INTRODUCTION

La cicatrisation est un phénomène dynamique complexe qui met en jeu de nombreuses cellules et des médiateurs protéiques qui interagissent entre eux. Elle obéit à la succession de trois grandes étapes qui se chevauchent, d’ailleurs, entre elles : la réponse immédiate vasculaire et inflammatoire, suivie de la phase de réparation tissulaire et de la phase de remodelage. Aussitôt après l’agression tissulaire, plaquettes et fibrine affluent au site de la plaie, suivis par les macrophages, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales. Ces cellules s’organisent entre elles et produisent des cytokines qui stimulent la croissance cellulaire. L’angiogenèse et la production de collagène suivent, tandis que les macrophages phagocytent les débris tissulaires morts, laissant la place au tissu de granulation, préludant à la phase de guérison.

L’angiogenèse qui conduit à la formation de nouveaux capillaires sanguins à partir de vaisseaux préexistants, comporte une phase de morphogenèse nécessitant prolifération et migration de cellules endothéliales, sous l’influence de facteurs spécifiques de stimulation (VEGF et ses récepteurs flk-1 et flt-1), suivie d’une phase de stabilisation impliquant formation d’une matrice extracellulaire périvasculaire et recrutement de péricytes au contact du néovaisseau sous l’influence d’autres facteurs tels PDGT-BB, TGFβ1, l’angiopoïetine-1 et leurs récepteurs.

L’oxygène joue un rôle essentiel à chaque étape de la cicatrisation : la pression tissulaire d’oxygène contrôle la prolifération des fibroblastes, régule l’hydroxylation de la proline et de la lysine, étape obligée de la synthèse du collagène, permet la libération du collagène par les fibroblastes ainsi que son incorporation dans la matrice cicatricielle. L’apparition d’un tissu de caractéristiques mécaniques satisfaisantes nécessite des pressions d’oxygène normales. Auparavant, l’hypoxie locale qui résulte de l’agression tissulaire agit comme facteur stimulant du processus de réparation : associée à l’élévation tissulaire de lactate produite par les leucocytes, les macrophages et les fibroblastes, elle induit une réduction du pool de NAD+ puis, à la suite de réactions en chaîne complexes, stimule la synthèse de procollagène. La perfusion locale de la plaie dépend de l’angiogenèse et le facteur de stimulation de cette dernière produit par les macrophages en situation d’hypoxie ou d’acidose lactique n’est pas inhibé par l’administration d’oxygène. L’ensemble du processus doit se succéder harmonieusement dans le temps pour assurer une cicatrisation optimale [1, 2]. A l’inverse, une plaie qui ne cicatrise pas ou mal est la conséquence d’une altération de ces processus physiologiques.

BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES DU DEFAUT DE CICATRISATION

En pratique clinique, on appelle « plaie à problème » une plaie qui ne cicatrise pas malgré la mise en œuvre, pendant un temps adéquat, des moyens médicaux et chirurgicaux conventionnels [3]. Ainsi définie cette situation est fréquente, responsable de multiples consultations médicales, d’hospitalisations prolongées, de soins locaux répétitifs et fastidieux. Le coût économique et social n’est pas précisément connu, mais il est très certainement considérable. Ces plaies se développent habituellement chez des sujets aux moyens de défense diminués, porteurs de multiples facteurs locaux et systémiques de risque qui concourent à inhiber la réparation tissulaire.

Sans tenir compte de l’étiologie, le mécanisme commun à l’origine de l’absence de cicatrisation est l’intrication, à des degrés divers, d’une hypoperfusion tissulaire et d’une infection. Toutes ces plaies ont comme dénominateur une hypoxie tissulaire et ses conséquences. L’infection augmente le processus inflammatoire, induisant une hypoxie au niveau de la plaie du fait d’une consommation accrue d’oxygène et d’un défaut de perfusion locale lié à l’œdème tissulaire. La phase inflammatoire se prolonge, retardant l’ensemble du processus de guérison. Le dépôt de collagène, l’épithélialisation et la contraction des berges de la plaie ne se fait pas ou mal [4, 5].

