Communiqué
Session of 19 mai 2009

Recommandations de l’Académie nationale de médecine concernant le traitement des tumeurs malignes des tissus mous

MOTS-CLÉS : chirurgie.. tumeurs des tissus mous
Recommendations of the French National Academy of Medicine on the treatment of soft-tissue sarcomas
KEY-WORDS : soft tissue neoplasms. surgery.

Jacques Rouëssé (Au nom d’un groupe de travail)

Résumé

Les sarcomes des tissus mous sont définis comme les tumeurs malignes développées aux dépens du tissu conjonctif commun extra-squelettique : tissu adipeux, tissu musculaire, vaisseaux et système nerveux périphérique. L’entité « sarcomes des tissus mous » recouvre une cinquantaine de types et sous types histologiques différents. Leur prise en charge initiale est défectueuse dans plus de la moitié des cas ce qui a des conséquences fâcheuses sur le pronostic. L’exérèse chirurgicale correctement effectuée d’emblée, c’est-à-dire passant partout en tissu sain au-delà des îlots tumoraux, est de loin le facteur pronostique essentiel pour la survie de ces malades. Les rattrapages radiothérapiques et/ou chimiothérapiques ne sont pas satisfaisants ni pour la survie ni pour la fonction. Ceci entraîne donc les recommandations suivantes : toute tumeur des tissus mous susceptible d’être maligne, soit parce que survenant chez un enfant, soit parce que profonde, soit parce que de taille supérieure à trois centimètres nécessite un examen IRM avec injection, suivi d’une biopsie effectuée selon les critères oncologiques reconnus, La prise en charge inclue l’envoi des lames à un laboratoire compétent référent, car ces tumeurs sont fréquemment d’interprétation et de classement difficiles. Ce n’est qu’après ces examens qu’un geste chirurgical adapté pourra être effectué en accord ou au sein d’un centre référent, comme cela se passe déjà ou devrait se passer pour les tumeurs osseuses malignes dans la quasi totalité de notre pays.

Summary

Soft tissue sarcomas are malignant tumors that develop from resident cells of non skeletal connective tissues. These include non specialized cells, fibroblasts and fibrocytes, and specialized connective tissue cells such as lipoblasts, smooth muscle cells and endothelial cells. Soft tissue sarcomas comprise more than 50 different histotypes and >150 different molecular types. Because they are infrequent, these tumors are poorly documented and their initial management often fails to follow clinical practice guidelines, potentially resulting in an increased risk of relapse and death. Standard management includes a multidisciplinary evaluation at every step, from initial diagnostic biopsy to surgery, which must be undertaken en bloc with negative histological margins. Adjuvant radiotherapy is often indicated, while the place of adjuvant chemotherapy is controversial. Importantly, these two treatments cannot replace surgery, which remains indispensable. For these reasons the Academy of Medicine makes the following recommendations. Any soft tissue mass potentially corresponding to a malignant tumor (arising in childhood, deepseated, or > 3 cm) must be examined by MRI with contrast material injection, followed by biopsy performed according to clinical practice guidelines (including multidisciplinary assessment). Histological examination must be performed by an experienced laboratory with expertise in soft tissue tumors. Only after these different steps should the type of surgery be considered, with a further multidisciplinary assessment of the file. Treatment should ideally be undertaken in a reference center, as is already the case for bone sarcoma in France and most other European countries.

Dans notre pays, la prise en charge des tumeurs malignes des tissus mous est défectueuse dans 50 % des cas. Souvent ces tumeurs paraissent limitées par une « pseudo-capsule » qui, en fait, n’empêche pas la présence d’îlots de cellules malignes à quelques millimètres, voire à quelques centimètres au-delà.

Une exérèse chirurgicale correctement effectuée d’emblée, c’est-à-dire passant partout en tissu sain au-delà des îlots tumoraux, est le facteur pronostique essentiel pour la survie de ces malades. Les rattrapages radiothérapiques et/ou chimiothérapiques ne sont pas satisfaisants, ni pour la survie ni pour la fonction.

L’Académie nationale de médecine recommande que toute tumeur des tissus mous susceptible de malignité, c’est-à-dire survenant chez un enfant, ou de situation profonde, ou de taille supérieure à trois centimètres, nécessite un examen IRM avec injection, suivi d’une biopsie effectuée selon les critères oncologiques reconnus. La prise en charge inclut l’envoi des lames à un laboratoire compétent référent, car ces tumeurs sont fréquemment d’interpré- tation et de classement difficiles.

