* Chirugie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants malades, 149, rue de Sèvres — 75743 Paris, cedex 15 ; e-mail : sabine.sarnacki@nck.aphp.fr ** Gastroentérologie et nutrition pédiatrique, Hôpital Necker Enfants malades ;

e-mail : olivier.goulet@nck.aphp.fr *** Anatomopathologie, Hôpital Necker Enfants malades **** Inserm U 989, Faculté Necker, Université Paris Descartes — Paris Tirés à part : Professeur Sabine Sarndacki, même adresse

Article reçu et accepté le 6 février 2012 immunosuppression necessitated by this transplant, and its non specific nature, creates a risk of infectious and tumoral complications. Several approaches are being tested to improve the immune tolerance of intestinal grafts, both in animals models and in the clinic. The most promising seek to induce specific tolerance while sparing antimicrobial and antitumoral immunity.

 

SPÉCIFICITÉS IMMUNOLOGIQUES DE L’INTESTIN DANS LE CADRE DE LA GREFFE

L’intestin diffère des autres organes solides par sa richesse en tissu lymphoïde (connu en anglais sous le nom de gut-associated lymphoid tissue, GALT) et son caractère hautement septique, qui constitue une porte d’entrée infectieuse et une cause de déclenchement ou d’aggravation du rejet. Le GALT est conçu pour protéger la muqueuse intestinale et par extension l’organisme, contre les agents pathogènes. Il possède deux caractéristiques essentielles qui constituent des barrières à la tolérance de la greffe intestinale :

— d’une part, le GALT a une taille importante, comparable à la rate et l’ensemble des autres organes lymphoïdes réunis. Ceci explique la possibilité d’une réaction du greffon contre l’hôte (graft-versus-host disease, GVH). Cette complication a cependant été essentiellement observée dans des modèles animaux unidirectionels où seul le rejet est possible (ex : greffon parental Lew chez un rat F1Lew X BN). Chez l’homme, des lymphocytes du donneur ont été détectés dans les semaines suivant la transplantation intestinale et des lésions histologiques évoquant une GVH intestinale discrète, ont pu être observé sur le colon du receveur [1, 2]. Cependant, les signes cliniques sont toujours discrets et n’ont été observés qu’en cas de transplantations combinée foie-grêle [3, 4]. Quelques cas de GVH sévère ont été rapportés chez un enfant présentant un déficit immunitaire [5] et plus récemment depuis la mise en place d’un traitement pour le rejet humoral (observations personnelles). Chez l’hôte immunocompétent, le rejet prédomine donc largement sur la GVH.

— d’autre part, le GALT, en raison même de sa spécialisation dans la défense vis-à-vis des pathogènes, peut contribuer au rejet. Il comporte en effet deux compartiments : les plaques de Peyer (PP) et les ganglions mésentériques qui constituent un environnement privilégié pour la sensibilisation des lymphocytes T à l’antigène et la migration vers le deuxième compartiment ; la lamina propria (ou chorion). Celle-ci est composée des plasmocytes et des lymphocytes T matures qui ont acquit des propriétés effectrices. Ce système permet la diffusion de l’information le long du tube digestif et peut donc favoriser la diffusion de la réaction allogénique en situation de greffe.

En raison de son exposition permanente aux antigènes intraluminaux et de la présence du GALT, l’intestin apparaît donc comme un site inflammatoire physiologique capable de favoriser le rejet deux façons : — par la sécrétion de cytokines proinflammatoires (IL7, IL15), de chimiokines (IP-10, Mig, I-TAC) et/ou la production de lymphocytes T cytotoxiques en réponse aux antigènes intraluminaux — en favorisant la sensibilisation et le « homing » des lymphocytes T alloréactifs dans le chorion du greffon.

CARACTÉRISTIQUES DU REJET DE GREFFE

En utilisant des techniques d’immunohistochimie et de cytométrie en flux, nous avons montré dans un modèle de TI chez le rat [6], que des cellules du receveur sont présentes dans les veinules post-capillaires des PP du greffon dès la 30ème minute après la revascularisation et qu’ils s’accumulaient dans ces structures lymphoïdes durant les 24 premières heures (observations personnelles). Deux jours plus tard, les PP et les ganglions mésentériques contenaient plus de 60 % de lymphocytes du receveur, dont environ 10 % présentaient les caractéristiques de cellules activées [7].