L’ischémie responsable d’une hypoxie tissulaire est l’autre facteur commun concourant à l’absence de cicatrisation d’une plaie. L’oxygène est nécessaire au métabolisme aérobie et à la production d’énergie. Bien qu’un métabolisme anaérobie puisse caractériser l’environnement d’une phase hypoxique, la quantité d’énergie susceptible d’être générée par ce mécanisme ne suffit pas pour enclencher le processus de guérison [6].

Les pressions d’oxygène au sein ou en bordure de telles plaies sont en règle inférieures à 20 mmHg [7]. La relation entre hypoxie tissulaire, infection et guérison d’une plaie est bien documentée : dans un environnement hypoxique, le processus de guérison est altéré par une diminution de la prolifération fibroblastique, une baisse de la production de collagène et de l’angiogenèse capillaire [6, 8], tandis qu’est réduit le pouvoir oxygénodépendant de bactéricidie des polynucléaires neutrophiles vis-à- vis des bactéries les plus communément présentes au sein d’une plaie [9]. Ceci crée un environnement favorable au développement d’une flore bactérienne anaérobie et micro-aérophile qui compromet la guérison [5].

L’hypoxie altère le processus de cicatrisation dans différents modèles de plaie [10, 11] tandis que les études animales ont montré que l’activité bactérienne était inversement proportionnelle à l’apport d’oxygène aux tissus et que dans certaines circonstances, l’élévation de la tension d’oxygène au sein de la plaie pouvait être aussi efficace que l’administration d’un antibiotique et exercer de plus une action de potentialisation de la thérapie anti-microbienne [12].

L’oxygénothérapie hyperbare (OHB) qui permet d’augmenter la fraction d’oxygène dissous dans l’organisme, réalise une approche intéressante pour la compréhension et le traitement des plaies de cicatrisation difficile.

ARGUMENTS POUR L’UTILISATION DE L’OXYGENE HYPERBARE DANS LE TRAITEMENT DES PLAIES DE CICATRISATION DIFFICILE

Correction de l’hypoxie tissulaire par l’OHB

Si l’hypoxie au sein de la plaie est responsable de la non cicatrisation, l’administration d’oxygène est un traitement étiologique. L’oxygène hyperbare accroît la pression tissulaire d’oxygène par augmentation de la pression partielle d’oxygène dans le sang artériel (PaO ). Quand le modèle de KROGH [12] est appliqué en situation 2 hyperbare, la PaO passe de 100 torr (le patient respirant de l’air à la pression 2 atmosphérique) à 2 000 torr (le patient respirant de l’oxygène pur à trois atmosphères absolues (ata). La distance de diffusion péricapillaire de l’oxygène est proportionnellement multipliée par quatre à la sortie du capillaire artériel et par deux à la sortie du capillaire veineux. La justesse de ces prédictions théoriques a été vérifiée expérimentalement par HUNT [13], HUNT et PAI [11], KIVISAARI et NINIIKOSKI [14], NINIIKOSKI et HUNT [15], ces derniers ayant montré que la pression d’oxygène tissulaire était augmentée de 50 à plus de 400 torr au cours d’une séance d’OHB à 2 ata.

Action de l’OHB dans les plaies de cicatrisation difficile

Elle peut être résumée comme suit :

L’OHB corrige l’hypoxie tissulaire en augmentant l’oxygène dissous dans le plasma par un effet de redistribution du flux sanguin vers les zones hypoxiques du fait de la vasoconstriction hyperoxique présente dans les tissus sains [16] et par amélioration du flux microcirculaire liée à un accroissement de la plasticité des hématies [17].

L’OHB améliore le métabolisme cellulaire [18], préserve le contenu cellulaire en adénosine triphosphate [19] et diminue l’agression oxydante [20].

L’OHB stimule la prolifération des fibroblastes [21, 22], la synthèse de la matrice extracellulaire [23] ; elle augmente la formation de collagène et son dépôt [10, 21] ;

enfin elle permet une croissance plus rapide des néocapillaires et favorise la formation d’un réseau microcirculatoire fonctionnel [24, 25].

L’OHB réduit la formation de l’œdème [26] et augmente la solidité de la cicatrice [25].

L’OHB réduit l’infection au niveau de la plaie, par ses effets directs sur les anaérobies et ses effets indirects qui augmentent le pouvoir de microbicidie des polynucléaires [5].

