INTRODUCTION

La première description du lymphome de Burkitt en 1958 concernait les tumeurs du maxillaire fréquemment observées chez les enfants en Afrique Tropicale [1-2].

L’existence de lymphomes de Burkitt, le plus souvent de localisation abdominale, fut rapportée aux États-Unis en 1965 [3]. Au début des années 1970 furent décrits les premiers cas de leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) avec cellules de Burkitt dont la prolifération était de type B monoclonal [4-5]. En 1976, la classification internationale FAB des leucémies aiguës intégrait ce type de leucémie parmi les LAL dites ‘‘ L3 ’’ [6]. L’uniformité de ces proliférations cellulaires, suspectée sur la morphologie, fut confirmée non seulement par le profil immunologique de ces cellules avec l’existence dans tous les cas d’une immunoglobuline monoclonale à leur surface, mais également par les données de la cytogénétique avec la description successive des anomalies spécifiques impliquant le chromosome 8 : la translocation t(8 ; 14) [7], puis la translocation t(8 ; 22) [8] et enfin la translocation t(2 ; 8). Le rôle favorisant du virus EBV, rapporté dans les zones d’endémie d’Afrique Tropicale telles que le Kenya et l’Ouganda [9], n’a jamais pu être démontré ni aux États-Unis ni en Europe [10].

Les lymphomes et les LAL de type Burkitt se caractérisent par une cinétique de prolifération cellulaire extrêmement rapide avec un temps de doublement de l’ordre de 24 à 48 H [11] et une chimiosensibilité importante, en particulier au Cyclosphosphamide [12]. La gravité de cette maladie est liée à son extension soit au niveau des méninges et du système nerveux central soit au niveau de la moelle osseuse. Ces extensions définissent le stade IV des lymphomes selon la classification de Murphy.

La forme leucémique est classiquement définie par un envahissement médullaire > 25 %. L’atteinte médullaire, très rare chez l’enfant africain, concerne un quart des enfants européens ou d’Amérique du Nord.

Jusqu’au début des années 80, les chances de guérison des lymphomes de Burkitt avec envahissement partiel de la moelle osseuse n’excédaient pas 30 % [13] et celles des formes avec envahissement méningé et des LAL L3 étaient quasi nulles.

Aujourd’hui, la survie sans événement de l’ensemble des lymphomes de Burkitt stade IV et des LAL 3 est supérieure à 85 %, proche de 80 % pour les patients ayant une atteinte neuroméningée et de 90 % pour les patients ayant une atteinte médullaire sans envahissement méningé [14]. Ces résultats obtenus grâce à une chimiothé- rapie très intensive sur une durée courte de quelques mois ont bénéficié des progrès, réalisés au cours de ces 20 dernières années, que nous allons décrire.

PROTOCOLES ET RÉSULTATS FRANÇAIS

Le premier protocole multicentrique concernant les lymphomes de Burkitt de l’enfant et les LAL L3, réalisé sous l’égide de la Société Française d’Oncologie Pédiatrique (SFOP), le protocole LMB02-81, fut mené entre novembre 1981 et 1984. Cent quatorze patients furent inclus dont 42 stades IV et LAL L3 : 21 patients ayant une atteinte neuroméningée et 21 patients sans atteinte neuroméningée. La durée totale du traitement était de 1 an et celui-ci comportait 9 médicaments. Le taux global de décès toxiques était de 10 %. La survie sans événement était de 48 % pour l’ensemble des patients de stade IV ou avec une LAL3, 76 % pour ceux sans atteinte méningée mais seulement 19 % en cas d’atteinte neuroméningée. La prophylaxie neuroméningée par Méthotrexate à haute dose (3 g/m2) chez les patients sans atteinte neuroméningée initiale était excellente avec un taux de rechute méningée isolée de 1 % [15].

