoce. Dans notre statistique, le tabac n’est responsable que de 2 à 3 % des RCIU.

M. Georges DAVID

Une forte proportion des enfants conçus par procréation médicalement assistée présente un retard de croissance intra-utérin. Il s’explique souvent par des grossesses multiples mais on en constate également dans des grossesses uniques. Avez-vous de tels cas dans vos cohortes, et si oui dans quelle proportion ? Par ailleurs, on a, dans le passé, invoqué puis expliqué le syndrome de Barker, en particulier l’hypertension et les complications cardiovasculaires par une insuffisance quantitative de développement prénatal des néphrons. Cette hypothèse a t-elle été confirmée ?

Je ne peux pas répondre à la première question mais il est certain que le RCIU s’observe pour 40 % des cas dans les grossesses multiples ; or leur fréquence a augmenté du fait de la mise en œuvre des techniques de procréation médicalement assistée. Quant à la deuxième question, il y a des preuves pour une insuffisance quantitative du développement prénatal des néphrons mais ceci repose sur des études expérimentales chez le rat (Vickers) ; on peut ajouter que le déficit néonatal en angiotensine provoque des lésions rénales aggravant le processus ; de plus, l’insuffisance placentaire peut jouer un rôle en provoquant un déficit en substrats du système rénine angiotensine.

M. Philippe GURAN

Qu’en est-il du développement intellectuel ultérieur des enfants atteints d’un retard de croissance intra-utérin faisant partie de la cohorte étudiée ?

Dans notre cohorte, nous n’avons pas étudié de façon systématique le développement intellectuel. Il existe dans la littérature de nombreuses études sur le développement intellectuel de ces enfants présentant un RCIU comparés à des enfants de même âge gestationnel. Récemment, Lundgren a rapporté au cours du suivi des RCIU dans une statistique suédoise, un quotient intellectuel moyen de 97 %. D’autres études anciennes, comme celles de Calame à Lausanne, montrent que ces enfants ont un développement intellectuel satisfaisant mais présentent à l’âge scolaire des difficultés praxiques. Plus récemment Strauss et coll. ( J. Pediatr , 1998, 133 , 67) comparent une cohorte de 1 921 enfants avec un RCIU à terme à 32 365 enfants de taille normale à la naissance ; à l’âge de 7 ans, le QI est de 990,6 versus 96,8 mais dans une sous-population de 154 enfants comparés à leur frère ou sœur né dans la même période mais de poids normal la différence de QI n’est plus significative. Seul le périmètre crânien semble indiquer un risque de déficit majoré. Enfin Peralta-Carcelen ( Ped. Research, 2000, 47, A 1 889) trouve à 5 ans une corrélation entre QI et index de masse corporelle (BMI) ainsi que le périmètre crânien.

M. Patrice QUENEAU

Existe-t-il des caractéristiques observables chez les 8 % des enfants qui ne récupèrent que difficilement ou partiellement leur retard de croissance ? En d’autres termes, existe-t-il des facteurs de mauvais pronostic ?

Dans notre étude prospective les facteurs de mauvais pronostic pour le rattrapage statural sont la taille maternelle, la durée d’hospitalisation après la naissance et le degré de prématurité car beaucoup de ces enfants naissent par césarienne avant terme.

M. Michel ARTHUIS

Sait-on pourquoi le RCIU est plus fréquent chez les filles ?

Dans notre statistique de suivi il y a plus de filles mais ceci ne veut pas dire que le RCIU les touche plus.

M. Maurice TUBIANA

Est-ce que le tabac n’est pas facteur de prématurité, donc d’hypotrophie ?

Le tabac est un facteur favorisant pour un retard de croissance chez le fœtus mais pas de prématurité.


** Service d’Endocrinologie, Hôpital Debrousse — 69322 Lyon cedex 05. Tirés-à-part : Professeur Bernard Louis SALLE, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 20 décembre 2000, accepté le 19 février 2001.

Bull. Acad. Natle Méd., 2001, 185, no 7, 1271-1278, séance du 9 octobre 2001