Ce n’est qu’après ces examens, qu’un geste chirurgical adapté pourra être effectué soit au sein d’un centre référent, soit en accord avec lui, ainsi que cela se passe déjà dans la quasi totalité des cas pour les tumeurs osseuses malignes.

umor) cartilagineuse

T / malin rondes osseuse molles intra-lymphatique extra-squelettique granuleuses férencié Neuro-Ectodermal plexiforme cellules SAI épithélioïde kaposiforme rétiforme composite dif parties à histiocytofibrome / papillaire férenciation monophasique biphasique peu SAI des claires cellules extra-rénale dif myxoïde mésenchymateux SAI angiomatoïde maligne malin (Primitive à sarcome extra-squelettique / STM :

Kaposi de vasculaires avec divers cellules de épithélioïde alvéolaire à intimal pléomorphe PNET fibro-histiocytaire maligne glomique rhabdoïde desmoplastique / sarcome Sarcomes angiosarcome hémangioendothéliome sarcome hémangioendothéliome hémangioendéthéliome angioendothéliome hémangioendothéliome Sarcomes ostéosarcome chondrosarcome chondrosarcome chondrosarcome Sarcomes synovialosarcome synovialosarcome synovialosarcome synovialosarcome ewing sarcome sarcome sarcome histiocytofibrome tumeur tumeur tumeur mésenchymome tumeur tumeur sarcome sarcome autre sous-types et 6 7 8 types — 1.

MPNST malin inflammatoire) fusiformes conventionnel ABLEAU T cellules conventionnel botryoïde à sclérosant, périphériques type type type umor) périphériques T — — — grade nerfs

Ferrand nerfs fusiformes grade bas des (lipoma-like, Sheath de des bas épithélioïde maligne/hémangiopéricytome Darier géantes rondes cellules de myxo-inflammatoire de gaines

Nerve férencié embryonnaire embryonnaire embryonnaire alvéolaire sclérosant pléomorphe à SAI gaines épithélioïde glandulaire mélanocytaire dif adulte ferencié des solitaire cellules des cellules à malin maligne malin malin bien dédif myxoïde à mixte pléomorphe SAI sclérosant type infantile fibro-myofibroblastiques

Peripheral fibromyxoïde myofibroblastique fibroblastique maligne riton fibreuse maligne T umeur

Liposarcome liposarcome liposarcome liposarcome liposarcome liposarcome liposarcome liposarcome Leiomyosarcome

Rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome rhabdomyosarcome Sarcomes myxofibrosarcome sarcome fibrosarcome tumeur sarcome sarcome dermatofibrosarcome fibroblastome fibrosarcome fibrosarcome T (Malignant tumeur schwannome tumeur schwannome schwannome 1 2 3 4 5

TABLEAU 2. — Fréquence relative des sarcomes des tissus mous et des viscères 1. Sarcomes « fréquents » : 4 types représentent les 2/3 des cas de sarcomes a. GIST (gastro-intestinal stromal tumors) b. Sarcomes peu différenciés : anciens MFH (Malignant Fibro Histiocytoma) c. Leiomyosarcomes d. Liposarcomes bien différenciés et/ou dédifférenciés 2. Entre 5 et 10 % des cas par type a. Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand b. Sarcome de Kaposi c. Sarcomes du stroma endométrial 3. Entre 1 et 4 % par type a. Angiosarcomes b. Myxofibrosarcomes c. Synovialosarcomes d. Liposarcomes myxoïdes/à cellules rondes e. Sarcome d’Ewing extra-squelettique f. MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) g. Rhabdomyosarcomes embryonnaires 4. Tous les autres types représentent moins de 1 % des sarcomes des tissus mous

Importance de la prise en charge thérapeutique initiale des sarcomes des tissus mous

Les sarcomes des tissus mous sont définis comme les tumeurs malignes développées aux dépens du tissu conjonctif commun extra-squelettique : tissu adipeux, tissu musculaire, vaisseaux et système nerveux périphérique.

Fréquence

L’incidence des sarcomes est habituellement sous estimée. Une étude récente [1] réalisée en Région Rhône-Alpes a montré une incidence de 5,9 nouveaux cas de sarcome pour 100 000 habitants avec 3,5 cas de sarcomes des tissus mous ; 2,4 cas de sarcomes des viscères dont 1,3 cas de tumeurs stromales du tube digestif (GIST), soit environ 4 000 cas de sarcomes, et 900 cas de GIST par an en France.

