INTRODUCTION

La neuropathie motrice multifocale (NMM) est une maladie récemment reconnue, puisque les premières descriptions datent d’à peine vingt ans [1, 2]. Les travaux du groupe de Pestronk [3, 4] ont ensuite contribué à individualiser formellement cette neuropathie, d’une part en soulignant la fréquence de la présence d’anticorps sériques dirigés contre le ganglioside GM1, et d’autre part en rapportant l’amélioration par les traitements immunomodulateurs. Les caractéristiques cliniques, électrophysiologiques, immunochimiques et thérapeutiques de la NMM permettent de la considérer comme un modèle de neuropathie dysimmunitaire, en revanche sa physiopathologie et son traitement au long cours restent soit méconnus, soit l’objet de controverses [5-10].

La NMM trouve sa place dans le registre des neuropathies dysimmunitaires chroniques [5], avec — les polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) [11] et — les polyneuropathies associées à une gammapathie monoclonale (GM) ayant une activité dirigée contre des antigènes de la myéline du nerf périphérique (Ac anti-myéline), dont la mieux étudiée est la polyneuropathie associée à une GM IgM avec activité contre la MAG (myelin-associated-glycoprotein) [12]. Ces neuropathies ont en commun des signes cliniques, électrophysiologiques et le cas échéant morphologiques (analysés sur la biopsie nerveuse) orientant vers une atteinte primitive de la myéline, une hyperprotéinorachie, la présence dans certaines formes d’Ac anti-myéline, et une bonne sensibilité aux traitements immunomodulateurs. La NMM y a une place originale du fait de sa rareté, du caractère moteur pur de l’atteinte nerveuse périphérique, et de la sélectivité de la réponse thérapeutique aux IgIV. En 2001, un groupe d’experts Européen [10] a défini des critères cliniques de NMM, et plus récemment un guideline pour la prise en charge de la MMN a été édité sous la double égide de l’European Federation of Neurological Societies (EFNS) et de la Peripheral Nerve Society (PNS) [13].

Depuis les premières descriptions, de nombreux traitements immunomodulateurs ont été prescrits dans la NMM. Contrairement aux PIDC [11], la NMM n’est pas améliorée par les corticoïdes, même à fortes doses [14] et les échanges plasmatiques (EP), lesquels peuvent paradoxalement entrainer une aggravation de la condition motrice [15]. En revanche, l’efficacité des immunoglobulines polyvalentes intraveineuses à fortes doses (IgIV) a été mentionnée très tôt dans la littérature [16-18], puis confirmée par quatre essais randomisés contrôlés versus placebo [19-22]. Une méta-analyse récente [23] a conclu à l’efficacité des IgIV dans la NMM, ce qui contribue à considérer aujourd’hui ce traitement comme le traitement de référence.

Pour autant, de nombreuses questions persistent concernant les doses à administrer, la fréquence des perfusions, les échelles d’évaluation de l’efficacité des IgIV sur la fonction motrice, et surtout leur prescription au long cours, dont les résultats sont controversés [8]. En outre la recherche de facteurs prédictifs d’une bonne réponse aux IgIV n’a fait l’objet que de peu d’études [24].

Le but de cette étude rétrospective était d’étudier la réponse aux IgIV à court et long terme dans une cohorte de patients atteints de NMM, et de tenter d’identifier des facteurs prédictifs de réponse aux IgIV.

PATIENTS ET MÉTHODES

Patients

Nous avons conduit une étude rétrospective chez tous les patients suivis pour une NMM et traités par une seule préparation d’IgIV (Tégéline®, LFB) dans le Pôle de Neurologie du CHU Pitié-Salpêtrière entre le 1er janvier 1995 et le 15 février 2003.