Cependant trois remarques sont importantes :

L’effet de la pression d’oxygène sur le processus de cicatrisation varie selon le déroulement de ce dernier. L’hypoxie est un stimulus potentiel à la phase initiale :

sécrétion des facteurs d’angiogenèse, migration des fibroblastes, induction de la synthèse de procollagène. Ensuite, il faut une pression normale d’oxygène pour obtenir la formation d’un réseau normal de capillaires [25], la prolifération et la maturation des fibroblastes [10, 27], la constitution d’un collagène de résistance mécanique normale [10, 25]. On conçoit dès lors, l’intérêt de traiter une plaie de cicatrisation difficile par des séances répétées d’OHB afin de respecter l’alternance des périodes hypoxiques et hyperoxiques.

L’OHB n’est efficace que pour pallier les insuffisances du processus de cicatrisation, particulièrement dans les plaies ischémiques. Elle n’est d’aucune utilité dans un processus de cicatrisation normale [28]. Enfin, elle ne peut être considérée comme la seule thérapeutique valable et doit s’intégrer dans la prise en charge globale du patient.

Efficacité clinique de l’OHB dans les « plaies à problème »

Nombreuses et variées, intéressant divers secteurs de la pathologie, elles n’ont pas toutes le même poids en terme de santé publique, ni la même valeur en terme de réponse à l’oxygène hyperbare. L’OHB a démontré une efficacité certaine, bien documentée, dans le traitement de l’ulcère artériel de l’ischémie critique chronique des membres inférieurs (ICCMI) et celui des lésions des pieds chez le diabétique (LPD) [29, 30]. Les radionécroses telles l’ostéoradionécrose mandibulaire sont également des indications de l’OHB [31]. D’autres pathologies sont en cours d’évaluation comme les ulcérations chroniques de jambe de la drépanocytose ou les lésions périnéales de la maladie de Crohn. L’ulcère veineux de stase, l’ulcère de décubitus ne relèvent pas d’oxygénothérapie hyperbare [29].

— L’ulcère artériel

L’artériopathie des membres inférieurs est le plus souvent en rapport avec la maladie athéromateuse, moins souvent avec une thrombo-angéite oblitérante. Elle conduit aux rétrécissements et à l’obstruction vasculaire artérielle. En aval, l’obstacle au débit micro-circulatoire, la perturbation des échanges métaboliques au niveau capillaire concourent à l’instauration de territoires ischémiés et hypoxiques. Aux douleurs de décubitus persistantes s’ajoutent les troubles trophiques. Différents travaux cliniques ont rapporté un résultat favorable de l’OHB permettant d’éviter l’amputation mais il manque encore d’études contrôlées randomisées [32, 34] ; les possibilités de revascularisation chirurgicale ou endovasculaire occupent la place de choix dans la prise en charge multidisciplinaire de tels patients. L’OHB n’a de place que devant une lésion ulcéreuse quand il n’existe pas de possibilité de revascularisation ou en association avec cette dernière en cas d’ulcère infecté.

— L’ulcération du pied chez le diabétique (LPD)

Les lésions du pied chez les diabétiques (LPD) sont fréquentes, graves et d’un coût considérable. Le diabète atteint 5 à 6 % de la population des pays industrialisés. Une

LPD est présente chez 4 à 10 % des diabétiques [35]. En France, on estime à 40 000 l’incidence annuelle des LPD. 50 à 70 % des amputations effectuées chaque année concernent les diabétiques. Le risque d’amputation est de 10 à 14 fois plus élevé chez le diabétique que dans la population non diabétique [36]. Morbidité et mortalité associées à une amputation sont élevées. Le coût des LPD est considérable à l’image du coût global de la maladie. La neuropathie, l’ischémie et l’infection sont les principaux facteurs à l’origine d’une LPD. La neuropathie périphérique sensitivomotrice joue un rôle essentiel. Elle est présente chez plus de 80 % de diabétiques porteurs d’une lésion des pieds. L’ischémie est l’autre facteur majeur de l’apparition d’une LPD. 60 % des diabétiques présentant une ulcération du pied sont porteurs d’une angiopathie périphérique. L’infection, complication fréquence favorisée par la neuropathie et l’ischémie conduit à une gangrène d’abord localisée qui peut s’étendre à la totalité du pied.