Anatomie-pathologique

L’entité « sarcomes des tissus mous » recouvre une cinquantaine de types et sous types histologiques différents dont la liste des principaux est reportée par ordre de fréquence sur les tableaux no 1 et 2 [2]. Les difficultés du diagnostic histologique expliquent les discordances entre pathologistes généralistes et pathologistes spécia- lisés dans ce type de tumeurs [3, 4]. Généralement cependant, le pathologiste généraliste identifie bien les cas à problème. Ainsi, dans une étude en cours dans le cadre d’un réseau européen, on constate une discordance diagnostique de 41 %, dont 17 % de discordances importantes (sarcome versus tumeur bénigne ou versus autre tumeur maligne de type carcinome, mélanome ou lymphome) lorsque le pathologiste local demande un avis spécialisé (soit environ une fois sur deux) et de 17 % avec moins de 2 % de discordances importantes lorsque le pathologiste local ne demande pas d’avis spécialisé, les discordances étant alors mises en évidence lorsque le centre référent demande la communication des lames.

Les discordances sont beaucoup plus importantes quand il s’agit d’établir le grade de la lésion qui guide le pronostic, l’importance et la nature du traitement. Dans une autre étude réalisée en Aquitaine sur l’impact des seconds avis diagnostiques en anatomie pathologique [5], il s’avère que 10 % des cas de tumeurs adressées avec le diagnostic présumé de sarcome correspondent en fait à une tumeur bénigne avec les importantes conséquences éventuelles qui peuvent s’ensuivre sur des traitements injustifiés (reprise chirurgicale, radiothérapie, chimiothérapie) et le coût de la prise en charge. Si l’on extrapole les données recueillies en Aquitaine à l’ensemble de la France, on peut penser qu’environ 4 500 cas de tumeurs des tissus mous devraient être adressées à un pathologiste spécialisé dont environ 450 cas de tumeurs bénignes prises à tort pour un sarcome. Du fait de la non prise en charge financière de ces second avis, seulement 2 000 cas sont actuellement adressés pour avis avec pour conséquence environ 250 patients traités à tort pour un sarcome par an.

Environ 40 % des sarcomes sont porteurs d’une anomalie génomique spécifique :

amplification des gènes MDM2 et CDK4 dans les liposarcomes différenciés et/ou dédifférenciés et translocations dans environ une douzaine de types de sarcomes (tableau no 3). La mise en évidence de ces anomalies est d’une aide importante pour le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. C’est souligner l’importance de disposer de fragments congelés obtenus de préférence lors de la biopsie initiale ou à défaut lors de l’exérèse et de la mise en place en France des tumorothèques et des plate-formes de génétique tumorale.

Imagerie

L’imagerie est un élément essentiel du diagnostic différentiel entre lésion bénigne et maligne, sans pour autant avoir la précision de l’histologie. Elle est indispensable pour l’élaboration de la stratégie diagnostique et thérapeutique [6].

Les clichés standards et l’échographie permettent d’éliminer une pseudo-masse, une lésion osseuse étendue dans les parties molles et une origine articulaire. Ils font le diagnostic d’une atteinte osseuse de continuité, de dépôts calciques, de l’absence de lésions osseuses. Mais ces examens ne permettent pas d’avoir une idée précise de la taille de la lésion ni de son extension et peuvent donner la fausse impression de bénignité d’une érosion osseuse. Outre la précision de la localisation, ils vont cependant permettre de préciser la nature solide ou liquide et éventuellement la

TABLEAU 3. — Anomalies génétiques des sarcomes • PNET (Ewing) t (11 ; 22) ; t (21 ; 22) ;…

Synovialosarcome t (X ; 18)

Rhabdomyosarcome alvéolaire t (2 ; 13) et t (1 ; 13)

Liposarcome myxoïde t (12 ; 16) et t (12 ; 22)

Chondrosarcome myxoïde t (9 ; 22)

Sarcome à cellules claires t (12 ; 22)

Sarcome fibromyxoïde bas grade t (7 ; 16) et t (11 ; 16)

T. desmoplastique à cellules rondes t (11 ; 22)

Darier et Ferrand t (17 ; 22)

Fibrosarcome infantile t (12 ; 15)

Sarcome alvéolaire des parties molles t (X ; 17)

T. myofibroblastique inflammatoire t (2 ; 19) ; t (1 ; 2) ;…

Histiocytofibrome angiomatoïde t (12 ; 16) ; t (12:22) vascularisation de la lésion. Ils peuvent permettre le diagnostic de kystes synoviaux, de kystes sébacés, de lésions vasculaires, (anévrysme, varices, angiome), de ganglions ou de lipome superficiels, d’œdème et de cellulite.