Les patients ont été identifiés à partir des bases de données de la Pharmacie du

CHU, qui sont rendues obligatoires par la nécessité de traçabilité concernant les produits dérivés du sang en France. Tous les patients ont été informés de l’étude par courrier, et ont donné leur consentement pour l’exploitation des données. Ces données ont été confrontées à la base de données cliniques des patients atteints de neuropathie dysimmunitaire du Centre de Référence Maladies Neuromusculaires rares. Les patients inclus dans l’étude ont été sélectionnés sur les critères édités par des experts Européens lors d’un Workshop dont les conclusions ont été publiées en 2001 [10]. Les patients présentant des signes d’atteinte du motoneurone supérieur, des signes bulbaires ou une atteinte des nerfs craniens, des signes sensitifs, une autre cause éventuelle de neuropathie, un état morbide d’autre origine ou une autre affection neurologique, ont été exclus de l’étude. Les IgIV ont été administrées selon un mode d’administration identique, à savoir une perfusion mensuelle de 2g/kg pendant trois à cinq jours pendant trois à six mois, suivies de perfusions répétées dont le rythme était décidé par le médecin examinateur en fonction du maintien d’une amélioration motrice aussi satisfaisante que possible.

Efficacité à court terme

Pour l’appréciation de l’efficacité à court terme (six mois), l’échelle utilisée a été le score du Medical Research Council (MRC gradé de 0 = pas de contraction visible à 5 = force musculaire normale), dans les huit muscles les plus touchés. Le critère retenu pour une réponse aux IgIV a été l’amélioration d’au moins un point du score MRC dans au moins deux muscles testés. Une deuxième échelle utilisée a été un score d’incapacité fonctionnelle concernant cinq activités motrices de la vie quotidienne, choisies de façon consensuelle par le médecin et le patient (par exemple :

écrire, tourner une clé dans une serrure, coudre, éplucher les légumes, marcher etc.) et côtées de 0 = activité impossible à 5 = activité normale. Cette deuxième échelle, compte tenu du caractère rétrospectif de l’étude, n’était pas disponible chez tous les patients inclus. Pour éviter un biais lié à la prescription d’IgIV antérieure à l’étude, les patients ont été répartis en deux groupes : vingt-deux patients naïfs, n’ayant jamais reçu d’IgIV avant l’étude, et dix-huit autres.

Facteurs prédictifs de la réponse aux IgIV

L’étude des facteurs prédictifs de réponse aux IgIV a pris en compte l’âge au moment du diagnostic, le sexe, la prédominance du déficit aux membres supérieurs/inférieurs, l’existence d’une abolition des ROT, la présence/absence d’Ac anti-GM1, le délai entre le diagnostic et la première perfusion d’IgIV, et les données électrophysiologiques, en particulier les amplitudes des réponses évoquées motrices (exprimées en mV) et les amplitudes des potentiels sensitifs (exprimées en microvolts).

Efficacité à long terme

Pour l’étude à long terme (de six mois jusqu’au dernier contrôle) de réponse aux IgIV, les patients ont été répartis en quatre groupes. Groupe un : patients en rémission, c’est-à-dire ne recevant plus d’IgIV, sans dégradation motrice, depuis au moins six mois. Groupe deux : patients nécessitant des perfusions régulières d’IgIV, sans (2a) ou avec (2b) autre traitement immunomodulateur. Groupe trois : patients non-répondeurs. Groupe quatre : patients améliorés initialement puis échappant au traitement.

Étude de tolérance

Celle-ci a pris en compte les données concernant le type, la fréquence et la sévérité des évènements indésirables (EI) chez tous les patients pendant toute la durée de l’étude.

Analyses statistiques

Le taux de réponse à six mois a été calculé en utilisant le LOCF (last-observationcarried-forward), et ce taux a été comparé au taux de réponse de 20 % dans un groupe placebo publié dans un essai prospectif chez une partie des patients de cette cohorte [21], avec un intervalle de confiance (IC) de 95 %. Pour l’étude des facteurs prédictifs, une analyse de régression logistique utilisant une méthode de sélection « Backward » a été utilisée.

RÉSULTATS

Patients

Les données concernant les quarante patients, ainsi que celles du groupe de patients « naïfs » et de l’autre groupe, figurent dans le Tableau I. Le nombre moyen de séries de perfusions avant l’évaluation du critère primaire à six mois était de 3,4 fi 1,8. La dose moyenne d’IgIV par série de perfusions était de 2 fi 0,3 g/kg, et le nombre moyen de jours de perfusion par série de 4,1 fi 0,8.

