in vitro . Clinical effectiveness will only be determined after market release. New, more effective influenza vaccines are also being developed. A trivalent attenuated nasal influenza vaccine (Fluenz®) shows better efficacy in children than the classic trivalent seasonal inactivated vaccine, but its use is restricted to children over 2 years of age because of safety and efficacy considerations. The more potent trivalent (MF59) adjuvated inactivated influenza vaccine (Fluad®), licensed for adults over 65 years of age, is being evaluated through a pediatric investigation plan. This vaccine could be useful for infants in whom unadjuvated inactivated vaccines are poorly protective, but its safety must first be fully established.

INTRODUCTION

La « vaccinologie » est une discipline récente qui a pris un essor important dans le domaine de la prévention des maladies infectieuses en médecine humaine. Elle est en perpétuelle et rapide évolution du fait des nécessaires adaptations à l’épidémiologie et aux besoins sociétaux. Ces dernières années ont été marquées en France par la mise en place d’une vaccination contre les infections invasives pneumococciques et méningococciques C et contre les infections à papillomavirus humains. Depuis, d’autres vaccins ont été développés ou sont encore en cours de développement et devront faire l’objet d’une analyse des autorités de santé.

LES NOUVEAUX VACCINS MÉNINGOCOCCIQUES

Les vaccins méningococciques polyosidiques

Les vaccins méningococciques actuellement utilisés sont constitués de fractions polyosidiques capsulaires de surface, molécules naturellement peu immunogènes chez le nourrisson avant deux ans. Leur conjugaison avec des protéines a permis de contourner ce problème, et dès lors, des vaccins polyosidiques conjugués monovalents C puis multivalents A,C,Y,W135 ont été développés et utilisés avec succès en Europe et aux États-Unis. Ces vaccins ont la capacité de protéger contre l’ensemble des souches de méningocoque qui portent le ou les sérogroupes choisis. Cette stratégie n’a pas pu s’appliquer aux souches de sérogroupe B prédominantes dans les pays industrialisés. D’importantes similitudes entre le polyoside capsulaire B et les résidus glycosyl présents sur certaines protéines cellulaires humaines comme les molécules d’adhésion des cellules neurales fœtales NCAM exposent de facto au risque théorique de maladie auto-immune si cet antigène est utilisé dans une stratégie de vaccination [1]. C’est donc vers les multiples protéines de surface bactérienne que la recherche a dû se tourner pour développer d’autres types de vaccins. Le répertoire de combinaison de ces différents antigènes est limité au sein des souches hyperinvasives réunies au sein de certains complexes clonaux. Cette notion a permis d’envisager le développement de vaccins protéiques en associant quelques protéines choisies à partir d’antigènes conservés, voire à partir de plusieurs variants d’un même antigène [2].

Les premiers vaccins protéiques « sur mesure » de type OMV

Les premiers vaccins protéiques mis au point ont été constitués de vésicules extraites par détersion à partir d’une suspension bactérienne (vaccins OMV pour Outer Membrane Vesicle). Leur composition antigénique est complexe et varie considérablement selon la souche bactérienne choisie et selon les conditions de culture utilisées pour la production du vaccin [3]. Les vésicules contiennent de multiples protéines de membrane externe dont la protéine PorA qui est la plus importante en terme de protection. Selon ce mode de préparation, le choix des antigènes vaccinaux n’est pas possible. La conséquence est que les protéines ainsi sélectionnées gardent une spécificité pour la souche choisie pour la préparation du vaccin. Ces vaccins « sur mesure » n’ont donc comme ambition que de protéger contre une souche particulière et n’ont été utilisés que dans des pays dans lesquels une seule souche clonale hyper endémique sévissait comme Cuba et plus récemment la Nouvelle Zélande (vaccin Men-ZB®) [4], la Norvège et la France (vaccin MenBvac®) [5]. En règle générale, la protection conférée par ces vaccins s’étend peu ou pas aux autres souches, même voisines, à moins de partager les mêmes antigènes immunodominants (Por A) comme cela a été le cas avec les souches épidémiques de Norvège et de Normandie.

Les vaccins protéiques à vocation « universelle »

Les industriels ont tenté d’identifier d’autres protéines ayant un potentiel de couverture plus large. Pour cela, plusieurs méthodologies ont été suivies. L’approche biochimique et immunologique, via le fractionnement de préparations protéiques membranaires issues de souches de méningocoque B et injectées chez l’animal a permis d’identifier une première molécule antigénique, LP2086 ultérieurement nommée factor H binding protein (fHbp), [6]. Cet antigène est d’emblée apparu comme prometteur du fait de sa capacité à induire la synthèse d’anticorps fonctionnels bactéricides, seuls anticorps dont la présence a été corrélée à une protection clinique. C’est en effet à l’occasion de la mise en place de la vaccination méningococcique C au Royaume-Uni que le dosage de l’activité bactéricide du sérum (SBA) en présence de complément animal (lapin, rSBA) ou humain (hSBA) a été définitivement établi comme corrélat immunologique de protection (séroprotection).

