Communication scientifique
Session of 2 février 2010

Mécanismes physipathologiques de la fibrose pulmonaire idiopathique

MOTS-CLÉS : fibroblastes. fibrose pulmonaire idiopathique. transdifférentiation cellulaire
Pathophysiology of idiopthic pulmonary fibrosis
KEY-WORDS : cell transdifferentiation. fibroblasts. idiopathic pulmonary fibrosis

Bruno Crestani

Résumé

La physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique demeure mal connue. L’inflammation jouerait un rôle limité notamment dans les phases précoces de la maladie, tandis que des cycles répétés de lésions épithéliales alvéolaires dont la cause initiale reste inconnue, favoriseraient l’activation des cellules épithéliales puis le recrutement, la prolifération et l’activation de fibroblastes pulmonaires, et le dépôt anormal de matrice extra-cellulaire. Au cours de la fibrose pulmonaire, les fibroblastes ont un phénotype de myofibroblastes et une relative résistance à la mort par apoptose. Ils sont organisés en foyers fibroblastiques, connectés entre eux dans un réseau tridimensionnel à base pleurale. Le recrutement pulmonaire de précurseurs mésenchymateux circulants, appelés fibrocytes, ou la transdiffé- renciation mésenchymateuse de cellules épithéliales, endothéliales ou mésothéliales, pourraient contribuer à la fibrogénèse. L’activation du transforming growth factorβ et des ses voies de transduction semble jouer un rôle central dans la fibrogénèse pulmonaire.

Summary

Despite renewed interest in IPF, the precise biological mechanisms underlying the development of pulmonary fibrosis and irreversible lung destruction remain elusive. Inflammation seems to play a minor role at initial onset. Excessive apoptosis of alveolar epithelial cells in this setting suggests that IPF may result from repeated alveolar epithelial cell injury and activation. This would induce the recruitment, proliferation and activation of mesenchymal cells, leading to the formation of fibroblastic foci and abnormal accumulation of extracellular matrix. The fibroblastic foci are inter-connected in a three-dimensional reticulum. Circulating mesenchymal precursors called fibrocytes, and transdifferentiation of epithelial cells, endothelial cells and/or mesothelial cells, may all contribute to fibroblast accumulation in the lung.

INTRODUCTION

La fibrose est parfois définie comme une réparation tissulaire qui aurait dépassé son but. La réparation tissulaire est un phénomène biologique fondamental qui permet le remplacement des tissus lésés, un mécanisme qui est fondamental pour la survie.

La réparation comporte toujours une phase d’organisation au cours de laquelle des fibroblastes ayant un phénotype contractile, les myofibroblastes, s’accumulent dans les tissus, organisent la matrice extra-cellulaire, puis disparaissent laissant derrière eux une cicatrice plus ou moins mutilante. Dans certaines circonstances le mécanisme de réparation se poursuit sans contrôle et entraîne un remodelage tissulaire qui peut aboutir à la destruction de l’organe. La fibrose peut donc résulter soit de l’importance de la lésion initiale, soit de la chronicité de l’atteinte, cette dernière circonstance étant la plus fréquente.

Différents modèles démontrent que la fibrogénèse pulmonaire n’est pas simplement la conséquence directe de l’inflammation, mais elle en est également la contemporaine, une même cause pouvant induire simultanément deux mécanismes biologiques, l’un conduisant au recrutement de cellules inflammatoires, l’autre à l’activation des processus fibrosants, ces deux voies ayant des passages communs.

Il faut clairement différencier les fibroses pulmonaires, qui apparaissent encore aujourd’hui comme irréversibles, de l’accumulation réversible de fibroblastes intraalvéolaires au sein d’une matrice extra-cellulaire lâche, qui est observée lors de la phase de réparation de lésions alvéolaires aiguës, quelque soit leur nature. On parle alors de pneumopathie organisée.

Principes de la fibrogénèse pulmonaire

La fibrose pulmonaire peut accompagner une inflammation chronique des structures pulmonaires (figure 1). C’est typiquement le cas de la fibrose qui complique la sarcoïdose (où la fibrose se développe en périphérie des granulomes), les pneumoconioses (où la fibrose est hétérogène, enclenchée et entretenue par la réaction inflammatoire due aux particules inhalées), les pneumopathies d’hypersensibilité chroniques (la fibrose est plus diffuse avec parfois un renforcement péribronchique), et la pneumopathie interstitielle non spécifique (où l’inflammation et la fibrose sont plus diffuses). Dans d’autres circonstances, l’inflammation semble être au second plan, c’est notamment le cas de la fibrose pulmonaire idiopathique, des fibroses post-radiques ou des fibroses induites par certains médicaments (dérivés de l’ergot de seigle par exemple).