Réponse à court terme

Dans la sous-population des vingt-deux patients « naïfs », un score MRC était disponible chez vingt (et manquait par conséquent chez deux). Quatorze de ces vingt patients étaient répondeurs à six mois (70 % ; 95 % IC 0,46 à 0,88), et six étaient non-répondeurs (30 %) (Tableau 2). L’IC le plus faible de 46 % pour la réponse au

TABLEAU 1. — Caractéristiques des patients inclus Patients jamais

Patients ayant

Tous les traités déjà reçu des patients (N=22) IgIV (N=18) (N=40) Sexe (%)

Hommes 13 (59 %) 10 (56 %) 23 (57 %) Femmes 9 (41 %) 8 (44 %) 17 (43 %) Age à l’inclusion (ans) 48,4 [31 ; 74] 52,2 [27 ; 66] 50,2 [27 ; 74] Médiane [extrêmes] Age lors des 1o 43,6 [25.0 ; 65.8] 39,6 [25.0 ; 65.8] 41,6 [25.0 ; 68.8] symptômes (ans)

Médiane [extrêmes] Délai entre le diagnostic 1,8 [-0.5 ; 64] 10,9 [1.0 ; 53.3] 2,9 [-0.5 ; 64] et le traitement (mois)

Médiane [extrêmes] Déficit moteur

Membres supérieurs 22 (100 %) 17 (94 %) 39 (98 %) Membres inférieurs 5 (23 %) 10 (56 %) 15 (38 %) Asymétrie 22 (100 %) 18 (100 %) 40 (100 %) Atteinte distale 20 (91 %) 18 (100 %) 38 (95 %) Absence de deficit sensitif 22 (100 %) 18 (100 %) 40 (100 %) Amyotrophie 17 (81 %) 14 (78 %) 31 (79 %) Anti corps anti-GM1 (IgM)

Présents 10 (56 %) 11 (73 %) 21 (64 %) Absents 8 (44 %) 4 (27 %) 12 (36 %) TABLEAU 2. — Réponse aux IgIV à 6 mois dans le groupe des 22 patients naïfs Score utilisé

Taux de réponse 95 %IC

Comparaison avec le placebo (20 %)

Score MRC *

14/20 (70 %) 0,46 à 0,88 p < 0,0001 * Le taux de réponse a été calculé en utilisant l’analyse LOCF. Deux patients avaient des données incomplètes et n’ont pas été comptabilisés.

TABLEAU 3. — Modifications des blocs de conduction (BC) entre l’inclusion et le dernier contrôle (moyenne 7,1 mois) chez les 22 patients naïfs traitement était supérieur à 20 %, taux de réponse pris comme référence pour le groupe placebo (p<0,0001). L’échelle fonctionnelle n’était disponible que chez neuf patients, et s’est améliorée chez sept d’entre eux (78 %).

En ce qui concerne l’évaluation électrophysiologique (Tableau 3), le nombre de BC chez les vingt-deux patients « naïfs » a diminué chez huit patients (57 %), avec disparition complète dans deux cas, était stable chez quatre (29 %), et a augmenté chez deux (14 %) ; cette donnée n’était pas disponible chez les huit derniers patients.

Facteurs prédictifs

Aucun des facteurs étudiés n’avait de valeur significative d’une réponse aux IgIV.

Seuls le sexe féminin (p = 0,08) et un score MRC plus faible à l’inclusion (p = 0,07) montraient une tendance à la significativité.

Réponse à long terme

À la fin de la période étudiée (moyenne : 2,2 fi 2 ans), dans la population totale considérée de quarante patients, huit étaient dans le groupe un (22 %), donc en rémission > six mois sans traitement, et la majorité, soit vingt-cinq patients (68 %), étaient dans le groupe deux, donc dépendants de perfusions périodiques d’IgIV, dont huit avaient reçu un autre traitement immunosuppresseur (surtout azathioprine ou cyclophosphamide) pendant des périodes variables. Quatre patients (11 %) étaient non répondeurs, et aucun patient ne figurait dans le groupe quatre. Ces résultats figurent dans le tableau 4.