Depuis la première étude publiée par HART en 1979 [33], différents travaux rétrospectifs et prospectifs ont été rapportés sur l’effet bénéfique de l’OHB dans la cicatrisation des lésions des pieds chez le diabétique [40]. L’étude prospective randomisée de FAGLIA [41] est la plus démonstrative. Elle concerne 70 patients dont 35 sont traités par OHB. Le pourcentage d’amputation majeure en fin de traitement est de 80 % dans le groupe traité par OHB, et de 33 % dans le groupe témoin, la réduction du risque relatif d’amputation est statistiquement significatif (RR = 0.25). Le jury de la conférence européenne de consensus sur la place de l’OHB dans le traitement des lésions du pied chez le diabétique a retenu avec une évidence de niveau 2, comme candidats potentiels à l’oxygénothérapie hyperbare, les malades porteurs d’une ulcération de grade 3 à 4 (classification de WAGNER) [30] qui n’a pas répondu au traitement classique et pour lesquels une amputation paraît vraisemblable.

— L’ostéonécrose mandibulaire

L’ostéoradionécrose mandibulaire est la complication la plus sérieuse survenant après irradiation des tumeurs des voies aérodigestives supérieures. Son incidence est estimée à 5 % [31], fonction de la dose et du type d’irradiation délivrée, des caractéristiques de la tumeur, de l’existence d’un mauvais état bucco-dentaire, de la pratique d’extractions dentaires [39]. Les radiations ionisantes issues de la radiothé- rapie induisent un tissu osseux et muqueux hypovascularisé, hypoxique, hypocellulaire et une sclérose vasculaire progressive jusqu’à l’oblitération complète des vaisseaux, appauvrissant la distribution d’oxygène et de nutriments. Les effets de l’OHB sur l’angiogenèse et sur l’activité fibroblastique ont été étudiés par des biopsies répétées et la mesure transcutanée de pression partielle tissulaire d’oxygène chez 52 patients [40]. Dans cette étude, le traitement par OHB s’accompagne d’une quasi-normalisation de la pression partielle tissulaire d’oxygène mesurée au niveau du tissu irradié. Parallèlement, on observe sur les biopsies une augmentation de la densité vasculaire. Cet effet de néo-angiogenèse apparaît durable après l’arrêt du traitement par oxygène hyperbare. Les premières descriptions de l’effet bénéfique
potentiel de l’oxygénothérapie hyperbare pour le traitement des ostéoradionécroses datent du début des années 1970s. En 1975, MARX notait que presque 92 % des patients étaient non répondeurs au traitement conservateur. Par contre, lorsque l’on associait l’oxygénothérapie hyperbare, 26 % des patients avaient une cicatrisation satisfaisante [41]. Le même auteur a proposé un protocole d’utilisation de l’OHB en fonction des stades évolutifs qu’il a défini [42]. Appliquant ce protocole à 268 patients (38 en stade I, 48 en stade II, 182 en stade III), il obtient une évolution favorable pour tous les patients [43]. Une étude prospective randomisée récente ne retrouve pas l’effet favorable de l’OHB mais différents biais en particulier dans le recrutement et les critères utilisés pour l’évaluation ne permettent pas de tirer une conclusion définitive [44]. L’efficacité de l’OHB a également été évaluée en prévention de l’ostéoradionécrose, avant extraction dentaire post-radique [45]. Dans cette étude de MARX, 37 patients (135 dents à traiter) ont reçu un traitement conventionnel, i.e. une antibiothérapie par pénicilline associée aux traitements locaux, et 37 patients (156 dents à traiter) ont bénéficié en plus des traitements locaux de 20 séances de 90 minutes à 2.5 ata d’OHB avant et de 10 séances complémentaires après les avulsions dentaires. Onze patients (29.9 %) du groupe « pénicilline » ont développé une ostéoradionécrose et seulement deux patients (5.4 %) du groupe « oxygé- nothérapie hyperbare » (p=0.005).

