Communication scientifique
Séance du 2 avril 2019

Nouvelle stratégie de neuroprotection basée sur la chélation conservatrice du fer dans la maladie de Parkinson

MOTS-CLÉS : Maladie de Parkinson, Agents chélateurs du fer, Défériprone, Stress oxydatif, Dopamine, Mort cellulaire, Synucléines
New neuroprotective strategy based on conservative iron chelation in Parkinson's disease
KEY-WORDS : Parkinson disease, Iron chelating agents, Deferiprone, Oxidative stress, Dopamine, Cell death, Synucleins

C. Moreau (a), A.S. Rolland (b), P. Guyon (b), J.C. Devedjian (b), D. Deplanque (b), R. Bordet (b), N. Carrière (a), L. Defebvre (a), D. Devos (b), le FAIRPARK-II study group

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. David Devos a mené deux études pilotes académiques avec la défériprone fournie gratuitement par Apopharma (FAIRPARK-I and SAFE-FAIR-ALS-I). Il mène deux larges étude académiques promus par le CHU de Lille avec la défériprone fournie gratuitement par Apopharma (FAIRPARK-II [financée par la Commission européenne No 633190 du programme H2020] and FAIR-ALS-II [financé par le PHRC-N 2016]). Apopharma effectue son propre développement clinique de la défériprone avec deux études de phase II en cours et une phase III programmée dans la maladie de Parkinson.

Résumé

Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement neuroprotecteur permettant de réduire la progression de la maladie de Parkinson (MP). Au début du vingtième siècle, trois grandes caractéristiques neuropathologiques ont été décrites : la dégénérescence des neurones dopaminergiques, les corps de Lewy et l’accumulation en fer au niveau de la substance noire (SN). Cette accumulation en fer ainsi que sa grande toxicité ont été confirmées dans toutes les formes de MP. Par crainte d’induire une anémie, aucune stratégie thérapeutique basée sur la chélation du fer n’avait été développée chez l’humain. Cependant, grâce au concept de chélation conservatrice du fer, nous avons établi une nouvelle stratégie de neuroprotection utilisant la molécule prototype défériprone et mis en place des essais cliniques actuellement en phases II et III. La découverte récente d’un nouveau mécanisme de mort cellulaire programmée non apoptotique dépendante du fer, appelée ferroptose, qui prédomine dans la MP, permettrait à la fois d’expliquer le mécanisme d’action de la chélation du fer tout en ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques de molécules anti-ferroptotiques.

Summary

There is currently no effective neuroprotective therapy to reduce the progression of Parkinson’s disease (PD). Iron enrichment in the substantia nigra pars compacta (SNc) reflects an involvement in dopamine metabolism and fuelling neuronal activity. In PD, a progressive damage of the SNc is associated with the appearance of siderotic foci, largely caused by increased labile iron levels resulting from an imbalance between cell iron import, storage and export. At the molecular cell level, mutations in α-synuclein cause alterations in dopamine and iron transport. Those alterations might trigger an iron-dependent cell death pathway, ferroptosis, offering new prospects for treatment. The application of iron-sensitive sequences in magnetic resonance imaging has become a useful tool to identify early stages of nigral pathology. In mammalian models, chelators that strongly scavenge intracellular iron protect against oxidative neuronal damage. However, iron chelation regimens that have proven to be effective in treating systemic siderosis are not clinically suitable for PD patients, as those may develop iatrogenic iron depletion and ensuing anaemia. Moderate iron chelation modality that conserves systemic iron offers a novel therapeutic strategy for neuroprotection. As demonstrated with the prototype chelator deferiprone, iron can be scavenged from labile iron complexes in the brain and transferred either to higher-affinity acceptors in cells or to extracellular transferrin. Promising preclinical and clinical proof of principle trials have led to a current large randomized clinical trial that aims to demonstrate the efficacy of conservative iron chelation. As one of the first non-dopaminergic disease-modifying strategies in PD, outcomes could provide a first-in-class treatment strategy to slow disease progression.

Accès sur le site Science Direct : https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.04.019 (Discussion)

Accès sur le site EM Consult (Discussion)

(a) Département de neurologie, centre expert de la Maladie de Parkinson, 59000 Lille, France. (b) Département de pharmacologie médicale, faculté de médecine, université de Lille, CHU de Lille, Inserm UMRS_1171, LICEND, 1, place de Verdun, 59037 Lille, France

Bull Acad Natl Med. 2019;203:415-423. Doi : 10.1016/j.banm.2019.04.019