Une activation T précoce dans les PP et les ganglions mésentériques est également démontrée par une augmentation des transcrits de l’IFNγ et de l’IL-2 dans ces structures dès la 24ème heure [8]. L’activation des cellules du donneur aurait également un rôle dans cette phase précoce d’activation [9]. L’apparition des cellules du receveur dans la lamina propria était détectée dès le troisième jour posttransplantation en même temps que les premiers signes de lésions épithéliales (hyperplasie des cryptes, apoptose discrète des cellules épithéliales des cryptes). A J5-J6, lorsque les lésions épithéliales devenaient patentes, il existait un infiltrat important par les cellules du receveur, majoritairement TcRαβ+ CD8+, 20 % exprimant le récepteur à l’IL-2. Cet infiltrat T était associé au recrutement de cellules effectrices non spécifiques (macrophages et cellules NK), vraisemblablement grâce à la sécrétion locale de chimiokines, et à l’expression des molécules de classe I sur les entérocytes des cryptes. Cette dernière observation reflète probablement la sécrétion locale d’IFNγ. Enfin, l’apoptose des entérocytes est associée à une augmentation des protéines cytolytiques impliquées dans la cytotoxicité T et NK, perforine et granzyme [10], ainsi qu’à une augmentation de Fas ligand [11] indiquant que les différentes voies de la cytotoxicité lymphocytaires sont activées dans le processus de rejet. Celle-ci ne reposerait pas uniquement sur la population CD8+.

PRÉVENTION DU REJET DE GREFFE

Immunosuppression non spécifique

De nombreuses drogues ont été testées dans les modèles animaux de greffe intestinale avec succès. Les inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine et tacrolimus), sur lesquels reposent les protocoles immunosuppresseurs utilisés en clinique, bloquent la translocation du facteur de transcription NFATp dans le noyau et ainsi la transcription de différentes cytokines dont l’IL-2 et l’IFNγ. Ces drogues auraient également un effet stimulant sur la sécrétion de TGFβ, une cytokine qui joue un rôle important dans la régulation des phénomènes inflammatoires au sein du tube digestif [12]. Cependant, il apparaît clair aujourd’hui que ces drogues, contrairement à ce qui a été observé chez l’animal, n’induisent pas de phénomène de tolérance. En inhibant la signalisation liée à la reconnaissance de l’antigène par le TCR (inhibition du signal 1), ces drogues n’ont qu’une action symptomatique et ponctuelle, et pourraient même entraver l’installation d’un phénomène de tolérance [13]. De plus, elles n’empêchent pas l’accumulation de NFATp dans le cytoplasme [14], ce qui pourrait expliquer l’effet rebond observé lors de la diminution des taux sériques de ces drogues. Enfin, les données expérimentales et cliniques font apparaî- tre une supériorité du tacrolimus sur la cyclosporine qui reste encore mal comprise mais qui pourrait être liée à une biodisponibilité et une pharmacocinétique diffé- rentes.

Le sirolimus (rapamycine) s’est montré très efficace dans les modèles expérimentaux de TI [15], et a été introduit dans les protocoles cliniques, avec pour certaines équipes, des résultats supérieurs à ceux qui étaient obtenus avec les protocoles classiques (cf communication d’ Olivier Goulet). Cette molécule semble en effet intéressante car elle bloque l’activation lymphocytaire à plusieurs niveaux : d’une part, elle inhibe la prolifération des lymphocytes alloréactifs en bloquant la transduction de signal délivrée via les récepteurs aux cytokines ; d’autre part elle aurait un rôle inhibiteur sur la voie de costimulation CD28 [16]. De plus, il a été clairement démontré que, contrairement aux inhibiteurs de la calcineurine, le sirolimus n’a pas d’effet délétère sur la tolérance induite par le blocage des voies CD28 et CD40L.

Bien au contraire, il favoriserait l’apoptose des cellules alloréactives [17].

Parmi les autres drogues testées, le Mycophenolate Mofetil (MMF, Cellcept® inhibiteur d’une enzyme-clé de la voie de synthèse de novo des purines), bien que très efficace en transplantation rénale, s’est montré peu contributif pour la prévention du rejet en TI aussi bien chez l’animal que chez l’homme [18, 19]. De plus, cette drogue présente une toxicité sur la muqueuse intestinale qui la rend peu attractive en TI [20].

La plupart de ces drogues dont l’efficacité sur la prévention du rejet est variable, ont en commun un effet immunosuppresseur non spécifique de l’organe greffé, responsable d’un taux élevé de complications infectieuses et tumorales. C’est pourquoi d’autres stratégies immunosuppressives ont été développées en premier lieu dans les modèles expérimentaux. Certains de ces traitement sont actuellement utilisées en clinique.