 

Fig. 1. — Schéma classique de la fibrogénèse pulmonaire. Dans ce modèle, la fibrose résulte de l’inflammation chronique qui induit le recrutement et l’activation des fibroblastes sous l’influence de différents médiateurs sécrétés par les cellules inflammatoires. Ce schéma est sans doute valide dans des maladies inflammatoires chroniques, la sarcoïdose, ou les pneumopathies d’hypersensibilité par exemple.

Nos connaissances des mécanismes de la fibrogénèse pulmonaire restent parcellaires. En effet, le poumon est un organe profond, difficile à explorer de façon répétée chez le patient. En outre, les principaux modèles animaux de fibrose pulmonaire reposent sur l’induction d’une lésion alvéolaire aiguë, s’accompagnent d’une inflammation pulmonaire souvent importante, et évoluent sur des durées brèves, contrairement aux principales fibroses pulmonaires humaines, dont l’évolution est le plus souvent lente, entrecoupée de poussées évolutives. La fibrose induite par l’instillation intra-trachéale de bléomycine chez le rongeur est le modèle le plus étudié. Les résultats obtenus dans ces modèles animaux doivent être analysés avec prudence mais ils fournissent un modèle général de la fibrogénèse pulmonaire qui est peut être utile afin de caractériser les phénomènes observés chez l’homme (figure 2).

C’est ainsi que de nombreuses molécules qui inhibent la fibrose pulmonaire chez l’animal ne protègent pas de la fibrose chez l’homme.

Les fibroblastes : acteurs clés de la fibrose pulmonaire

Les modèles animaux de fibrose pulmonaire ont démontré que les cellules responsables de l’accumulation anormale de matrice extra-cellulaire sont les myofibroblas- tes. Ces fibroblastes sont activés et expriment certains critères de différenciation musculaire lisse (notamment l’alpha-actine du muscle lisse). La présence de myofibroblastes est normale lors de la réparation d’une lésion tissulaire, c’est leur persistance qui est anormale. Ces fibroblastes sont relativement résistants à l’apoptose, peut-être du fait de la persistance de concentrations tissulaires anormalement élevées de TGFβ.

Dans la fibrose pulmonaire idiopathique, les myofibroblastes s’accumulent au sein des foyers fibroblastiques (figure 2), structures grossièrement arrondies, constituées d’une matrice extra-cellulaire peu dense dans laquelle les myofibroblastes sont organisés en faisceaux. Les foyers fibroblastiques sont reliées entre eux et forment un réseau organisé à base pleurale, qui semble progresser de façon centripète, de la plèvre vers le centre du poumon, entourés d’un manchon vasculaire dense, le foyer fibroblastique étant lui-même exempt de vaisseaux. Ces fibroblastes sont polyclonaux [1]. L’injection intraveineuse de fibroblastes pulmonaires de fibrose pulmonaire idiopathique est capable d’induire une fibrose pulmonaire chez la souris SCID tandis que l’injection de fibroblastes provenant de poumon normal n’a pas d’effet, ce qui témoigne des propriétés particulières de ces fibroblastes [2].

Mécanismes responsables de l’accumulation des fibroblastes

Trois mécanismes aboutissant à l’accumulation pathologique de fibroblastes dans le poumon ont été identifiés mais le rôle respectif joué par chacun de ces mécanismes reste non quantifié :