Une étude rétrospective de 13 patients, dont 11 enfants, traités à l’Hôpital Saint Louis à Paris entre 1978 et 1983 par une chimiothérapie intensive pour une LAL L3 fut publiée en 1986 [16]. Tous les patients avaient été mis en rémission complète et la courbe de survie sans rechute était de 45 % avec un recul moyen de 3 ans pour les patients vivants. Cette série permettait de confirmer la fréquence des complications métaboliques au cours du traitement d’induction, la fréquence des localisations neuroméningées au diagnostic (8/13) et au cours des rechutes (6/7) et la précocité des rechutes dans un délai de 2 à 4 mois après la rémission complète, la survie des patients ayant rechuté étant de 3 à 6 mois. L’importance du traitement neuromé- ningé était soulignée, justifiant pour les protocoles suivant les injections intrathécales triples répétées, le recours au Méthotrexate à très haute dose, à l’Aracytine à haute dose et à l’irradiation du système nerveux central.

Dans le protocole LMB 84 ont été inclus, entre avril 1984 et décembre 1987, 216 patients dont 34 avaient un envahissement de la moelle osseuse, inférieur à 70 % de lymphoblastes, à l’exclusion des atteintes neuroméningées initiales. Pour ces
patients, la survie sans événement était de 68 fi 8 %. Il s’agissait d’un protocole randomisé posant la question de la durée du traitement et montrant que cette dernière pouvait être réduite à 30 semaines sans influence sur la survie [17].

L’expérience des protocoles LMB 81 et LMB 84, l’expérience de l’Hôpital Saint Louis, l’intérêt démontré du Méthotrexate à haute dose et de l’association VP16 — Aracytine à haute dose et en perfusion continue (‘‘ CYVE ’’) chez les patients en rechute [18-19] ont conduit à l’élaboration du protocole LMB 86 qui reste la base des recommandations thérapeutiques actuelles du LMB 2001 dans les lymphomes de Burkitt stade IV et les LAL L3. Les résultats du protocole LMB86, destiné spécifiquement aux formes avec atteinte neuroméningée initiale et/ou avec envahissement de la moelle osseuse supérieur à 70 % de lymphoblastes, ont démontré la faisabilité d’une chimiothérapie intensive comportant du Méthotrexate à haute dose, de l’Aracytine à haute dose, des cycles d’injections intrathécales rapprochées et une irradiation de l’encéphale avec un taux de survie sans événement de 77 % chez les 35 patients inclus, 75 % pour les 24 patients avec une atteinte neuroméningée initiale et 82 % pour les autres patients [20].

L’ensemble de ces données a permis l’élaboration du protocole LMB89 mené par la SFOP entre juillet 1989 et juin 1996 incluant l’ensemble des lymphomes B de l’enfant et les LAL L3 dont les résultats ont été récemment publiés sur 561 patients [14]. Ceux-ci montrent une survie sans événement de 87 % pour les 164 patients ayant un stade IV ou une LAL 3, 79 % chez les 67 patients avec atteinte neuromé- ningée et 92 % chez les 97 patients sans atteinte neuroméningée. Le pourcentage de décès par toxicité est de 4 % chez ces patients.

L’ensemble des résultats des protocoles LMB 81, 84, 86 et 89 est résumé sur le Tableau 1.

En 1996, un nouveau protocole LMB international, intitulé FAB LMB 96, a réuni la Société Française d’Oncologie Pédiatrique, le Royaume Uni et les États-Unis. Ce protocole randomisé, dont les résultats ne sont pas encore connus, avait pour objectif une décroissance thérapeutique afin de limiter la morbidité immédiate et à long terme. Dans le groupe thérapeutique des patients à haut risque incluant les lymphomes avec une atteinte neuroméningée et les LAL3, l’étude a été interrompue quand une analyse intermédiaire a suggéré l’existence d’un nombre de rechutes plus élevé avec un traitement moins intensif que le traitement de référence. Ceci reste à confirmer sur l’analyse finale.

Actuellement, les recommandations thérapeutiques LMB2001 sont très proches des protocoles LMB86 et LMB89. L’irradiation de l’encéphale a été abandonnée au profit d’injections intrathécales et d’une cure de Méthotrexate à haute dose supplé- mentaires, et d’un allongement de la durée de perfusion du Méthotrexate de 4 à 24 heures dans les cures de ‘‘ COPADM ’’ (Tableaux 2 et 3).