Une autre approche, utilisant la technique de « vaccinologie reverse » a permis, grâce à un balayage complet du génome de la bactérie, d’identifier 570 séquences de lecture ouverte codant de possibles protéines de surface cellulaire [7]. L’étape suivante a consisté à produire la protéine dans un système d’expression (généralement E. coli ) puis de tester son immunogénicité. Au total, 27 antigènes protéiques ont été sélectionnés pour leur capacité à induire une réponse immune bactéricide chez l’animal [8]. Parmi ces antigènes figure la protéine fHbp. Il ne restait plus qu’à choisir les antigènes protéiques qui constitueront le candidat vaccin. Ce choix a été difficile tant les exigences sont nombreuses. Les antigènes protéiques doivent en effet :

— être communs aux principales souches virulentes circulantes réunies au sein de groupes clonaux et avoir peu de variation génomique au sein de ces souches et de ces groupes ;

— être exprimés en quantités suffisantes lors de la croissance bactérienne ;

— et induire la synthèse d’anticorps fonctionnels bactéricides en hSBA chez le sujet vacciné à des taux suffisants.

Trois protéines ont été récemment sélectionnées dans le cadre du développement de vaccins recombinants [9].

— La protéine fHbp (factor H binding protein, également nommée GNA 1870 ou rLP 2086) est une lipoprotéine de surface qui intervient dans la régulation de la voie alterne du complément, indispensable pour la lyse bactérienne. Le méningocoque qui exprime ce facteur a la possibilité de recruter le facteur H à sa surface et d’échapper à la lyse liée au complément.

Cette protéine est sujette à d’importantes variations de séquence en acides aminés à l’origine d’une classification en différents variants et/ou sous-familles (sous famille B et variant 1, sous famille A et variants 2 et 3). La protéine fHbp est très répandue au sein des souches invasives de sérogroupe B. L’analyse de 1837 souches invasives de N. meningitidis de sérogroupe B a montré que 100 % des souches possèdaient le gène fHbp appartenant aux sous-familles A (30 %) ou B (70 %). Les deux sous-familles partagent 60-75 % d’identité de séquence et au sein de chaque sous-famille, une identité de séquence de 83 % est retrouvée [10]. Si de multiples fHbp variants ont été identifiés dans les divers complexes clonaux, les souches de tous les complexes majeurs comportent des antigènes fHbp des sous-familles A et B mais à des niveaux d’expression très variables.

— La seconde protéine, appelée NHBA (Neisserial Heparin-Binding Antigen, antérieurement nommée GNA 2132), aurait un rôle dans l’évasion bactérienne vis-à-vis de la lyse médiée par le complément et dans la liaison à l’héparine associée à la survie des méningocoques in vivo . Elle est présente sur de nombreuses souches génétiquement diverses. Sa séquence protéique est sujette à variations selon les souches mais un certain degré de protection croisée existerait entre les variants [9].

— La troisième protéine, appelée NadA (Neisserial Adhesin A, antérieurement nommée GNA 1994), intervient dans l’adhésion et l’invasion des cellules épithé- liales du nasopharynx. Le gène NadA est retrouvé avec une fréquence variable au sein des souches invasives selon les pays (50 % aux États-Unis, 23 % seulement en Angleterre et Pays de Galles). La fréquence du gène varie également de façon très importante selon les complexes clonaux hyperinvasifs [11]. Le gène possède cinq allèles différents mais il existe une importante homologie de séquence peptidique entre les allèles [9].

Les candidats vaccins méningococciques B

Le vaccin actuellement le plus avancé est le vaccin Bexsero® (Novartis Vaccines and Diagnostics). Il est en cours d’évaluation selon une procédure centralisée européenne. Ce vaccin comporte cinq protéines recombinantes :

— la protéine fHbp (sous-variant 1.1) fusionnée avec une protéine accessoire GNA 2091, — la protéine NHBA (variant 1.2) fusionnée avec la protéine accessoire GNA1030, — la protéine NadA (variant 3.1).

Ces cinq protéines constituent le vaccin prototype rMenB®. Dans la version finale du vaccin Bexsero®, le composant OMV (Men-ZB®) du vaccin néozélandais a été ajouté au rMenB® afin d’améliorer l’amplitude de couverture théorique du vaccin (grâce à l’antigène PorA) et offrir un effet immuno modulateur adjuvant [8].