— activation et prolifération d’un pool local de fibroblastes : c’est le mécanisme le plus anciennement identifié, — recrutement de précurseurs circulants également appelés fibrocytes. Les fibrocytes ont été isolés dans le sang circulant chez l’homme et l’animal, où ils représentent moins de 0,5 % des leucocytes circulants chez les volontaires sains [3]. Ces cellules mésenchymateuses dérivant de la moelle osseuse expriment à la fois les marqueurs membranaires des cellules souches hématopoïétiques (CD34) et des leucocytes (CD45, CD13, CMH II), sont capables de produire les protéines de la matrice extra-cellulaire et présentent après adhésion une forme effilée proche de celle des fibroblastes [3]. Le recrutement des fibrocytes au sein des foyers de fibrose pulmonaire a été mis en évidence dans plusieurs modèles murins d’agression alvéolaire aiguë évoluant vers la fibrose. Les fibrocytes recueillis dans l’espace alvéolaire sont capables de se différencier in vitro en fibroblastes et en myofibroblastes notamment sous l’action du TGF-β1. Outre leur capacité à synthétiser les protéines de la matrice extra-cellulaire, les fibrocytes possèdent des propriétés importantes pour la fibrogénèse : ce sont de puissantes cellules présentatrices d’antigène, capables de recruter et d’activer des lymphocytes T naïfs ; ils favorisent l’angiogénèse ; et ils produisent des cytokines capables d’activer la production de collagène. Les principales chimiokines responsables du recrutement des fibrocytes (CCR2 et CXCL12) et leurs récepteurs

Fig. 2. — Schéma général de la fibrogénèse pulmonaire.

a) une agression pulmonaire entraîne une lésion des cellules épithéliales alvéolaires ;

b) formation d’un exsudat alvéolaire qui est secondairement colonisé par des fibroblastes provenant du pool de fibroblastes pulmonaires, de précurseurs circulants, voire d’une transdifférentiation épithélio-mésenchymateuse, sous l’influence de médiateurs profibrosants sécrétés par les cellules épithéliales et les cellules inflammatoires recrutées au site de la lésion ;

c) les fibroblastes se différencient en myofibroblastes et sécrètent des protéines de la matrice extra-cellulaire ; il existe un déséquilibre de la balance protéases/antiprotéases, favorisant le dépôt de matrice extracellulaire et la fibrose ;

d) persistance des fibroblastes et prolifération des cellules épithéliales en réponse à l’agression aboutissant à la formation d’un épithélium alvéolaire hyperplasique, non fonctionnel. La fibrose se constitue progressivement.

(CCR7 et CXCR4) sont exprimés dans le poumon au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique [4, 5]. En outre, les concentrations pulmonaires et plasmatiques de CXCL12 d’une part, et le nombre de fibrocytes circulants d’autre part, sont fortement augmentés chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumopathie interstitielle non spécifique fibrosante [5, 6], notamment lors des exacerbations de la maladie. Les fibrocytes ont été observés dans le poumon au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique [7].

— transdifférentiation de cellules épithéliales en fibroblastes, ou transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). C’est un processus par lequel les cellules épithéliales perdent leur phénotype, diminuent leur capacité d’adhérence et augmentent leur capacité migratoire, et acquièrent certaines propriétés des fibroblastes. In vitro, les cellules épithéliales alvéolaires subissent une TEM lorsqu’elles sont cultivées en présence de TGFβ [8] ou d’endothéline-1 [9]. In vivo, on peut effectivement détecter la présence de cellules qui expriment à la fois des marqueurs de cellules épithéliales et de fibroblastes dans le poumon au cours de la fibrose pulmonaire idiopathiq [8]. On a décrit plus récemment l’existence d’une transition endothélio-mésenchymateuse et d’une transition mésothéliomésenchymateuse [10], qui interviendraient également dans l’accumulation de fibroblastes dans le tissu pulmonaire.

Mécanisme initial de la fibrose

Dans les maladies inflammatoires chroniques, l’activation des cellules inflammatoires serait responsable du recrutement et de l’activation des fibroblastes pulmonaires par la sécrétion de différents médiateurs (TGFβ, PDGF, chimiokines). C’est certainement ce qui s’observe dans la sarcoïdose ou les pneumopathies d’hypersensibilité.

Au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique, l’apoptose épithéliale alvéolaire semble être un événement physiopathologique précoce et central de la maladie.