TABLEAU 4. — Distribution des 40 patients à la fin de l’étude Nombre de patients (n=40) Groupe 1 8 (22 %) Groupe 2 a 17 (46 %) b 8 (22 %) Groupe 3 4 (11 %) Groupe 4 0 (0 %) Données manquantes 3 Tolérance

Elle a été étudiée chez les quarante patients de l’étude avec une période de suivi allant jusqu’à 6,6 ans. Un nombre total de 490 séries de perfusions a fait l’objet de 150 EI définis, probables ou possibles, survenus chez trente-deux patients et correspondant à 1 960 journées de perfusions d’IgIV. Tous ces EI ont été rapidement résolutifs et transitoires sauf chez un patient, qui a présenté une embolie pulmonaire liée à une phlébite du membre inférieur gauche. Ce patient avait des facteurs de risque vasculaires (obésité, hypercholestérolémie), et cet EI a été résolutif sous traitement en trente-quatre jours.

DISCUSSION

Une enquête épidémiologique par questionnaire récemment publiée en France [25] confirme la prévalence faible de la NMM, estimée à 0,1 cas pour 100 000 habitants, ainsi que les difficultés du diagnostic clinique et électrophysiologique. La NMM est aujourd’hui définie par un critère électrophysiologique, la présence de blocs de conduction (BC) siégeant exclusivement sur les nerfs moteurs (Fig 1), et accessoirement par la présence d’anticorps sériques de classe IgM dirigés contre le ganglioside GM1 (Ac anti-GM1) [6-10]. On doit néammoins évoquer le diagnostic sur les signes cliniques. L’atteinte est motrice pure, et se caractérise par un déficit débutant de façon asymétrique, dans la majorité des cas à un membre supérieur, avec une distribution exclusivement limitée à un ou deux nerfs moteurs, le nerf médian, le nerf cubital ou très souvent le nerf radial [6, 7]. Au début de la maladie, ce déficit reste sélectif, les nerfs adjacents étant normaux. Dans les territoires des nerfs moteurs touchés il existe des crampes, des myokimies (très caractéristiques de la maladie), et des fasciculations dans deux-tiers des cas, ainsi que très rarement des douleurs et des paresthésies, mais ne s’accompagnant pas en règle d’un déficit sensitif objectif [6, 7]. Ces symptômes sont très souvent aggravés par le froid.

FIG. 1. — Blocs de conduction enregistrés après stimulation du nerf ulnaire (avec l’autorisation d’E. Fournier, reproduit à partir d’une illustration de son livre « Examen électroneuromyographique et étude de la conduction nerveuse », Éditions Médicales Internationales, 1998).

À l’examen les ROT sont généralement diminués ou abolis dans les territoires atteints. Par la suite, d’autres nerfs moteurs peuvent être atteints à leur tour, d’abord en règle au membre supérieur contralatéral, puis aux membres inférieurs, mais toujours selon une distribution pluri-tronculaire [7, 9].

L’évolution est imprévisible, certains patients conservant une atteinte mono ou pauci-tronculaire qui peut elle-même évoluer favorablement sous traitement, ou s’aggraver jusqu’à la perte axonale complète [7]. La majorité des patients présente néammoins de nouvelles atteintes motrices, aux membres supérieurs plus souvent qu’aux membres inférieurs, qui s’installent au cours de poussées dont il est impossible de prévoir la survenue [9]. La conséquence est l’installation d’une incapacité fonctionnelle parfois sévère, mais en règle la maladie n’affecte pas le pronostic vital, bien qu’une évolution vers le décès ait été rapportée dans deux cas, dont l’un des cas princeps [1]. Une étude de la Mayo Clinic publiée en 2000 [26] a revu les données de quarante-huit patients consécutifs atteints de NMM. Une amélioration spontanée ou un décès n’ont pas été observés dans la quasi-totalité des cas (94 %). Chez dix-huit patients suivis régulièrement pendant une moyenne de 2,3 années, le score
moteur moyen s’est aggravé de 1,3 points, contre 4,2 points par an pendant la période évaluée rétrospectivement entre le début des symptômes et le diagnostic.