TABLEAU 1. — Résultats des protocoles LMB 81/84/86/89 dans les lymphomes de Burkitt stade IV et les leucémies aiguës lymphoblastiques de type L3 selon l’existence ou non d’une atteinte méningée initiale (SNC + ou —).

Lymphomes stade IV et LAL3

SNC+

SNC-

SSE N SSE N SSE N LMB 81 48 % 42 19 % 21 76 % 21 LMB 84 68 % 34 — — 68 % 34 LMB 86 77 % 35 75 % 24 82 % 11 LMB 89 87 % 164 79 % 67 92 % 97 N = Nombre de patients, SSE = Survie sans événement.

TABLEAU 2. — Traitement des lymphomes de Burkitt stade IV avec atteinte neuroméningée et des LAL L3.

Protocole LMB89

LMB 2001

Préphase

COP + 3ITT COP + 3ITT Induction

COPADM1 + 3ITT COPADM 1 + 3ITT COPADM2 + 3ITT COPADM2 + 3ITT Consolidation

CYVE 1 CYVE 1 + IT*

CYVE 2 + (MTX HD + ITT)*

CYVE2 + IT*

Entretien

Séquence 1 + ITT Séquence 1 + ITT Irradiation SNC 24 grays *

Séquence 2 Séquence 2 Séquence 3 Séquence 3 Séquence 4 Séquence 4 * en cas d’atteinte neuroméningée seulement.

ITT = injection intrathécale triple avec Méthotrexate, Aracytine, hydrocortisone.

IT = injection intrathécale avec Méthotrexate et hydrocortisone.

PROTOCOLES ET RÉSULTATS DANS D’AUTRES PAYS

En Allemagne, comme en France, la nécessité d’un traitement spécifique pour les proliférations lymphoïdes B matures fut reconnue, en 1981, sous l’impulsion du groupe BFM (Berlin-Francfort-Münster). Dans le protocole ALL/NHL-BFM86 fut introduit, pour les stades IV et les LAL L3, le Méthotrexate à haute dose (5 g/m2) et, pour l’ensemble du protocole, l’Ifosfamide en alternance avec le Cyclophosphamide. Les autres médicaments comportaient la Vincristine, l’Adriamycine, la Prednisone, la Dexaméthasone et le VM26, ainsi que des injections intrathécales triples

TABLEAU 3. — Schéma des cures du LMB 2001.

COP

Vincristine 1 mg/m2 IV J1 Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV J1 Prednisone 60 mg/m2/j IV J1 à J7 ITT J1, J3, J5 COPADM1

Vincristine 2 mg/m2 IV J1 Méthotrexate 8 g/m2 IV J1 Adriamycine 60 mg/m2 IV J2 Cyclophosphamide 500 mg/m2/j IV J1, J2, J3 (en 2 injections quotidiennes) Prednisone 60 mg/m2/j IV J1 à J5 ITT J2, J4, J6 COPADM2

Idem COPADM1 sauf Cyclophosphamide 1g/m2/j IV J1, J2, J3 (en 2 injections quotidiennes) CYVE 1 et 2

Aracytine 3 g/m2/j IV sur 3H J2 à J5 Aracytine 50 mg/m2/j IV sur 12H J1 à J5 VP16 200 mg/m2/j IV J2 à J5 IT J-1 MTX HD

Methotrexate 8 g/m2 IV + ITT SEQUENCE 1

Vincristine 2 mg/m2 IV J1 Méthotrexate 8 g/m2 IV J1 Adriamycine 60 mg/m2 IV J2 Cyclophosphamide 500 mg/m2/j IV J2, J3 Prednisone 60 mg/m2/j IV ou per os J1 à J5 ITT J2 SEQUENCE 2

Aracytine 100 mg/m2/j en 2 injections sous-cutanées J1 à J5 VP16 150 mg/m2/j IV J1 à J3 SEQUENCE 3