L’épithélium alvéolaire est constitué de deux types cellulaires, les pneumocytes de type 1, cellules aplaties spécialisées dans les échanges gazeux, et les pneumocytes de type 2, cellules cuboïdales responsables de la sécrétion de surfactant et de la régénération de l’épithélium après une agression (figure 2a). Dans différents modè- les murins, l’induction d’une apoptose des pneumocytes 2 induit le développement d’une fibrose pulmonaire irréversible [11], tandis que l’inhibition pharmacologique de l’apoptose épithéliale protège du développement de la fibrose [12]. Chez les patients, l’examen anatomopathologique du poumon met en évidence une apoptose excessive des cellules épithéliales alvéolaires qui prédomine dans les zones macroscopiquement saines, non fibreuses, du poumon où elle peut toucher jusqu’à 30 % des pneumocytes de type 2, mais qui est également observée en regard des foyers fibroblastiques [13, 14]. Le dysfonctionnement des cellules épithéliales favoriserait la prolifération et l’activation des fibroblastes par l’intermédiaire de différents médiateurs, notamment le transforming growth factor-β (TGF β). En outre, les fibroblastes pulmonaires favorisent l’apoptose des cellules épithéliales in vitro [15]. Ainsi s’enclenche un cercle vicieux où le dysfonctionnement épithélial stimule la fibrogé- nèse qui entretient l’altération des cellules épithéliales.

Les évènements responsables de l’apoptose excessive des cellules épithéliales au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique sont inconnus. Une infection virale à tropisme épithélial a été suspectée de longue date. La persistance anormale de virus de la famille herpès dans les cellules épithéliales alvéolaires chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique a été observée dans différentes études [16], mais ces résultats n’ont pas été confirmés [17]. Certaines formes familiales de fibrose pulmonaire sont associées à des anomalies du renouvellement des cellules épithéliales impliquant différents mécanismes : cytotoxicité induite par une accumulation anormale de phospholipides du surfactant dans les anomalies de l’apoprotéine C du surfactant [18] ; défaut du système de la télomérase aboutissant à des télomères courts et à un défaut de la prolifération cellulaire [19] ; défaut d’expression de petites protéines régulatrices de l’activité GTPase cellulaire impliquées dans le contrôle de l’apoptose et de la prolifération cellulaires [20]. Mais ces anomalies génétiques sont exceptionnellement détectées dans les formes sporadiques de fibrose pulmonaire idiopathique. Une agression alvéolaire répétée par l’inhalation de fumée de tabac [21] ou le reflux gastro-oesophagien [22] pourraient induire des lésions épithéliales alvéolaires.

Inflammation et fibrose pulmonaire idiopathique

L’inflammation est habituellement peu importante dans les phases précoces de la fibrose pulmonaire idiopathique. Cependant, dans les formes évoluées de fibrose pulmonaire idiopathique, il existe une infiltration pulmonaire par des lymphocytes T, B et des cellules dendritiques, à la fois dans les zones de fibrose dense et dans les zones peu fibreuses [4] avec formation de structures lymphoïdes arrondies, véritables follicules lymphoïdes secondaires [23]. Les lymphocytes T matures et activés pré- sents dans ces structures lymphoïdes ne prolifèrent pas, ce qui les rend relativement insensibles aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs [23]. Cette néolymphogé- nèse pourrait contribuer au développement d’une réponse immune dirigée contre des antigènes pulmonaires, qui pourraient devenir ensuite la cible de la réponse inflammatoire, contribuant à un cercle vicieux délétère [24]. L’activation de cette population cellulaire inflammatoire qui infiltre le poumon, par exemple lors d’une infection virale intercurrente, pourrait expliquer la survenue d’exacerbations de fibrose pulmonaire idiopathique, au cours desquelles les corticoïdes ont un effet bénéfique partiel [25]. Ces données montrent que même au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique l’inflammation peut jouer un rôle significatif.

Médiateurs impliqués dans la fibrogénèse pulmonaire

De nombreux médiateurs ont été impliqués dans la fibrogénèse pulmonaire et semblent intervenir à différents stades de la maladie. Certains médiateurs pourraient jouer un rôle plus important et constituer des cibles thérapeutiques dans un avenir proche. C’est notamment le cas des dérivés réactifs de l’oxygène. En effet, il existe un excès d’oxydants et un défaut d’anti-oxydants dans le poumon au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique. En particulier, les fibroblastes pulmonaires provenant de patients atteints de FPI induisent la mort des cellules épithéliales alvéolaires par l’intermédiaire de formes réactives de l’oxygène, notamment l’H2O2 [26]. La NADPH-oxydase membranaire exprimée par les fibroblastes pulmonaires serait à l’origine de la production d’H2O2 et constitue une cible thérapeutique potentielle[27]. Des stratégies thérapeutiques visant à augmenter les défenses antioxydantes pulmonaires ont déjà été expérimentées avec succès dans la FPI, complé- ment des corticoïdes et de l’azathioprine [28].