S’agissant d’une neuropathie dysimmunitaire, de très nombreux traitements immunomodulateurs ont été essayés dans la NMM, mais seules les IgIV ont été rapportées comme entrainant une amélioration motrice spectaculaire dans 70 à 80 % des cas [16-18]. Les perfusions d’IgIV sont suivies d’un gain moteur, qui s’installe dans les dix jours suivant le premier jour de perfusion et persiste pendant au moins deux à trois semaines, puis diminue progressivement, nécessitant presque toujours la répétition des perfusions, elles-mêmes suivies du même effet sur la fonction motrice.

La fréquence nécessaire des perfusions d’IgIV est très variable d’un patient à l’autre : de quelques semaines à plusieurs mois. L’amélioration motrice est habituellement observée avec le maximum d’efficacité dans les territoires des nerfs moteurs touchés le plus récemment, avec une efficacité moindre dans les territoires des nerfs moteurs anciennement touchés, surtout s’il existe une amyotrophie. Quatre études controlées randomisées sont actuellement disponibles [23]. Dans la première étude [19], une seule série de perfusions d’IgIV est plus efficace que le placebo dans les NMM et en revanche inefficace dans des neuropathies motrices sans BC, même si elles s’accompagnent de taux significativement élevés d’Ac anti-GM1. Les trois autres études [20-22] ont comparé les IgIV à la dose de 2g/kg, en double-insu et cross-over, versus placebo, administrées une seule fois [20], ou un à deux mois consécutifs [21], ou pendant six mois [22], chez respectivement sept [20], seize [21] et dix-huit [22] patients. Ces trois études confirment l’efficacité des IgIV sur les échelles cliniques, significative par rapport au placebo. Les échelles cliniques utilisées dans les essais de la littérature sont essentiellement — le testing basé sur le score MRC dans les muscles les plus touchés et la force motrice de la main mesurée par dynamomètre [19, 20, 23], et — dans notre étude prospective [22], une échelle fonctionnelle originale basée sur cinq activités de la vie quotidienne, choisies de façon consensuelle par le médecin et le patient (par exemple : écrire, tourner une clé dans une serrure, coudre, éplucher les légumes, marcher etc..) et côtées de 0 = activité impossible à 5 = activité normale. Nous avons utilisé à nouveau cette échelle, qui peut varier de 0 à 25, dans notre étude rétrospective. Cette dernière confirme un taux de réponse de 70 % à six mois dans une population homogène de vingt-deux patients « naïfs » sélectionnés sur les mêmes critères dans un centre unique. Une seule des études prospectives [21] montre en outre une amélioration franche de la conduction motrice évaluée par la diminution des BC et leur disparition dans cinq cas, et notre étude en revanche [22] ne montre pas d’amélioration significative des BC par rapport au groupe placebo. Dans notre étude rétrospective, les résultats électrophysiologiques ne montrent d’amélioration des BC que chez un peu plus de la moitié des cas.

Une étude rétrospective publiée en 2000 [24)] s’est attachée à définir des facteurs prédictifs de réponse aux IgIV : l’âge de début, le nombre de nerfs moteurs touchés et le nombre de patients avec un taux sérique de créatine phospho kinases (CPK>180 U/L) y sont significativement moins élevés chez les patients répondeurs.

En outre, des taux d’Ac anti-GM1 élevés et des BC définis sont significativement plus élevés chez les patients répondeurs. Notre étude rétrospective n’a pas confirmé ces résultats, aucun facteur prédictif significatif de la réponse aux IgIV n’ayant été détecté.