TRAITEMENT D’UNE « PLAIE A PROBLEME » DE CICATRISATION DIFFICILE AVEC OHB

Prise en charge des malades

L’OHB ne peut se concevoir qu’une fois la prise en charge globale de l’état du patient optimisée par l’évaluation et la correction des facteurs généraux responsables du défaut de cicatrisation. Conjointement il faudra éliminer ou réduire la pression qui pourrait s’exercer sur la plaie, à l’aide des procédés podologiques et respecter la stratégie du traitement local de l’ulcère en fonction de sa nature propre (Tableau 1).

TABLEAU 1. — Etapes du traitement d’une plaie chronique.

— Prise en compte de la pathologie sous-jacente (y compris de l’infection).

— Nettoyage et débridement de la plaie.

— Déterminer le type de plaie, sa profondeur, sa taille, le degré d’exsudation.

— Absorber l’exsudation par pansements appropriés.

— Occlure la plaie aussitôt que possible.

— Rapprocher les bords de la plaie dès que possible en cas de fermeture en 1ère intention.

Cette prise en charge du patient est obligatoirement multidisciplinaire tandis que la réalisation des soins locaux au centre hyperbare par la même équipe est un gage certain de continuité et de respect des procédures.

Sélection des patients pour l’oxygénothérapie hyperbare

L’utilisation de l’OHB dans les plaies qui ne cicatrisent pas repose sur le constat que les tissus concernés sont hypoxiques et que cette hypoxie tissulaire est le principal facteur qui s’oppose à la guérison. La validité de cette assertion a été largement démontrée. Cependant dans toutes ces situations, les traitements conventionnels peuvent donner un certain taux de réussite et le recours à l’OHB devient moins évident. C’est la raison pour laquelle des critères de sélection des malades susceptibles de bénéficier d’oxygénothérapie hyperbare sont nécessaires. La mesure des pressions transcutanées d’oxygène (P O ) est une méthode non invasive qui s’avère TC 2 une opportunité riche de possibilités dans son application à l’oxygénothérapie hyperbare [46]. La détermination de la pression d’oxygène a été développée dans les années 50 par CLARK à l’aide d’une électrode polarographique [47]. Conçues initialement comme un moyen d’évaluation non invasive de la PaO à l’usage de la 2 néonatalogie, les P O ont été reconnues comme un moyen d’évaluer la perfusion TC 2 locale lorsque la PaO était connue comme normale [48]. Elles ont été utilisées 2 successivement pour évaluer la circulation périphérique dans les états de choc, l’ischémie artérielle post-traumatique, l’artériopathie des membres, les lambeaux et greffes de la chirurgie plastique et plus récemment en médecine hyperbare [49, 50].

La réalisation pratique, les facteurs à prendre en compte pour l’interprétation de la mesure, le protocole précis et les algorithmes décisionnels utilisés pour la sélection des malades sont décrits par ailleurs [51]. Nos études ont permis de déterminer des valeurs « seuil » prédictives du succès sous traitement par OHB [52, 53, 54] (Tableau 2).

TABLEAU 2. — Valeurs critiques de P O sous oxygène hyperbare.

TC 2 Traumatisme artériel : 20 mmHg Lambeau musculo-cutané : 50 mmHg Ulcère artériel : 50 mmHg Lésion du pied diabétique : 100 mmHg Nota : l’échec du traitement par OHB est hautement probable si la mesure des P O en hyperbarie TC 2 (2,5 ata O pur) effectuée au contact de la lésion est inférieure aux valeurs critiques.

2 La surveillance de l’évolution, par la pratique répétée des mesures de P O chez le TC 2 patient, permet de détecter rapidement une complication vasculaire survenant en cours de traitement et d’estimer la progression de la néoangiogenèse [51]. Cette pratique permet également d’apprécier la qualité de la délivrance d’oxygène au malade. Elle conduit à visualiser en temps réel un problème technique ou médical.

CONCLUSION

Un ensemble important d’évidences physiopathologiques atteste du rôle bénéfique de l’oxygène hyperbare pour améliorer un processus de cicatrisation défaillant.

L’expérience clinique conforte le bien fondé de son utilisation dans la prise en charge des malades présentant une « plaie à problème » de cicatrisation difficile. Même, s’il n’existe pas encore un nombre suffisant d’études prospectives contrôlées, l’utilisation de l’OHB dans le traitement des plaies de cicatrisation difficile a fait l’objet d’une recommandation lors de la récente conférence européenne de consensus sur la médecine hyperbare (Décembre 2004) [29].