Les études de phase III ont démontré l’immunogénicité de ce vaccin selon un schéma comportant trois doses de primovaccination à deux, quatre et six mois puis un rappel à douze mois chez les nourrissons mais également avec un schéma à trois doses chez l’enfant, l’adolescent, et l’adulte. Les résultats préliminaires montrent que ce vaccin est capable d’induire une synthèse d’anticorps bactéricides à des taux satisfaisants vis-à-vis des souches test comportant les protéines contenues dans le vaccin. La tolérance est également analysée et montre, comme pour l’OMV, un profil satisfaisant [8].

Le second candidat vaccin est développé par Pfizer (ex-Wyeth Pharmaceuticals) et termine actuellement sa phase II de développement. Il comporte deux protéines fHbp (A05 et B01) issues de chacune des deux sous-familles A et B et exprimées par tous les isolats étudiés à ce jour [10] mais à un niveau d’expression variable. Une activité bactéricide a été retrouvée chez l’animal et chez l’homme vis-à-vis d’un pourcentage élevé de souches cliniques testées [12]. Les premières études d’immunogénicité effectuées en phase 2 chez l’adulte et l’enfant ont montré une séroréponse en hSBA vis-à-vis d’un panel de souches testées [13-15].

Le développement de ces nouveaux produits sera particulièrement lourd et complexe. Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché auprès des autorités européenne (European Medicines Agency) et américaine (Food and Drug Administration), il ne sera pas requis d’étude clinique d’efficacité. En effet, ce type d’étude est actuellement impossible à réaliser compte tenu des taux bas d’incidence des infections invasives à méningocoque B dans la population générale. Les AMM seront donc attribuées sur les données de tolérance et d’immunogénicité. Ces données ne seront cependant pas suffisantes. Il faudra également que l’industriel puisse démontrer que le candidat vaccin a la capacité de couvrir la majorité des souches virulentes circulant dans les différents pays où ce vaccin sera proposé. Le seul corrélat de protection connu et validé étant l’activité bactéricide du sérum du sujet vacciné contre la souche bactérienne en question, il faudrait en théorie tester toutes les souches invasives circulantes d’un pays par cette technique, ce qui n’est pas envisageable pour de simples questions de logistique et surtout de quantité de sérum disponible, en particulier chez le nourrisson.

La méthode mise au point par Novartis pour contourner ce problème porte l’appellation de MAST Elisa (pour Meningococcal Antigen Typing System) [16]. Le principe de cette méthode comporte quatre étapes :

— Déterminer, selon une technique immuno-enzymatique Elisa, le niveau d’expression des antigènes vaccinaux d’un large panel de souches circulantes invasives.

— Comparer, pour chaque souche, le niveau d’expression des antigènes vaccinaux à celui obtenu avec des souches de référence communes à tous les laboratoires nationaux.

Cette comparaison définit le « Relative Potency ».

— Déterminer, pour chaque antigène vaccinal, le niveau seuil de « Relative Potency » nécessaire pour obtenir une activité bactéricide suffisante (taux d’activité en hSBA > 1:4) chez des nourrissons vaccinés vis-à-vis d’une collection limitée de souches invasives (ce niveau seuil de « Relative Potency » définit le « Positive Bactericidal Threshold ».

— Calculer enfin, selon les pays, les pourcentages de souches circulantes (couverture) qui ont un « Positive Bactericidal Threshold » suffisant et donc prédictif de l’induction d’une activité bactéricide protectrice.

Cette méthode a été appliquée à un panel de 1 052 souches invasives isolées entre juillet 2007 et juin 2008 en Angleterre et Pays de Galles, en France, en Allemagne, en Norvège, et en Italie. Les trois antigènes fHbp, NadA, NHBA ont été testés selon cette méthode et la présence de PorA a été recherchée par PCR [17]. Sur une population de nourrissons vaccinés de treize mois, 78 % des souches testées sont ainsi apparues potentiellement couvertes par le vaccin (IC95 % [66-91]). Le taux de séroprotection potentielle variait entre 73 % à 87 % selon les pays. Ces résultats sont importants mais limités à trois antigènes (Por A n’a été testé qu’en PCR), et à un panel limité de souches de sérogroupe B isolées en Europe de l’ouest pendant une année épidémique (2007-2008). Des données complémentaires seront donc nécessaires pour étendre ces résultats à d’autres souches circulantes invasives et à d’autres pays. Par ailleurs, ce type de vaccin recombinant protéique n’a pas de spécificité de groupe et pourrait également avoir une certaine efficacité sur les bactéries d’autres sérogroupes A, C, Y et W135. Cette efficacité additionnelle sur les autres sérogroupes devra être évaluée.