La réflexion sur le traitement des NMM amène en second lieu à s’interroger sur l’efficacité à long terme des IVIg, dans la mesure où les patients reçoivent souvent uniquement ce traitement. Trois études rétrospectives ont été publiées récemment dont les résultats sont contradictoires. Dans les deux premières [27, 28], les auteurs ont observé une détérioration motrice progressive après quelques années chez des patients traités par des perfusions répétées d’IgIV (en fonction de l’amélioration motrice entre les perfusions), corrélée avec une perte axonale sur les examens électroneuromyographiques, et des résultats très variables sur les BC, dont certains persistent malgré l’amélioration clinique entre les perfusions. En revanche la troisième étude [29] a montré une amélioration de la force motrice et des paramètres électrophysiologiques chez des patients traités au long cours par des perfusions mensuelles de 2g/kg d’IgIV. Dans notre étude, sur l’ensemble de la population étudiée, seuls 22 % des patients étaient en rémission prolongée, et près des deux-tiers des patients étaient dépendants des perfusions d’IgIV lors du dernier contrôle. C’est dire la nécessité de poursuivre la réflexion sur le traitement au long cours, compte tenu des contraintes et du coût des IgIV. Aujourd’hui cette réflexion se heurte à la difficulté des essais contrôlés randomisés au long cours dans cette maladie rare et à l’absence de reconnaissance d’un agent immunomodulateur de référence [30], qui tient pour une large part à notre méconnaissance de sa physiopathologie.

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DISCUSSION

M. Georges SERRATRICE

Avez-vous observé des formes amyotrophiques particulières comme les atrophies dites ‘‘ obliques ’’ de l’avant-bras ou encore à distribution monomélique ? Certains résultats expérimentaux ont pu montrer l’accumulation d’anticorps anti-GM, dans la région des nœuds de Ranvier. Connaît-on des données identiques chez l’homme ?

Le diagnostic de plus en plus précoce des neuropathies motrices multifocales (NMM) permet de reconnaître des formes strictement monoméliques, dont l’évolution est impré- visible, certaines demeurant localisées à un nerf moteur, d’autres évoluant vers une forme classique touchant plusieurs nerfs moteurs. L’accumulation d’anticorps anti-GM1 dans les nœuds de Ranvier n’a pas été confirmée chez l’homme en raison du petit nombre d’observations comportant des données morphologiques. Ces dernières sont généralement obtenues à partir de biopsies qui ne concernent que le nerf sensitif, ou de biopsies fasciculaires du nerf moteur d’interprétation difficile.

M. Bernard LECHEVALIER

L’atteinte asymétrique des membres supérieurs est-elle plutôt distale, touche-t-elle plutôt certains territoires ? Peut-elle réaliser des multi-mono-névrites ? S’accompagne-t-elle de fasciculations ? D’autre part, l’évolution chronique comporte-t-elle des rémissions et des poussées ? Les anticorps antiGM1 ont-ils été retrouvés dans le LCR ? Est-il normal ? A-t-on pu mettre en évidence de tels anticorps dans des nerfs moteurs prélevés par autopsie ? Ou ailleurs dans le SN central ?

L’atteinte asymétrique des membres supérieurs touche préférentiellement les nerfs mixtes distaux, nerfs radial, médian et cubital. Le tableau clinique ainsi constitué est celui d’une mononeuropathie unique ou multifocale, motrice pure, qui est donc très original, puisque différent de la mononeuropathie multifocale habituellement sensitivomotrice.Les fasciculations sont fréquentes, au même titre que les crampes et l’amyotrophie. L’évolution s’effectue habituellement par poussées, comme dans d’autres maladies dysimmunitaires. Les anticorps anti-GM1 sont présents exclusivement dans le sang. Le LCR peut être normal ou comporter une hyperprotéinorachie modérée, toujours infé- rieure à 1 g/l. Il n’y a pas de donnée autopsique montrant l’accumulation d’anticorps dans le nerf périphérique ou dans le système nerveux central. De façon plus générale, les données expérimentales concernant le rôle pathogène des anticorps anti-GM1 sont contradictoires, et ne permettent pas aujourd’hui de retenir leur rôle comme essentiel dans la physiopathologie de la neuropathie.