Idem séquence 1 sans Méthotrexate ni ITT SEQUENCE 4

Idem séquence 2 IV = intraveineux ITT = injection intrathécale triple (Méthotrexate, Aracytine, Hydrocortisone) IT = injection intrathécale (Méthotrexate + Hydrocortisone) Les traitements associés ou soins complémentaires, indispensables pendant et après chaque cure, ne sont pas indiqués sur ce schéma.

pour une durée totale théorique de traitement de 13 semaines. Pour les 66 patients ayant un lymphome stade IV ou une LAL L3 inclus dans ce protocole, la survie sans événement était de 75 fi 5 % [21]. L’amélioration du pronostic par rapport aux précé- dents protocoles (BFM81 et BFM83), dont la survie sans événement était de 45 à 50 % [22], était attribuée en grande partie à l’introduction du Méthotrexate à haute dose présent dans les 6 cures successives de chimiothérapie intensive et perfusé sur une durée de 24 heures avec sauvetage par acide folinique débuté à la 36e heure [21].

Le protocole NHL-BFM90, très proche du précédent, prévoyait deux cures supplé- mentaires avec de l’Aracytine à haute dose (8 g/m2 en 4 injections sur 2 jours) associé au VP16 pour les patients en réponse partielle à l’issue des deux premières cures de chimiothérapie. Les résultats furent identiques au précédent protocole avec une survie sans événement de 73 fi 10 % pour les stades IV (24 patients), 74 fi 6 % pour les LAL L3 (56 patients), et 65 fi 9 % en cas d’atteinte neuroméningée observée chez 26/80 patients [23].

Aux États-Unis, l’introduction d’un traitement intensif pour les lymphomes de Burkitt stade IV et pour les LAL L3 fut initiée par le POG ( Pediatric Oncology Group ) à partir de 1986. L’étude du POG menée entre octobre 1986 et octobre 1992 permit d’inclure 133 patients : 57 ayant un lymphome stade IV et 66 une LAL L3.

Dans ce protocole comportant des médicaments classiques tels que la Vincristine, l’Adriamycine et le Cyclophosphamide furent introduits, l’Aracytine à haute dose (3g/m2/j × 4 jours × 4 cures), des injections intrathécales nombreuses et 4 cures de Méthotrexate à dose intermédiaire (1 g/m2). La survie sans événement était de 65 fi 8 % pour les patients ayant une LAL L3 et 79 fi 9 % pour ceux ayant un stade IV.

Pour les 36 patients ayant une atteinte neuroméningée au diagnostic, la survie sans événement était de 64 fi 13 % [24].

L’impact d’une atteinte neuroméningée sur le pronostic fut confirmée par l’expé- rience récemment publiée du CCG ( Children’s Cancer Group ). Chez 49 patients inclus dans 4 études successives entre 1977 et 1995, la survie sans événement à 3 ans était de 45 fi 7 % [25].

Au Royaume Uni, les protocoles 9002 et 9003 de l’UKCCSG, basés sur les protocoles LMB 84 et LMB 86 de la SFOP, ont inclus, entre 1990 et 1996, 112 patients dont 42 ayant un envahissement médullaire ≤ 70 % sans atteinte méningée pour le premier (9002) et 57 patients pour le second (9003). Ces derniers avaient une LAL L3 et/ou une atteinte neuro-méningée (35 patients). La survie sans événement était respectivement de 84 % pour l’ensemble des patients inclus dans le protocole 9002 (stades III + stades IV) et 69 % pour les patients inclus dans le protocole 9003 avec un taux de décès toxique de 11 %, plus important que ceux observés avec les protocoles LMB 86 et LMB 89 (26,27). Ceci est à rapprocher du taux très élevé d’hémodialyses ou de dialyses péritonéales (près de 20 % des patients dans le protocole 9003) en raison d’une insuffisance rénale à la phase initiale du traitement.

Les autres données de la littérature chez l’enfant n’apportent pas d’information nouvelle et sont le plus souvent publiées sur de faibles effectifs. En revanche, il est
intéressant de constater que l’emploi de chimiothérapies intensives, selon des protocoles pédiatriques, dans ces proliférations malignes a permis d’améliorer aussiconsidérablement le pronostic de ces maladies chez les adultes [28, 31].