Ainsi, de nouveaux vaccins protéiques à vocation plus universelle que les vaccins OMV sont actuellement en cours de développement et apparaissent suffisamment prometteurs pour permettre d’envisager à terme, une vaccination contre les infections invasives à méningocoque de sérogroupe B mais également des autres sérogroupes. Cependant, l’évaluation de ces produits apparaît délicate et complexe. Les AMM qui seront éventuellement attribuées, le seront sur la seule base des données de tolérance et d’immunogénicité selon une technique standardisée (hSBA) et sur des données théoriques de couverture effectuées in vitro . Il sera par conséquent indispensable de procéder dans un second temps à des études cliniques, qui, du fait de la faible incidence des infections invasives méningococciques, ne pourront être que des études épidémiologiques effectuées sur le terrain, une fois mise en place une stratégie de vaccination étendue.

LES NOUVEAUX VACCINS GRIPPAUX

De nouveaux vaccins grippaux ont été récemment élaborés avec comme principal objectif de mieux répondre à la problématique de la prévention de la grippe chez l’enfant.

La grippe est fréquente chez l’enfant [18] et cette population est sur représentée. Le groupe d’âge compris entre un et quatorze ans, totalise en effet 46 % des cas de grippe en période épidémique alors qu’il ne représente que 17 % de la population [19].

La grippe de l’enfant est également fréquemment associée à des complications [19].

Les formes graves et les décès sont plus fréquents chez le jeune nourrisson. Les nourrissons de moins d’un an représentent 1 % de la population mais rassemblent 4 % des cas graves et 3 % des décès. Cette gravité particulière de la grippe chez l’enfant s’exprime également par des taux d’admission élevés. Avant quatre ans, le taux d’admission pour grippe est de 100 pour 100 000 alors qu’il n’est que de 20 à 40 pour 100 000 au-delà de cet âge. Ce taux augmente jusqu’à 500 par 100 000 lorsqu’un facteur de risque supplémentaire est identifié. Par contre, entre cinq et quatorze ans, seule la population à risque de grippe a un taux d’admission supérieur à la moyenne, estimé à 200 pour 100 000 [20-22]. La gravité de la grippe chez l’enfant tient également à son expression clinique, avec une fréquence importante des formes non respiratoires, en particulier digestives et neurologiques, à l’origine d’un nombre important d’admissions [23].

Enfin, le vaccin grippal saisonnier, qui est un vaccin inactivé trivalent et non adjuvé, est peu ou pas efficace avant l’âge de deux ans. Une étude américaine effectuée chez des nourrissons et enfants de six mois à cinq ans n’a montré qu’une efficacité modeste de 49 % (OR = 0,51 [0,4-0,7]) pour le groupe ayant reçu un schéma vaccinal complet. Aucune efficacité n’a été mesurée après une vaccination incomplète [24].

Une méta-analyse plus récente aboutit à la conclusion que les vaccins inactivés trivalents non adjuvés ont une efficacité non supérieure au placebo (RR 0,63- IC95 % [0,27-1,47]) [25].

Dans ce contexte, la vaccination grippale saisonnière apparaît comme peu ou pas efficace chez l’enfant, et peu de pays ont mis en place une stratégie de prévention universelle avec ce type de vaccin. Aux États-Unis, l’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommande la vaccination annuelle de tous les enfants âgés de six à vingt-quatre mois depuis 2004-2005. Cependant, aucune étude prospective randomisée n’a démontré l’efficacité clinique de ce type de vaccin inactivé, en particulier pour la prévention des hospitalisations. La plupart des pays recommandent cependant la vaccination saisonnière des nourrissons et enfants les plus à risque, mais avec une efficacité escomptée a priori modeste. Deux nouveaux vaccins sont susceptibles d’apporter une réponse satisfaisante à cette situation.

LE VACCIN ATTÉNUÉ TRIVALENT NASAL

Le vaccin Fluenz® (MedImmune, LLC (Philadelphia, Pennsylvania, USA)) est un vaccin vivant atténué trivalent. Les souches vaccinales sont adaptées au froid et thermosensibles. L’adaptation des souches vaccinales au froid autorise une multiplication locale du virus vaccinal aux températures basses au niveau des fosses nasales et leur thermosensibilité empêche toute réplication dans l’arbre respiratoire inférieur. Les segments de gènes codant l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) des virus épidémiques sont intégrés aux souches vaccinales par réassortiment génétique. Ce vaccin trivalent comporte 107 particules virales de chacune des souches vaccinales A (H1N1 et H3N2) et B. Ce vaccin a obtenu une AMM américaine sous une forme congelée en 2005 puis une AMM européenne sous une forme réfrigérée en 2011. Ce vaccin est saisonnier, il est donc adapté chaque année à l’hémisphère nord par le choix des gènes HA et NA correspondant aux souches ayant circulé dans l’hémisphère sud pendant le dernier hiver austral.