M. Pierre GODEAU

Y a-t-il ou non une corrélation entre la réponse au traitement et la présence d’anticorps antiganglioside. S’il n’y a pas de corrélation comme je crois m’en souvenir, peut-on considérer que ces anticorps ne sont pas un véritable marqueur du mécanisme physiopathologique et qu’il faudrait identifier de nouveaux marqueurs plus fidèles ?

Il existe une étude rétrospective qui a conclu à une relation possible entre des titres sériques élevés d’anticorps anti-GM1 et la réponse aux Immunoglobulines Polyvalentes à fortes doses par voie intraveineuse (IgIV), mais cette donnée n’a pas été confirmée par les études prospectives. Les anticorps anti-GM1 peuvent aujourd’hui être considérés comme un marqueur intéressant chez les patients, présents à titres significatifs dans 30 à 40 % des cas, mais pas comme une explication physiopathologique suffisante. L’identification d’autres anticorps et/ou d’autres mécanismes intéressant en particulier l’immunité cellulaire est nécessaire.

M. Charles-Joël MENKÈS

Avez-vous observé un effet/dose avec les perfusions d’immunoglobuline ? Le déficit en IgA est-il une contre-indication relative ou absolue ?

Il existe incontestablement un effet/dose concernant les IgIV, puisque la perfusion d’IgIV à 2g/kg est généralement suivie d’une amélioration clinique de qualité et durée supérieures à celle d’une perfusion à doses moindres, par exemple 1g/kg. Le déficit en IgA constitue, selon les recommandations des AMM des IgIV les plus couramment prescrites, une contre-indication absolue.

M. Jean-Daniel SRAER

Existe-t-il des dépôts d’anticorps au niveau des neurones atteints ? A long terme, a-t-on constaté des amyloses ?

Les données morphologiques sont rares et ne permettent pas de répondre à la première question. Il n’a jamais été observé de dépôt de substance amyloïde M. Jean-Claude GAUTIER

Y a-t-il, au moins à titre hypothétique, une explication à la surprenante prédominance des troubles aux membres supérieurs ?

Il n’y a pas aujourd’hui de réponse à la prédominance de l’atteinte motrice aux membres supérieurs. Notre méconnaissance de la physiopathologie de cette neuropathie ne permet pas d’avancer d’hypothèses concernant une plus grande vulnérabilité des fibres motrices des membres supérieurs, conduisant aux blocs de conduction enregistrés en électrophysiologie.

M. Jean-Jacques HAUW

Est-il possible de chiffrer le coût d’un traitement ?

Oui bien sûr, une série de perfusions à la dose totale de 2g/kg (effectuée sur trois à cinq jours) chez un patient de 70 kgs revient à environ six mille euros.

M. Jacques-Louis BINET

Ces neuropathies qui appartiennent également à la maladie de Waldenström répondent-elles aussi aux immunoglobulines polyvalentes ? Et dans quelles conditions ? Comment définissez-vous cette ‘‘ dépendance ’’ des patients au traitement ? Signifie-t-elle qu’à chaque cure ils sont améliorés ?

Il existe en effet plusieurs variétés de neuropathies périphériques compliquant la maladie de Waldenström, en particulier celles liées à une infiltration cellulaire des nerfs périphé- riques. Les neuropathies dysimmunitaires non inflitratives observées au cours de la maladie de Waldenström ou des gammpathies monoclonales IgM de signification indé- terminée sont parfois améliorées par les IgIV, mais de façon moins convaincante que la NMM. Les IgIV n’ont donc pas aujourd’hui d’indication reconnue dans ces neuropathies. En revanche, les IgIV sont le seul traitement reconnu comme efficace dans la NMM, ce qui explique la nécessité de perfusions au long cours pendant des mois ou des années, et donc une incontestable « dépendance » des patients vis-à-vis de ce traitement.

Les essais à venir doivent prendre en compte cette contrainte et se donner comme objectif principal de diminuer la dépendance des patients atteints de NMM vis-à-vis d’un traitement certes efficace, mais contraignant et coûteux.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 7, 1395-1409, séance du 9 octobre 2007