DISCUSSION

En Europe et aux États-Unis, les lymphomes malins non hodgkiniens représentent environ 6 à 7 % de l’ensemble des cancers de l’enfant [32]. Les plus fréquents sont les lymphomes B, le plus souvent de type Burkitt, définis par un aspect histologique caractéristique. Parmi eux, 25 % des patients ont une atteinte médullaire, dont près des trois quarts sont définis comme des LAL, et 12 % une atteinte méningée.

L’ensemble des stades IV et LAL représente 30 % des patients [14]. Parmi l’ensemble des LAL de l’enfant, les LAL3 de type Burkitt ne représentent que 3 % des cas.

Les lymphomes de Burkitt stade IV et les LAL3 sont des urgences diagnostiques et thérapeutiques en raison de l’extension tumorale et du temps de doublement très rapide des cellules tumorales exposant à des complications neurologiques (paralysie des paires crâniennes, cécité, paraplégie…) et surtout métaboliques. Le risque d’insuffisance rénale est majeur soit par infiltration rénale tumorale, soit par le syndrome de lyse cellulaire avec hyperuricémie, hyperphosphorémie et hyperkalié- mie. La phase initiale du traitement comprend dans tous les protocoles une chimiothérapie modérée associant Prednisone, Cyclophosphamide et Vincristine à faibles doses permettant un meilleur contrôle du syndrome de lyse, induit ou aggravé par le traitement. Une hyperdiurèse alcaline est indispensable dans les premiers jours avec une surveillance pluri-quotidienne des paramètres métaboliques.

L’hyperuricémie est une complication majeure de ces proliférations et l’Uricozyme® ou urate-oxydase, uricolytique puissant, disponible en France depuis 1973 ne l’était pas au Royaume Uni où était utilisé l’allopurinol, d’où la fréquence importante des patients dialysés avant tout traitement ou durant la première semaine [27, 33]. L’arrivée sur le marché international, en 2002, d’une nouvelle urate oxydase recombinante efficace et bien tolérée, le Rasburicase, permettra de réduire les risques d’insuffisance rénale entraînés par le syndrome de lyse [34].

Jusqu’au début des années 80, tous les lymphomes malins non hodgkiniens de l’enfant étaient traités de manière identique avec deux approches différentes en fonction des équipes soit de type séquentiel avec des cures de ‘‘ COPAD ’’ ou ‘‘ COMP ’’ avec 4 médicaments, soit de type continu basé sur le protocole LSA-L2 de Wollner avec 10 médicaments [35]. En 1983 fut publié par le CCG un essai randomisé démontrant l’intérêt de l’approche séquentielle dans les lymphomes non lymphoblastiques, c’est-à-dire les lymphomes B et celui de l’approche continue dans les lymphomes lymphoblastiques le plus souvent de type T [36]. Ceci confirmait l’expérience de l’Institut Gustave Roussy antérieure à 1980 montrant que le protocole ‘‘ COPAD ’’ était plus efficace dans les proliférations de type Burkitt [13]. Le protocole LMB 81 dérivait de l’approche séquentielle utilisant le ‘‘ COPAD ’’ et des
résultats des phases II démontrant que le Méthotrexate à haute dose, l’Aracytine en perfusion continue et les chimiothérapies à hautes doses étaient efficaces dans les rechutes après ‘‘ COPAD ’’ [18, 37].

L’introduction du Méthotrexate à haute dose permit une amélioration spectaculaire du pronostic des lymphomes B démontrée par les protocoles LMB81 et BFM86. Les études ultérieures menées par la SFOP et le groupe BFM ont démontré qu’il était possible de réduire la durée globale du traitement à quelques mois à condition d’utiliser des cycles de chimiothérapie intensive à des intervalles de temps les plus rapprochés possibles.