L’indication européenne concerne l’enfant de deux à dix-huit ans. L’absence d’AMM avant l’âge de deux ans s’explique par la réactogénicité de ce vaccin dans la tranche d’âge de six à vingt-trois mois [26]. Une augmentation du taux d’épisode de sibilance (équivalent de bronchiolite ou de crise d’asthme) a en effet été observée dans cette tranche d’âge dans les quarante-deux jours suivant la vaccination avec le vaccin vivant nasal par comparaison avec le vaccin injectable inactivé trivalent. De même, l’absence d’AMM au-delà de dix-huit ans est justifiée par la non démonstration d’une efficacité suffisante de ce vaccin chez l’adulte [26]. L’hypothèse retenue à ce jour met en avant le rôle probable de l’immunité naturelle pré existante des adultes vis-à-vis d’un certain nombre de virus grippaux.

L’efficacité de ce vaccin a été évaluée chez l’enfant dans de multiples essais constituant le dossier d’enregistrement. L’efficacité clinique sur des grippes confirmées a été estimée entre 62 et 93 % par comparaison avec un placebo et pour des souches grippales circulantes épidémiques antigéniquement apparentées aux souches vaccinales. Cette efficacité est également estimée entre 49 % et 86 % contre placebo, toutes souches confondues (incluant ici, les souches antigéniquement différentes).

Comparé au vaccin trivalent inactivé saisonnier, le vaccin nasal a régulièrement démontré une meilleure protection clinique chez l’enfant. La réduction du nombre de cas observée est estimée entre 35 % et 53 % lorsque les souches grippales circulantes épidémiques sont antigéniquement apparentées aux souches vaccinales et entre 32 % et 55 %, toutes souches confondues [26].

La tolérance de ce vaccin a également été étudiée et est jugée acceptable [26]. Elle est marquée par des signes généraux comparables à ceux obtenus avec le vaccin injectable. On observe principalement une fièvre modérée dans 4,6 à 11,5 % des cas, et une rhinorrhée avec une congestion nasale, spécifique de ce type de vaccin.

Compte tenu de ces éléments, le Haut Conseil de le Santé Publique a recommandé en 2011 l’utilisation de ce vaccin dans le cadre de son AMM chez les enfants de deux à dix-sept ans pour lesquels la vaccination grippale est recommandée selon le calendrier vaccinal 2011 [27].

LE VACCIN TRIVALENT INJECTABLE ADJUVÉ

Le vaccin saisonnier trivalent injectable adjuvé Fluad® (Laboratoires Chiesi S.A.) a obtenu une AMM européenne en 2001 avec comme indication l’immunisation active contre la grippe chez les personnes âgées (plus de 65 ans), et particulièrement chez les sujets à risque de complications associées (par exemple chez des sujets souffrant de maladies chroniques telles que le diabète, ou de maladies cardiovasculaires et respiratoires) [29]. Son immunogénicité a été renforcée par l’adjonction de l’adjuvant MF59 C.1 (squalène), adjuvant qui a été incorporé au vaccin grippe pandémique Pandemrix®. L’intérêt potentiel de cet adjuvant a été établi lors de la pandémie A(HIN1)v de 2009 en démontrant un avantage net par rapport aux vaccins non adjuvés sur le niveau d’immunogénicité obtenu, la persistance des anticorps et l’effet rappel. Ce vaccin fait actuellement l’objet d’un Plan d’Investigation Pédiatrique Européen (Novartis Vaccines and Diagnostics). Dans ce cadre, le vaccin a été évalué en Finlande pour son immunogénicité et sa tolérance chez cent trente nourrissons et enfants de six à trente-six mois [30]. Selon un schéma vaccinal à deux doses à quatre semaines d’intervalle, l’évaluation de la tolérance n’a pas montré de différence par rapport au comparateur trivalent non adjuvé. Par contre, l’immunogénicité du vaccin adjuvé s’est révélée nettement supérieure à celle du vaccin comparateur, après la première et la seconde dose, et ce, pour les trois souches vaccinales A/H1N1, AH3N2 et B. Son efficacité clinique a été également étudiée au cours d’un essai multicentrique conduit en Finlande et en Allemagne chez 1937 nourrissons et enfants de six à soixante-douze mois par comparaison avec un groupe contrôle de sujets non vaccinés et un autre groupe ayant reçu un vaccin trivalent classique non adjuvé. L’efficacité globale de ce vaccin vis-à-vis de grippes confirmées par culture est élevée. Elle est estimée à 86 % (IC 95 % [74-93]) lorsqu’on la compare au groupe non vacciné et à 75 % (IC 95 % [55- 87]) par comparaison au groupe vacciné non adjuvé [30].