Prétraitement du greffon

La déplétion du greffon en cellules immunocompétentes par irradiation du greffon ou à l’aide d’anticorps monoclonaux est une des premières stratégies à avoir été explorée dans les modèles expérimentaux. Elle prévient la survenue de la GVH, mais pas celle du rejet [21, 22]. En revanche, chez l’homme, le traitement in vivo du donneur par des anti-thymoglobulines ou un anticorps anti-CD3 déplétant (OKT3) semble avoir améliorer les résultats de la TI [23]. Cette approche, requière cependant un consensus des différentes équipes de transplantation, présentes au moment du prélèvement chez le donneur.

Prétraitement du receveur par les antigènes du donneur

L’induction d’une tolérance par un pré-traitement du receveur par une transfusion de sang du donneur, a été largement démontrée dans des modèles de greffe rénale et cardiaque chez l’animal. Elle serait liée à l’induction de cellules régulatrices T CD8+, et à la présence de taux élevés de TGF-β1 dans le greffon toléré [24, 25].

Concernant la TI, les travaux sont peu nombreux et contradictoires et ne mettent pas en évidence d’effet aussi évident que pour les autres organes.

On sait depuis plus de trente ans qu’une allogreffe hépatique peut être toléré spontanément chez le cochon et le rat, et induire simultanément la tolérance d’un autre organe provenant du même donneur [26]. La nécessité de réaliser chez certains patient une transplantation hépatique (TH) associée à la TI, nous a conduit à nous intéresser à ce phénomène. Nous avons ainsi montré, chez le rat, que le phénomène de tolérance induite par la transplantation hépatique permettait également la tolérance d’une allogreffe intestinale provenant du même donneur. Cette tolérance s’accompagnait d’une infiltration massive des greffons intestinaux tolérés par des lymphocytes T du receveur majoritairement CD8αβ+ présentant les caractères de cellules inactivées dans leur réponse immunitaire vis-à-vis d’un alloantigène [27, 28].

Les travaux fondamentaux sur la tolérance périphérique qui se sont développés ces dix dernières années permettent aujourd’hui d’en cerner mieux les mécanismes. Il s’agit d’un phénomène vraisemblablement actif [29] où la masse antigénique repré- sentée par les hépatocytes d’une part [30-32], et les cellules passagères, en particulier dendritiques, d’autre part [33, 34], jouent un rôle important. Les cytokines produites dans le foie (GM-CSF, TGFβ, et IL10) constitueraient un environnement privilégié pour moduler la présentation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène (dendritiques). Ces caractéristiques favoriseraient la délétion des cellules alloréactives par apoptose [35] et l’installation de mécanismes régulateurs [33, 34].

Comme d’autres modèle de tolérance, les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet délétère pour l’installation de cette tolérance [29]. Chez l’homme, plusieurs équipes, dont la nôtre, ont noté un meilleur contrôle du rejet chez les patients recevant une double transplantation que chez ceux qui reçoivent une TI isolée, ce qui conduit à leur administrer un protocole immunosuppresseur moins lourd (cf communication d’Olivier Goulet).

Enfin, l’observation chez l’animal, comme chez l’homme que la survie à long terme des greffons, est associée à la présence d’un petit nombre de cellules du donneur dans les tissus du receveur, a conduit à suggérer le rôle de ce microchimérisme dans l’établissement de la tolérance [36]. Plusieurs équipes ont ainsi introduit dans leur protocole l’infusion de cellules médullaires du donneur dans la période péri- opératoire, selon différents schémas, sans bénéfice évident (cf Chapitre Olivier Goulet). Chez l’animal, cette approche n’a pas permis de prolonger la survie des greffons [37], mais s’est montrée au contraire capable de favoriser la survenue d’une GVH [38]. Le rôle du microchimérisme est en effet très débattu dans la mesure où il ne pourrait être qu’une conséquence, et non une cause de la survie à long terme du greffon.

Blocage des récepteurs impliqués dans l’activation et la migration lymphocytaire T

L’administration d’anticorps déplétants, anti-CD4 ou anti-CD8, efficace pour d’autres organes, diminue seulement la sévérité du rejet dans les modèles de greffe intestinale [11]. En revanche, le blocage des voies de costimulation CD28/CD152- B7-1/B7-2 impliquées dans l’activation lymphocytaire par l’administration de la protéine de fusion soluble CTLA4Ig seule pendant sept jours a conduit à une tolérance à long terme donneur-spécifique, dans un modèle de greffe intestinale chez le rat [39]. Il a été également rapporté un effet du blocage de la voieCD40-CD40L dans un modèle murin. Un traitement préalable par les splénocytes du donneur était cependant nécessaire à une survie à long terme [40]. Il a été montré que le blocage de ces récepteurs de co-stimulation (signal 1 sans signal 2) favorise l’apoptose des lymphocytes alloréactifs et induit un état de non-réponse, de type anergie. L’administration simultanée d’inhibiteurs de la calcineurine reverse cependant cet état de tolérance et pose donc le problème de l’introduction de ces drogues, seules, dans le traitement des patients.