L’atteinte neuroméningée reste un facteur pronostique défavorable [25]. Le Méthotrexate à haute dose, l’Aracytine à haute dose, les cycles d’injections intrathécales rapprochées et l’intensité de la chimiothérapie systémique permettant néanmoins une guérison dans 65 à 79 % des cas. L’absence de bénéfice évident de l’irradiation de l’encéphale a conduit à son abandon dans l’ensemble des protocoles actuels.

Les rechutes sont le plus souvent précoces dans la première année suivant le diagnostic et leur pronostic reste catastrophique [38]. L’association à la chimiothé- rapie d’anticorps monoclonaux est une perspective thérapeutique nouvelle envisageable chez ces patients à la lumière des résultats récemment rapportés chez les adultes âgés traités par Rituximab et chimiothérapie conventionnelle [39].

CONCLUSION

Les progrès effectués dans la caractérisation immunologique des lymphomes à la fin des années 70 ont conduit différentes équipes nationales à proposer des stratégies thérapeutiques différentes pour les proliférations lymphoïdes de type T et celles de type B en majorité de type Burkitt. L’efficacité de la chimiothérapie a très rapidement permis d’abandonner la chirurgie d’exérèse et la radiothérapie à l’origine de séquelles importantes chez les enfants auparavant guéris. Les premières tentatives d’intensification de la chimiothérapie dans les lymphomes de Burkitt stade IV et dans les LAL L3 furent réalisées au début des années 1980. C’est en 1986 que la stratégie thérapeutique actuelle dans ces proliférations lymphoïdes de type B, s’est clairement dessinée aussi bien en France, en Allemagne, au Royaume Uni et aux États-Unis conduisant à la réalisation d’un essai international, le protocole FAB LMB 96. Dans les LAL L3, on est ainsi passé en 10 ans, entre 1980 et 1990, d’une maladie constamment mortelle à une survie sans événement de l’ordre de 75 % et aujourd’hui proche de 90 %. Cette intensification du traitement, dont il a été démontré que la durée pouvait être limitée à quelques mois, a grandement bénéficié des progrès réalisés dans la réanimation de ces patients à la fois métabolique, transfusionnelle, nutritionnelle et anti-infectieuse. C’est ainsi que la mortalité et la morbidité liées au traitement ont pu être diminuées.

Le lymphome de Burkitt constitue un modèle de recherche clinique multicentrique nationale puis internationale. Celle-ci, menée en France dans le respect de la loi

Huriet (1988), a conduit à une amélioration majeure des chances de guérison au prix d’un risque de séquelles sans cesse moins élevé. Dans la dynamique de la SFOP, les protocoles LMB constituent une référence internationale et le rôle leader de la France s’est concrétisé par la réalisation du protocole FAB LMB96, dont les résultats devraient bientôt être connus.

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient l’ensemble des médecins des centres de la SFOP ayant participé aux études LMB et l’ensemble des médecins du groupe lymphome de la SFOP ayant contribué à l’élaboration des ces études.

CENTRES SFOP ET PRINCIPAUX INVESTIGATEURS

Institut Gustave Roussy, Villejuif : Dr Patte, Dr Brugières, Dr Kalifa, Dr Oberlin, Dr Valteau, Dr Hartmann, Dr Pein ; Institut Curie, Paris : Dr Michon, Pr Zucker, Dr Pacquement, Dr Doz, Dr Quintana ; Emma Kinder Ziekenhuis, Amsterdam :

Dr Behrendt ; Hôpital Trousseau, Paris : Pr Leverger, Pr Landman-Parker ; Centre Léon Bérard, Lyon : Dr Bergeron, Dr Frappaz, Pr Philip ; Hospices civils, Strasbourg :

Pr Lutz, Dr Babin Boilletot ; Hôpital de la Timone, Marseille : Dr Coze, Dr Gentet ;

CHU Bordeaux : Dr Perel ; Hôpital Huriez, Lille : Dr Nelken ; Lyon Debrousse :

Dr Bertrand, Pr Philippe ; CHU Nantes : Dr Méchinaud-Lacroix ; CHU Purpan, Toulouse : Dr Robert, Dr Rubie ; CHRU Nancy : Pr Sommelet, Dr Schmitt ; CHRU Hôpital Sud, Rennes : Dr Gandemer, Pr Legall ; Hôpital Saint Louis, Paris : Pr Baruchel, Dr Leblanc ; Hôpital C. Nicolle, Rouen : Pr Vannier ; CHU, Hôpital Lenval, Nice :