Cependant, l’adjuvant MF59 contenu dans le vaccin pandémique Pandemrix® a fait l’objet d’une alerte suite à la surveillance internationale renforcée dont il a fait l’objet lors de la pandémie de 2009. Deux pays scandinaves, la Suède et la Finlande ont rapporté un nombre de cas de narcolepsie avec catalepsie en excès par rapport aux années antérieures [31]. Une différence d’incidence a été mise en évidence en comparant la population vaccinée avec le vaccin Pandemrix® avec la population non vaccinée. L’agence européenne via le Committee for Medicinal Products for Human Use, a estimé que le risque de survenue de narcolepsie avec catalepsie était multiplié par six à treize après vaccination avec le Pandemrix®, soit 3 à 7 cas pour 100 000 vaccinés [32]. Ce phénomène n’a pas été observé dans d’autres pays ayant également utilisé ce vaccin à large échelle. Ceci suggère l’hypothèse que la survenue de ce type de maladie, à caractère auto-immun et sans doute liée à un terrain génétique prédisposant, pourrait être également liée à des facteurs environnementaux additionnels non définis à ce jour [32].

Le développement de ce vaccin est encore en cours dans le cadre d’un Plan d’Investigation Pédiatrique Européen. Dans l’hypothèse où son AMM serait étendue au nourrisson et l’enfant, ce vaccin pourrait être d’un grand intérêt pour la vaccination grippale des jeunes nourrissons pour lesquels la vaccination saisonnière avec les vaccins actuels injectables inactivés non adjuvés s’avère peu ou pas efficace.

En attendant, la politique vaccinale Française reste celle d’une vaccination ciblant les populations les plus à risque, politique qui nécessite d’être renforcée étant donné la faible couverture vaccinale actuelle. On peut espérer que la vaccination des enfants à risque pourra être facilitée par l’utilisation de vaccins non injectables comme le vaccin nasal. Pour les nourrissons à risque de six à vingt-quatre mois, c’est vers des vaccins injectables plus efficaces comme les vaccins adjuvés que l’on se tourne actuellement, s’il s’avère que leur profil de tolérance est acceptable. Enfin, la protection contre la grippe des nourrissons les plus jeunes (moins de six mois) passe actuellement par la vaccination de leur entourage. Dans ce cadre, la vaccination des femmes enceintes contre la grippe saisonnière avec le vaccin inactivé trivalent injectable qui a été recommandée par le Haut Conseil de la Santé Publique en juillet 2011 [33] pourrait représenter un moyen supplémentaire de protection des jeunes nourrissons. En effet, la vaccination des femmes enceintes est bien tolérée [34-35], les anticorps vaccinaux grippaux passent la barrière fœto-placentaire [36] et sont susceptible de protéger efficacement les jeunes nourrissons pendant les premiers mois de vie [37, 38].

BIBLIOGRAPHIE [1] Sadarangani M., Pollard A. — Serogroup B meningococcal vaccines — an unfinished story.

Lancet Infect., Dis. , 2010, 10 , 112-124.

[2] Urwin R., Russell J.E., Thompson E.A.L., et al. — Distribution of Surface Protein Variants among Hyperinvasive Meningococci : Implications for Vaccine Design.

Infect. Immun ., 2004, 74 , 5955-5962.

[3] Holst J., Martin D., Arnold R., et al. — Properties and clinical performance of vaccines containing outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis.

Vaccine , 2009, 27 , 3-12.

[4] Holst J., Feiring B., Naess L.M., et al. — The concept of ‘‘ tailor-made ’’, protein-based, outer membrane vesicle vaccines against meningococcal disease.

Vaccine , 2005, 23 , 2202-2205.

[5] Caron F., Parent du Chatelet I., Leroy J.P., et al. — From tailor-made to ready-to-wear meningococcal B vaccines: longitudinal study of a clonal meningococcal B outbreak.

Lancet Infect. Dis. 2011, 11 , 455-463.

[6] Fletcher L.D., Bernfield L., Barniak V., et al. — Vaccine potential of the N. meningitidis 2086 lipoprotein.

Infect. Immun ., 2004, 72 , 2088-2100.

[7] Pizza M., Scarlato V., Masignani V., et al. — Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococcus by whole-genome sequencing.

Science , 2000, 287 , 1816-1820.

[8] Bai X., Findlow J., Borrow R. — Recombinant protein meningococcal serogroup B vaccine combined with outer membrane vesicles. Expert Opin. Biol. Ther., 2011, 11 , 969-985.

[9] Feavers I., Pizza M. — Meningococcal protein antigens and vaccines.

Vaccine , 2009, 27 ,

S42-S50.

[10] Murphy E., Andrew L., Lee K.L., et al. — Sequence Diversity of the Factor H Binding Protein

Vaccine Candidate in Epidemiologically Relevant Strains of Serogroup B Neisseria meningitides. J. Infect. Dis., 2009, 200 , 379-389.

[11] Su E.L., Snape M.D. — A combination recombinant protein and outer membrane vesicle vaccine against serogroup B meningococcal disease. Exp. Rev. Vaccines , 2011, 10 , 575-588.