L’introduction depuis quelques années d’anticorps dirigés contre le récepteur de haute affinité de l’IL-2 (Simulect®, Xenapac®) dans les protocoles d’immunosuppression a démontré son efficacité en particulier dans les greffes intestinales isolées (cf communication d’ Olivier Goulet).

Le blocage de la migration leucocytaire et en particulier lymphocytaire est apparu comme une approche possiblement efficace dans la prévention du rejet de greffe. Les intégrines LFA-1, qui jouent un rôle-clé dans l’activation et la migration leucocytaire [41] et α4β7 qui est impliquée dans la migration des lymphocytes au sein du GALT, constituaient des cibles potentielles d’une immunosuppression spécifique en TI [42]. Nous avons ainsi montré que l’utilisation in vivo d’un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine d’adhésion LFA-1, était capable de prévenir le rejet d’une greffe cardiaque et de moelle osseuse, réalisées en situation d’incompatibilité chez la souris [43]. Nous avons également montré que l’administration transitoire (11jours) d’un anticorps anti-LFA-1 (bloquant), pouvait prévenir efficacement la survenue du rejet dans un modèle d’allogreffe intestinale fœtale chez la souris [44]. L’utilisation d’un anticorps anti-α4, s’est révélée en revanche peu efficace pour prévenir la survenue du rejet de greffe intestinal. De plus, l’utilisation comme receveur de la greffe intestinale, de souris dont le gène pour la chaîne β7 avait été préalablement invalidée n’a modifié ni la cinétique de migration lymphocytaire au sein du greffon, ni la date de survenue du rejet [44]. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-

LFA-1 qui s’est montré efficace pour prévenir le rejet chez l’homme en greffe de moelle et de rein [45] sans effet secondaire, pourrait également améliorer la tolérance des greffes intestinales. Cependant, le développement d’un anticorps anti-LFA-1 humanisé pour son utilisation clinique à large échelle n’a jamais vu le jour.

Le traitement du rejet humoral

Depuis quelques années, l’attention s’est portée sur le rôle du rejet humoral en transplantation intestinale. Il a été démontré que la présence d’anticorps anti-HLA préformés augmentait la fréquence et la sévérité du rejet, en particulier dans les transplantations intesinales isolées [46]. Un dosage des anticorps anti-HLA est ainsi réalisé aujourd’hui en routine avant la transplantation et le typage HLA du donneur ainsi que le cross match pris en compte. Un dosage des anticorps anti-HLA est réalisé une fois par semaine après la greffe et un traitement discuté si le taux dépasse un certain seuil. Les traitements discutés sont des Immunoglobulines humaines, une plasmaphérèse ou l’administration d’un anticorps dirigé contre les lymphocytes B (anticorps anti-CD20 : Mabthera®). Il est à noter que c’est dans ces situations que l’on a vu apparaître des GVH cliniques parfois sévères, qui jusqu’alors n’étaient que biologiques.

CONCLUSION

L’intestin se distingue des autres organes transplantés par le fait qu’il est un site inflammatoire physiologique, continuellement exposés à des agents pathogènes et qu’il est associé à un système lymphoïde complexe spécialisé dans la défense de l’hôte contre les antigènes étrangers. Ceci explique certainement le taux élevé d’infections et de rejet observé dans cette transplantation et souligne l’intérêt de développer d’autres stratégies immunosuppressives. Les modèles expérimentaux constituent une étape importante de cette recherche, bien que les résultats obtenus chez l’animal ne soient pas toujours reproductibles chez l’homme. Ainsi, une meilleure connaissance des mécanismes de la tolérance induite par la TH devrait permettre de construire des protocoles permettant de profiter de cet avantage dans le cas des transplantations combinées foie/grêle. D’une façon plus générale, l’analyse des mécanismes de la tolérance périphérique devrait permettre d’optimiser la manipulation des récepteurs impliqués dans l’activation et la migration lymphocytaire qui constitue une stratégie prometteuse, déjà utilisée en clinique (anticorps anti-CD3 /OKT3®, anti-CD25).

 

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Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 2, 383-392, séance du 7 février 2012