En cas de lésions solides de plus de trois centimètres ou de taille moindre mais en situation profonde, il importe de compléter les investigations d’imagerie par une IRM [7]. Celle-ci, doit comporter des séquences en pondération T1, T2 et une injection de produit de contraste (sels de gadolinium). Des séquences complémentaires : saturation de graisse, étude dynamique seront réalisées si besoin. La spécificité du diagnostic de sarcomes des parties molles varie selon les auteurs de 25 à 92 %.

Néanmoins toutes les lésions superficielles de plus de cinq centimètres ou profondes de plus de trois centimètres sont suspectes de correspondre à un STM jusqu’à preuve histologique du contraire et ce notamment si elles comportent une composante nécrotique. La qualité des limites tumorales n’est pas un critère absolu. En revanche, la localisation tumorale est un critère plus fiable : au-dessus de l’aponévrose il s’agit généralement d’un processus bénin. La taille est elle aussi un élément important : au dessous de trois centimètres la valeur prédictive en faveur d’un processus bénin est de 93 % alors qu’une taille supérieure à cinq centimètres est très en faveur d’un processus malin (spécificité de 74 % et précisions de 66 %) [8-11]. L’IRM a, d’autre part, le mérite de préciser d’éventuelles extensions loco-régionales, vasculonerveuses, voire ganglionnaires. Ces dernières certes sont peu fréquentes mais on peut les détecter en cas de rhabdomyosarcomes embryonnaires, de sarcomes à cellules claires ou de sarcomes épithéloïdes de haut grade.

Enfin l’échographie et/ou la TDM vont permettre la pratique d’une biopsie au tru-cut de 18 ou 16 G dont le trajet devra être déterminé en accord avec le chirurgien.

La biopsie doit comporter systématiquement un fragment frais congelé pour étude biomoléculaire et sera réalisée au mieux dans une structure spécialisée.

 

Importance de la prise en charge thérapeutique initiale

La chirurgie d’exérèse

La qualité du traitement local initial est ici, comme dans de nombreuses autres pathologies cancéreuses, un élément capital du pronostic. Cette qualité repose sur celle de la chirurgie d’exérèse qui doit être monobloc, la tumeur ne devant pas être vue, doit emporter le trajet de la biopsie et passer en zone saine en étant au besoin « compartimentale », la quantité et la qualité de la marge (barrière anatomique :

aponévrose, périoste, épinèvre) étant des éléments importants. Le pronostic local et vital est lié à la taille minimale de la marge de tissu sain [12, 13].

L’adjonction d’une thérapeutique complémentaire (radiothérapie et/ou chimiothé- rapie et/ou reprise chirurgicale) ne peut au mieux que pallier, généralement incomplètement et bien souvent au prix d’une importante morbidité, les insuffisances d’une chirurgie initiale qui pour une raison ou une autre ne respecterait pas les critères de qualité.

L’intérêt discutable de la chimiothérapie adjuvante et de la radiothérapie

Les essais thérapeutiques randomisés comparant des malades traités par chirurgie suivie ou non d’une chimiothérapie adjuvante comportant des anthracyclines, ne démontrent pas de façon significative l’intérêt de celle-ci. (tableau no 4). La métaanalyse publiée en 1997 [14] regroupant douze essais randomisés concernant des adultes dont le plus important celui de l’EORTC avec 468 patients [15] montre que la chimiothérapie réduit essentiellement le risque de rechute locale. En 2001, les résultats d’un essai randomisé italien incluant 104 patients adultes mettaient en évidence, au contraire, l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante tant en termes de survie sans rechute que de survie globale [16]. Ces résultats n’ont pas été confirmés par le deuxième essai de l’EORTC [17] incluant 351 patients, différent du précédent essai mené par cette organisation par l’utilisation d’une chimiothérapie mieux adaptée. Ses résultats sont, en effet, négatifs en termes d’amélioration de la survie tant globale que sans rechute. La comparaison de l’étude italienne et de celle de l’EORTC met en évidence une différence très notable entre les courbes de survie des patients du bras sans chimiothérapie pouvant témoigner indirectement de la nécessité de la qualité de l’acte chirurgical initial. Les courbes de survie avec ou sans chimiothérapie sont équivalentes dans l’essai de l’EORTC et comparables à celle des patients italiens ayant reçu la chimiothérapie adjuvante [18].