[12] Jiang H.Q., Hoiseth S.K., Harris S.L., et al. — Broad vaccine coverage predicted for a bivalent recombinant factor H binding protein based vaccine to prevent serogroup B meningococcal disease. Vaccine , 2010, 28 , 6086-6093.

[13] Nissen M.D., Marshall H.S., Richmond P., et al. — A randomised, placebo-controlled, double-blind, Phase I trial of ascending doses of meningococcal group B rLP2086 vaccine. 26th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, Graz, Austria , 13-17

May 2008. Abstract. http://www.kenes.com/espid2008/program/ViewAbstract.asp [14] Richmond P., Marshall H.S., Nissen M.D., et al. — A randomised, observer-blinded, active control, Phase I trial of meningococcal serogroup B rLP2086 vaccine in healthy children and adolescent aged 8 to 14 years. 16th International Pathogenic Neisseria Conference. Rotterdam, The Netherlands , 7-12 September 2008. Abstract P212.

http://neisseria.org/ipnc/2008/Abstracts_poster_presentations_IPNC_2008.pdf [15] Snape M.D., Dawson T., Morant A., et al. — Immunogenicity and reactogenicity of a novel serogroup B Neisseria meningitidis vaccine administred from 6 months of age. 16th International Pathogenic Neisseria Conference. Rotterdam, The Netherlands , 7-12 September 2008. Abstract

O69.

http://neisseria.org/ipnc/2008/Abstracts_oral_presentations_IPNC_2008.pdf ?bcsi_scan_9825 C54B428CE2DA=0&bcsi_scan_filename=Abstracts_oral_presentations_IPNC_2008.pdf [16] Donnelly J., Medini D., Boccadifuocoa G., et al. — Qualitative and quantitative assessment of meningococcal antigens to evaluate the potential strain coverage of protein-based vaccines.

PNAS , 2010, 107 , 19490-19495.

[17] Donnelly J., Duccio Medini D., Marzia Giuliani M., et al. Estimating the potential strain coverage in europe of a multicomponent vaccine targeting serogroup b meningococci.

European Meningococcal Disease Society 2011 ; Abstract O 08.

http://emgm.eu/meetings/emgm2011/abstracts.pdf [18] Glezen WP., Taber LH., Fran AL., et al. — Influenza virus infections in infants. Pediatr.

Infect. Dis. J. , 1997, 16 , 1065-1068.

[19] Commission spécialisée maladies transmissibles. Comité technique des vaccinations. — Place du vaccin vivant atténué Fluenz® dans la stratégie vaccinale contre la grippe saisonnière.

Rapport du groupe de travail ; Octobre 2011.

http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspr20111021_grippefluenz.pdf [20] Izurieta HS., Thomson WW., Kramarz P., et al. — Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children.

N. Engl. J. Med. , 2000, 342 , 232-239.

[21] Neuzil KM., Mellen BG., Wright PF., et al. — Effect of Influenza on Hospitalizations,

Outpatient Visits, and Courses of Antibiotics in Children.

N. Engl. J. Med. , 2000, 342 , 225-231.

[22] Neuzil KM., Wright PF., Mitchel EF JR., et al. — The burden of influenza illness in children with asthma and other chronic medical conditions.

J. Pediatr ., 2000, 137 , 856-864.

[23] Ploin D., Gillet Y., Morfin F., et al. — Influenza burden in febrile infants and young children in a pediatric emergency department.

Pediatr. Infect. Dis. J. , 2007, 26 , 142-147.

[24] Shuler CM., Iwamoto M., Buxton Bridges C, et al. — Vaccine Effectiveness Against

Medically Attended, Laboratory-Confirmed Influenza Among Children Aged 6 to 59 Months, 2003-2004. Pediatrics, 2007, 119 , e587.

[25] Jefferson T., Di Pietranton J.C., Rivetti A., Bawazeer GA., Al-Ansary LA., Ferroni E.

— Vaccines for preventing influenza in healthy adults (Review). Cochrane Database Syst. Rev., 2010, 7 , CD001269.

[26] EPAR Fluenz 2011. Disponible sur :

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Public_assessment_report/human/001101/WC500103711.pdf [27] Haut conseil de la Santé publique. — Avis du 21 octobre 2011 relatif à la vaccination contre la grippe saisonnière par le vaccin Fluenz® (suspension pour pulvérisation nasale, vaccin grippal vivant atténué). http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20111021_grippefluenz.pdf [28] Vesikari T., Pellegrini M., Karvonen A., et al. — Enhanced immunogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant.

Pediatr. Infect. Dis. J ., 2009, 28 , 563-571.