 

CONCLUSION

Les données actuelles suggèrent que la fibrose pulmonaire idiopathique serait d’abord une maladie épithéliale alvéolaire, l’activation et le recrutement des fibroblastes étant des évènements secondaires. Cependant ce schéma physiopathologique ne permet pas d’expliquer certains éléments déterminants de la maladie, notamment la prédominance sous-pleurale de la maladie, qui est présente dés les phases initiales, et l’organisation en réseau interconnecté des fibroblastes dans le poumon, qui plaiderait pour une extension de proche en proche de la maladie. Nul doute que ce schéma physiopathologique s’améliorera dans le futur et aboutira à l’identification de traitements efficaces dans une maladie actuellement mortelle.

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DISCUSSION

M. Alain LARCAN

La lésion alvéolaire est-elle initialement endoluminale secondaire à des agressions répétées ou initialement pariétale proche des réactions interstitielles et fibroblastiques et initialement endovasculaires ?Existe-t-il des associations avec les fibroses extensives d’étiologie inconnue et frappant le tissu rétropéritonéal et périurétéral, le médiastin, l’orbite ?

Selon les schémas physiopathologiques actuels, la lésion initiale de la fibrose pulmonaire idiopathique serait épithéliale comme le suggèrent des études histologiques mon- trant que dans des zones pulmonaires macroscopiquement normales, à distance de la fibrose constituée, il existe un grand nombre de cellules épithéliales alvéolaires en voie d’apoptose. Par définition, la fibrose pulmonaire idiopathique est une fibrose d’organe.

Elle ne s’accompagne jamais de fibrose rétropéritonéale, médiastinale ou orbitaire.

M. Raymond ARDAILLOU

La PGF2alpha joue-t-elle un rôle profibrosant dans la fibrose interstitielle pulmonaire ?

Existe-t-il un modèle animal de fibrose interstitielle pulmonaire par auto anticorps dirigés contre des protéines des cellules épithéliales alvéolaires ?

Dans un modèle expérimental de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, la PGF2alpha a un effet profibrosant. Chez l’homme, on sait que cette prostaglandine est présente dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire provenant de patients atteints de fibrose. On dispose effectivement de modèles expérimentaux chez la souris dans lesquels on induit sélectivement des lésions « auto-immunes » des cellules épithéliales alvéolaires puis le développement d’une fibrose pulmonaire. Chez la souris, l’inhalation d’un anticorps anti-Fas induit une apoptose des cellules épithéliales alvéolaires et le développement d’une fibrose pulmonaire. Enelow et coll. ont développé un modèle transgénique dans lequel les cellules épithéliales expriment l’hémagglutinine de la grippe. Le transfert adoptif de lymphocytes T CD8 (+) cytotoxiques (CTL) spécifiques pour ce néo- antigène alvéolaire entraîne une pneumopathie interstitielle progressive mortelle.

M. François-Bernard MICHEL

Après avoir hardiment contredit la « théorie inflammatoire » qui a longtemps prévalu, vous avez invoqué dans la phase consécutive, des phénomènes de recrutement de cellules inflammatoires. Quid des cytokines de l’inflammation ?

Il existe une expression importante et diffuse de cytokines capables de recruter des cellules inflammatoires tels que les lymphocytes T, les lymphocytes B, ou les cellules dendritiques dans le poumon des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.

Les cellules sources sont notamment les cellules épithéliales alvéolaires, et les fibroblastes. Certaines de ces chimiokines sont également capables de recruter vers le poumon des fibrocytes, qui sont des précurseurs circulants des fibroblastes pulmonaires.

M. Pierre RONDOT

Il n’a pas été question d’adénopathie dans cette maladie. Que faut-il en penser ?

L’examen du scanner thoracique montre qu’il existe très fréquemment des adénopathies médiastinales chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique. Cependant ces ganglions occupent habituellement un nombre limité de stations ganglionnaires, et sont de taille modeste. Ils ne sont jamais nécrosés.

 

<p>* Pneumologie A, Hôpital Bichat, et Inserm, unité 700, Faculté Xavier Bichat, 46, rue H. Huchard, 75018 Paris. Université Paris 7 Denis Diderot — e-mail : bruno.crestani1@gmail.com Tirés à part : Professeur Bruno Crestani même adresse Article reçu le 17 janvier 2010, accepté le 18 janvier 2010</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 2, 343-352, séance du 2 février 2010