La chimiothérapie adjuvante ne se substitue pas à une chirurgie initiale inadaptée et n’améliore pas le pronostic des patients ayant bénéficié d’une chirurgie optimale [19]. Elle risque d’avoir un effet négatif à plus ou moins long terme.

Les résultats de la radiothérapie complémentaire vont dans le même sens [20]. La radiothérapie diminue l’incidence des récidives locales sans modifier la survie globale. Elle ne pallie pas une chirurgie inadaptée : dans ce cas il faut discuter une

TABLEAU 4. — Résultats des principales études randomisées de chimiothérapie adjuvante vs pas de chimiothérapie adjuvante SMAC

Chimiothérapie N cas

Résultats

Méta-analyse

Variée 1.555 > SSR 1997 = SG (10)

Frustaci (16)

EPI 120 mg/m2 104 > SSR

IFO 9 g/m2-GCSF > SGS

EORTC 62771

CYVADIC 468 > SSR (CPM / Dox / DTIC) = SG

EORTC 62931

DOX 75 mg/m2 351 = SSR

IFO 5 g/m2 — GCSF = SG

SSR : survie sans rechute SG : survie globale Doxo : doxorubicine, EPI : 4 épiadriamycine, IFO : ifosphamide, CYVADIC protocole associant cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, DTIC reprise d’exérèse élargie. Certains patients présentant un sarcome de bon pronostic pourraient éviter la radiothérapie mais cela doit être validé par une étude prospective (étude en cours GSF GETO).

L’analyse conjointe des deux essais de chimiothérapie adjuvante de l’EORTC [19] rassemblant plus de 400 patients met en évidence que le principal critère pronostique est la qualité de la chirurgie initiale.

Cette qualité est assurée essentiellement dans les institutions spécialisées dans la prise en charge de cette pathologie qui sont, de ce fait, amenées, à traiter un nombre suffisant de patients. Qu’il s’agisse des localisations rétro-péritonéales ou des membres, leurs résultats en termes de survie sont, en effet, supérieurs à ceux des autres [21-24].

Les bonnes pratiques

En cas de petite tumeur (la taille doit être rapportée à la localisation) dont une reprise d’exérèse élargie paraît possible, une exérèse sans effraction tumorale (correspondant à une énucléation) est réalisée et une reprise élargie est pratiquée si l’anatomie-pathologique confirme le diagnostic de sarcome. En cas de tumeur de grande taille ou dont la localisation ne permet pas une reprise chirurgicale élargie une biopsie préalable est nécessaire. Cette biopsie « première » a l’intérêt de permettre un diagnostic précis dont les conséquences thérapeutiques sont importantes puisque l’on disposera d’éléments permettant de porter le diagnostic de malignité, d’apprécier l’agressivité du sarcome et d’avoir une notion sur son éventuelle chimiosensiblité. La qualité de la prise en charge chirurgicale commence à la biopsie.

Celle-ci doit être, au mieux, effectuée sous scanner (plusieurs carottes au trocart de 18 ou 16 G) sur le trajet de la future exérèse. Si la biopsie doit être chirurgicale, l’incision doit être petite et dans l’axe du membre. On doit éviter les zones de nécrose.

 

Il est nécessaire de tatouer le site de ponction. La quantité de matériel doit être vérifiée. Un prélèvement doit être fait pour une congélation. Tout drainage doit être évité.

La prise en charge initiale (incluant la biopsie) sera discutée et décidée lors d’une réunion pluridisciplinaire comportant le chirurgien, l’oncologue médical, le radiothérapeute, le spécialiste en imagerie et l’anatomopathologiste. Elle concernera la chirurgie et son type, précédée éventuellement d’une chimiothérapie locale (perfusion isolée de membre) ou générale. Une autre réunion pluridisciplinaire est indispensable au vu des résultats définitifs post chirurgicaux de l’anatomo-pathologie [23, 24] CONCLUSION

Le respect de règles diagnostiques strictes doit permettre un traitement local d’emblée optimal, améliorant également la survie.

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L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 19 mai 2009, a adopté le texte de ce rapport à l’unanimité.

 

* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine ** Constitué de : J. ROUËSSÉ, J. DUBOUSSET, J.M. BLAY, S. BONVALLOT, J.M. COINDRE, J.M. GUINEBRETIÈRE, A. LECESNE, G. MISSENARD, C. NEZELOFF, I-L. RAY-COQUARD, S. TAIEB et D. VANEL.

 

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 5, 1185-1194, séance du 19 mai 2009