[29] Commission de transparence. Avis du 13 juin 2001. FLUAD, suspension injectable en émulsion, vaccin grippal inactivé à antigènes de surface avec adjuvant MF 59C.1. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct010619.pdf [30] Vesikari T., Knuf M., Théodore Tsai T. et al. — Efficacy of An MF59®-Adjuvanted

Seasonal Influenza Vaccine Versus Non-Adjuvanted Influenza Vaccine and Control Vaccine In 6-<72 Month Old Children. 48th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, Vancouver . October 21-24, 2010. Abstract LB-20.

http://idsa.confex.com/idsa/2010/webprogram/Paper5137.html [31] Tsai T., Crucitti A., Nacci P., et al. — Explorations of clinical trials and pharmacovigilance databases of MF59®-adjuvanted influenza vaccines for associated cases of narcolepsy.

Scand.

J. Infect. Dis., 2011, 43 , 702-706.

[32] European Medicine Agency. 27 July 2011 EMA/CHMP/562838/2011. — Questions and answers on the review of Pandemrix Influenza vaccine (H1N1) (split virion, inactivated, adjuvanted) A/California/7/2009 (H1N1)v like strain (X- 179A). Outcome of a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2011/07/WC50010 9183.pdf [33] Haut conseil de la Santé publique. — Avis du 13 juillet 2011 relatif à l’actualisation de la stratégie vaccinale contre la grippe 2011-2012.

http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20110713_actuastrategievaccingrippe.pdf [34] Munoz FM., Greisinger AJ., Wehmanen OA., et al. — Safety of influenza vaccination during pregnancy.

Am. J. Obstet. Gynecol ., 2005, 192 , 1098-1106.

[35] Tamma PD., Ault KA., Del Rio C., Steinhoff MC., Halsey NA., Omer SB. — Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol ., 2009, 201 , 547-552. Epub 2009 Oct 21.

[36] Steinhoff MC., Omer SB., Roy E., et al. — Influenza immunization in pregnancy — antibody responses in mothers and infants.

N. Engl. J. Med., 2010, 362 , 1644-1646.

[37] Benowitz I., Esposito DB., Gracey KD., et al. — Influenza vaccine given to pregnant women reduces hospitalization due to influenza in their infants.

Clin. Infect. Dis., 2010, 51 , 1355-1361.

Epub 2010 Nov 8.

[38] Eick AA., Uyeki TM., Klimov A., Hall H., Reid R., Santosham M., O’Brien KL. — Maternal influenza vaccination and effect on influenza virus infection in young infants. Arch.

Pediatr. Adolesc. Med. , 2011, 165 , 104-11. Epub 2010 Oct 4.

DISCUSSION

M. François-Bernard MICHEL

Vous avez, très judicieusement, distingué les trois perspectives éventuelles de stratégie vaccinale contre le méningocoque du groupe B. N’avez-vous pas une idée personnelle de celle qui prévaudra ?

Il est difficile de répondre tant qu’une AMM n’aura pas été attribuée, qui définira son indication et en particulier les groupes d’âge. Les politiques vaccinales futures éventuelles tiendront compte de l’épidémiologie bien sûr mais elles devront également reposer sur des analyses coût-efficacité si une vaccination large est envisagée. Pour cela, des données d’efficacité cliniques seront nécessaires. Il faudra donc disposer un jour d’études d’efficience sur le terrain. Par contre, son utilisation en situation locale ou épidémique régionale (avec une souche clonale hyperinvasive par exemple) pourra plus facilement être proposée, car dans cette situation, l’efficacité pourra être estimée par des études cliniques de séroprotection.

M. Charles LAVERDANT

FLUAD, mot choisi tel que vous l’indiquez pour désigner le nouveau vaccin antigrippal adjuvé, n’est-il pas de nature à confusion avec celui d’un autre vaccin FLUARIX (de GSK) déjà commercialisé ?

C’est en effet un risque pour les populations non anglophones. Mais les noms des vaccins sont désormais internationaux, et Fluad évoque en anglais la grippe (flu) et l’adjuvant (ad) ce qui aidera peut-être à le distinguer des vaccins non adjuvés.

M. Bernard SALLE

Qu’en est-il de la vaccination des prématurés à la sortie du service ?

Vous avez raison de souligner l’importance de la protection des prématurés contre la grippe. Actuellement, les vaccins injectables saisonniers n’ont une AMM qu’au-delà de six mois. Le vaccin nasal trivalent n’a une AMM qu’après deux ans, et le vaccin trivalent adjuvé n’est autorisé qu’à partir de soixante-cinq ans. C’est ce dernier vaccin qui pourrait éventuellement permettre de protéger les sujets prématurés si une AMM lui était octroyée chez le jeune nourrisson, mais son efficacité et sa tolérance devront être établies dans cette population. La vaccination des mères pendant leur grossesse ne pourra pas les protéger via les anticorps maternels puisque ceux-ci ne passent chez le fœtus que pendant les dernières semaines de la grossesse. Il ne reste donc que la protection indirecte par la vaccination de l’entourage de ces enfants (cocooning).

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 3, 575-588, séance du 6 mars 2012