Pr Thyss, Dr Deville, Dr Monpoux ; Hôtel Dieu, Clermond Ferrand : Pr Demeocq ;

Hôpital Américain, Reims : Dr Behar, Dr Munzer ; Hôpital J. Bernard, Poitiers :

Dr Millot ; CHU Grenoble : Dr Plantaz ; Hôpital d’enfants, Dijon : Dr Couillault ;

Hôpital Fabiola, Bruxelles : Dr Devalck, Dr Sariban ; Hôpital Robert Debré, Paris :

Pr Vilmer, Dr Rohrlich ; Hôpital Clocheville, Tours : Pr Lamagnere, Dr Lejars ; CHU Amiens, Dr Pautard ; Hôpital St Jacques, CHU Besançon : Dr Plouvier ; CHU Angers :

Dr Rialland ; CHU, Caen : Dr Boutard ; CHU Dupuytren, Limoges : Pr de Lumley ;

Hôpital Nord de St Étienne : Dr Stephan ; Centre Oscar Lambret, Lille : Dr Demaille, Dr Baranzelli ; CHU Montpellier : Dr Margueritte ; Lille St Antoine : Dr Dusol.

MEMBRES DU COMITÉ SFOP LYMPHOME B

A. Baruchel, C. Bergeron, C. Coze, G. Leverger, L. de Lumley, F. Méchinaud-Lacroix, C. Patte, A. Robert, C. Schmitt.

MEMBRES DU COMITÉ ANATOMO-PATHOLOGIE

C. Bayle, F. Berger, J. Dumont, M. Raphael, P. Felman.

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DISCUSSION

M. Thierry PHILIP

Le premier commentaire a trait au formidable modèle clinique que représente ce lymphome.

Il y a 25 ans, un interne voyait plusieurs enfants tous les 6 mois qui mouraient de cette maladie. Aujourd’hui, un interne peut faire 4 ans d’internat sans voir mourir un lymphome de Burkitt. Le deuxième commentaire pour signaler que le Burkitt est aussi un modèle de la relation virus cancer, chromosome cancer et gènes cancer. Il n’y a pas de rapport entre l’amélioration des domaines biologiques et les progrès en survie. Le troisième commentaire est que ces progrès fantastiques se sont faits sans aucune drogue nouvelle mais seulement par des modifications de doses et de rythme d’administration des drogues existantes. On peut faire des progrès sans drogues nouvelles. Pour les 92 % qui guérissent, comment éviter la stérilité ? Pour les 8 % qui ne guérissent pas, s’agit-il d’une autre maladie et que peut-on attendre de la génomique et de la protéomique ?

Le risque de stérilité, en particulier chez les garçons, se pose en raison des doses importantes de Cyclophosphamide utilisées. L’un des objectifs du protocole international LMB96 concernait la réduction des doses de ce médicament. S’il se confirme que les chances de guérison peuvent être maintenues, au moins dans certaines formes de lymphome de Burkitt malgré la réduction des doses de Cyclophosphamide, le risque de stérilité ultérieure diminuera chez ces enfants. Les critères cliniques et biologiques ne
permettent pas aujourd’hui d’isoler au moment du diagnostic une forme particulière de la maladie chez les patients qui ne guérissent pas, en dehors de l’atteinte neuroméningée qui reste un facteur de pronostic défavorable. Les études de profils d’expression génomique permettront peut-être d’isoler au moment du diagnostic une population de mauvais pronostic et ainsi d’adapter les stratégies thérapeutiques futures pour ces patients. Les premiers résultats de ces études sont très encourageants dans le domaine des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant et dans certains lymphomes de l’adulte.

M. Géraud LASFARGUES

Y a-t-il un risque important de cancers secondaires chez les enfants guéris de lymphome ?