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DISCUSSION

M. Claude-Henri CHOUARD

Les effets de l’oxygène hyperbare sont-ils retrouvés en utilisant plus simplement le carbogène ?

Le carbogène a été utilisé particulièrement dans le traitement des surdités brusques de perception d’origine vasculaire, avec des résultats difficiles à interpréter, tout comme ceux obtenus d’ailleurs avec l’oxygène hyperbare. La raison tient au fait que dans cette affection il existe un pourcentage élevé d’amélioration spontanée, voire de guérison (de l’ordre de 50 à 60 %) et qu’il n’existe pas d’étude prospective randomisée portant sur des séries importantes de malades, quelle que soit la thérapeutique utilisée. Enfin, dans la plupart des publications, les résultats rapportés font état de l’association chez un même patient de plusieurs thérapeutiques. Dans ces conditions, il est extrêmement difficile de se faire une opinion objective. C’est la raison pour laquelle en ce qui concerne l’oxygène hyperbare, l’indication reste en Europe momentanément acceptée dans l’attente du résultat d’une étude prospective multicentrique actuellement en cours.

M. André RICO

Au plan pratique, quelle pression, quelles durées, quelles fréquences et accessoirement quels effets toxiques ?

Les séances d’oxygénothérapie hyperbare sont dans la plupart des indications (hors traitement des accidents de décompression de la plongée sous-marine ou des embolies gazeuses iatrogènes) effectuées sous respiration d’oxygène pur à la pression de 2,5 Atmosphère absolue pendant 90 minutes. La montée en pression et le retour à la pression normale se faisant pour chacune de ces phases pendant une durée de quinze minutes. Les séances peuvent être répétées de deux à trois fois par 24 heures, à condition de respecter un délai de six heures entre chaque séance et de faire des « coupures » avec respiration d’air toutes les vingt-cinq minutes d’oxygène pendant cinq minutes. De la sorte, on se trouve à l’abri de la toxicité neurologique des hautes pressions d’oxygène (effet Paul Bert). Quant à la toxicité pulmonaire (effet Lorrain Smith), elle a été décrite chez les patients respirant de l’oxygène pur normobare pendant de longues périodes. Sous respiration d’oxygène hyperbare, il n’y a pas de raison d’observer un effet toxique pulmonaire à condition de respecter les normes de sécurité concernant la durée des séances et que les poumons du patient traité ne présentent pas une pathologie bronchiolo-alvéolaire pré-existante.

M. Alain LARCAN

J’ajoute une indication, celle des radionécroses vésicales. Vous avez décrit, dans des circonstances très diverses, un tableau clinique univoque aux variants étiologiques et topographiques près, avec un dénominateur commun, la diminution de la pression d’oxygène trans-tissulaire. Peut-on aller plus avant dans l’explication physiopathologique ?

Effectivement, les radionécroses vésicales font partie des indications acceptées de l’OHB, il s’agit d’indications fortement recommandées (type I) avec un niveau d’évidence B, comme cela figurait sur la plaque rapportant les recommandations du jury de la dernière Conférence Européenne de Consensus. En ce qui concerne les indications de radioné- crose d’autres tissus mous (tube digestif, larynx, etc.) l’oxygénothérapie hyperbare est une indication également acceptée avec une recommandation de type II et un niveau d’évidence C (Consensus d’Experts). L’oxygénothérapie hyperbare en terme de cicatrisation difficile concerne les tissus hypoxiques — ischémiques et/ou infectés. Ceci signifie que dans l’explication physiopathologique il faut faire intervenir la composante microcirculatoire, notamment dans les mécanismes intimes qui affectent l’endothélium vasculaire. D’ailleurs, dans la pratique clinique, les effets de l’OHB sont évalués non seulement en terme de délivrance périphérique d’oxygène par la mesure des pressions transcutanées d’oxygène effectuée sous respiration d’OHB mais également par l’étude du flux microcirculatoire en particulier de la vasomotion par utilisation du Doppler laser comme cela était illustré sur une photographie de la présentation.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 5, 853-865, séance des Membres Correspondants, 24 mai 2005