Dans le protocole LMB89, sur 561 patients inclus, on a observé 7 cancers secondaires chez 6 patients survenus dans un délai de 2 à 6,5 ans après le diagnostic initial. Parmi les 164 patients traités pour un lymphome stade IV ou une leucémie aiguë lymphoblastique, un patient a présenté une leucémie myéloïde dont il est décédé, un autre est vivant après la survenue d’une tumeur neuroectodermique cérébrale, puis d’un neurinome de l’acoustique.

M. Pierre BÉGUÉ

En raison d’une population d’enfants africains ayant rapidement progressé en France ces dernières années, observe-t-on des maladies de Burkitt chez eux, semblables aux formes connues en Afrique ? Comment explique-t-on la différence de présentation clinique de cette affection en Afrique où deux tiers environ des cas ont une localisation maxillo-faciale ?

Certains centres bien équipés en Afrique ont-ils fait part des mêmes progrès thérapeutiques sur des cas africains de maladie de Burkitt ?

Nous n’observons pas en France, ni aux États-Unis, d’augmentation du nombre de lymphomes de Burkitt chez les enfants africains. En effet, il existe en Afrique Tropicale des facteurs spécifiques, géographiques, climatiques, endémiques (paludisme), qui, associés à l’infection à EBV précoce, favorisent chez ces enfants, dans leurs pays, la survenue de ces lymphomes. Des facteurs environnementaux ont été évoqués pour expliquer le tropisme maxillo-facial de la maladie. Les lymphomes de Burkitt chez l’enfant africain sont le plus souvent localisés avec une efficacité souvent remarquable du Cyclophosphamide.

M. Christian NEZELOF

Les infections à EBV sont pratiquement des infections obligatoires. Sait-on pourquoi certains malades développent soit un lymphome, soit un carcinome pharyngé dont on sait qu’il est lié lui aussi à l’EBV et qu’il possède une distribution géographique particulière ?

La survenue des infections à EBV est d’autant plus précoce chez l’enfant que celui-ci vit dans un pays de bas niveau socio-économique. Les perturbations de l’immunité cellulaire engendrées par l’infection palustre pourraient être responsables d’une prolifération non ou mal contrôlée des lymphocytes B et de la survenue des lymphomes de Burkitt chez ces jeunes enfants.

M. Gérard SCHAISON

Dans la surveillance des leucémies aiguës, les moyens immunologiques, entre autres, permettent de dépister la maladie résiduelle, c’est-à-dire infraclinique et non visible avec les moyens biologiques usuels. Est-ce que le dépistage de cette maladie résiduelle permet de dépister précocement les 10 % d’échecs thérapeutiques, autorisant ainsi l’utilisation de nouvelles méthodes de traitement (greffe, utilisation d’anticorps monoclonaux…) ?

L’étude de la maladie résiduelle, en particulier par des techniques de biologie moléculaire, a montré son grand intérêt pour isoler des patients à haut risque de rechute dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant. L’existence d’une maladie résiduelle élevée à la fin du traitement d’induction et/ou de consolidation est utilisée dans de nombreux protocoles pour intensifier secondairement le traitement. Dans les lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire ou dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt, ces techniques sont en cours d’évaluation. La limite chez ces enfants est la précocité des rechutes qui surviennent le plus souvent dans les tous premiers mois d’évolution et fréquemment en cours de traitement. Ce traitement est déjà très intensif.

Néanmoins on pourrait effectivement imaginer que les enfants, ayant une maladie résiduelle médullaire élevée, 1 mois après le début du traitement, bénéficient d’une stratégie thérapeutique différente telle que les anticorps monoclonaux associés à la chimiothérapie, voire une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

M. André VACHERON

Les polychimiothérapies utilisées dans les leucémies aiguës lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt ont-elles des effets toxiques sur le myocarde ?

La toxicité myocardiaque des polychimiothérapies est essentiellement due aux anthracyclines. Dans le traitement des lymphomes stade IV et des leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt, nous utilisons l’Adriamycine mais dont la dose cumulative est inférieure aux doses classiquement cardio-toxiques.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 4, 743-757, séance du 29 avril 2003