Résumé
Les progrès de la génétique moléculaire ont permis le démembrement des surcharges héréditaires en fer, lesquelles sont, en France, très majoritairement liées à l’hémochromatose HFE de transmission autosomique récessive et, dans une bien plus faible proportion, à l’existence de mutations sur le gène codant la ferroportine responsables d’une surcharge de transmission autosomique dominante. Les surcharges acquises sont celles associées au syndrome métabolique (insulino-résistance), à l’état de cirrhose et aux affections hématologiques dominées par la beta-thalassémie et les anémies réfractaires.
Summary
Recent advances in molecular genetics have led to a better understanding of hereditary iron overload syndromes, of which the most frequent are recessive HFE-hemochromatosis and, to a much lesser extent, dominant ferroportin disease. Acquired iron overload syndromes can be related to metabolic syndrome (insulin resistance syndrome), end-stage cirrhosis, or hematological disorders such as thalassemia and refractory anaemia.
L’identification récente de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme du fer — dont celui de l’hepcidine — a permis de mieux classer les surcharges en fer en génétiques et secondaires. La frontière entre l’inné et l’acquis demeure toutefois imprécise, l’expressivité des surcharges secondaires étant vraisemblablement modulée par un certain degré de polymorphisme génétique.
SURCHARGES GÉNÉTIQUES
Ces surcharges se classent en hémochromatoses et surcharges non hémochromatosiques Hémochromatoses
Les hémochromatoses sont des affections autosomiques récessives. Elles sont liées à un déficit en hepcidine, polypeptide d’origine hépatique qui, à l’état physiologique, s’oppose à l’absorption intestinale et au relargage macrophagique du fer [1]. Ce déficit conduit, lorsqu’il est majeur, au tableau d’hémochromatose juvénile et, lorsqu’il est moins marqué, à celui d’hémochromatose de l’adulte (Figure 1).
Hémochromatoses juvéniles
Ces affections exceptionnelles sont responsables de l’apparition, chez l’adolescent ou l’adulte jeune, d’une ensemble syndromique sévère associant défaillance cardiaque, cirrhose du foie, hypogonadisme et diabète. Leur diagnostic repose sur la mise en évidence d’anomalies du bilan martial (hyperferritinémie avec hypersaturation de la transferrine) et de mutations sur le gène de l’hémojuvéline [2], molécule régulatrice de la synthèse d’hepcidine, ou de l’hepcidine elle-même [3].
Hémochromatoses de l’adulte
L’hémochromatose HFE rend compte de plus de 95 % des cas d’hémochromatose génétique. Elle est fortement prévalente dans les populations européennes (1 à 10 ‰). Sa pénétrance clinique est faible (moins de 20 %) alors que sa pénétrance biologique est élevée chez l’homme (90 %) et de l’ordre de 50 % chez la femme [4].
• Ses signes cliniques d’appel sont variés [5]. Ils se regroupent diversement d’un sujet à l’autre, les tableaux mono ou pauci-symptomatiques étant devenus la règle.
— Certains sont précoces telle l’asthénie chronique ou peuvent l’être comme l’atteinte articulaire qui consiste typiquement en une arthropathie métacarpophalangienne et inter phalangienne proximale des deuxièmes et troisièmes doigts mais peut toucher, en fait, toute articulation (poignets, pieds, chevilles, genoux, hanches…).
— D’autres témoignent d’une maladie plus évoluée tels une mélanodermie brungrisâtre diffuse, une hépatomégalie, un diabète, un hypogonadisme, des troubles du rythme ou une insuffisance cardiaque.
• Le diagnostic d’hémochromatose est, en fait, de plus en plus souvent évoqué devant des anomalies biologiques repérées lors d’un bilan systématique [5]. Il peut s’agir — d’une cytolyse, alors discrète (< 3x LSN) portant sur l’alanine aminotransfé- rase (ALAT)
FIGURE 1a. — Rôle physiologique de l’hepcidine.
Le stock en fer régule la synthèse d’hepcidine via une cascade où interviennent la protéine HFE, l’hémojuvéline et le récepteur de la transferrine 2. L’hepcidine a pour effet, en agissant au niveau de la ferroportine entérocytaire et macrophagique, de diminuer la sortie cellulaire du fer. Il s’ensuit une diminution de la sidérémie et de la saturation de la transferrine et, donc, une moindre disponibilité du fer.
— d’une élévation modérée du CA 19.9 sérique (< 4x LSN) — et, bien évidemment, de perturbations du bilan martial associant élévation de la saturation de la transferrine, très évocatrice, et hyperferritinémie proportionnelle à l’importance de la surcharge.
• La certitude diagnostique passe par la mise en évidence d’une homozygotie pour la mutation C282Y. Les autres génotypes HFE (hétérozygotie C282Y, hétérozygotie voire homozygotie pour les autres mutations dites mineures telles H63D et S65C…) ne sont pas susceptibles d’induire une surcharge en fer cliniquement exprimée. Leur mise en évidence ne dispense donc nullement de la recherche d’une autre cause, génétique ou acquise, de surcharge en fer, exception faite de l’hétéro-
FIGURE 1b. — Physiopathologie de la surcharge hémochromatosique.
L’altération du gène de la protéine HFE, de l’hémojuvéline, du récepteur de la transferrine 2 ou de l’hepcidine a pour conséquence une moindre production d’hepcidine. Il en résulte une levée de l’inhibition de la sortie du fer de l’entérocyte et du macrophage à l’origine d’une élévation de la sidérémie et de la saturation de la transferrine. La production de fer non liée à la transferrine (FNLT) qui s’ensuit est à l’origine de la surcharge hémochromatosique, le FNLT étant avidement capté par les parenchymes.
zygotie composite C282Y-H63D qui peut s’accompagner d’une réelle mais toujours discrète surcharge en fer [5].
• L’importance de la surcharge est appréciée sur les signes cliniques, le dosage de la ferritinémie et la concentration hépatique en fer estimée par l’IRM [6]. Chez l’homozygote C282Y, la biopsie hépatique n’est plus proposée que dans un but pronostique afin de rechercher une cirrhose dont la présence modifie la prise en charge ultérieure en raison du risque de carcinome hépatocellulaire qu’elle fait courir. Lorsque le patient présente un foie de taille normale et une ferritinémie inférieure à 1000 ng/ml et un taux sérique d’ASAT normal, il n’existe aucun risque
FIGURE 2. — IRM hépatique dans une hémochromatose HFE.
L’hyposignal (aspect noir du foie) lié à l’excès de fer est décelable dès que la concentration hépatique en fer (CHF) atteint 60 µmol/g (N < 36) et permet une quantification fiable de la surcharge jusqu’à une CHF de 350 µmol/g. Cliché transmis par Yves Gandon, Département de Radiologie, CHU Pontchaillou, Rennes.
de cirrhose et la biopsie est donc inutile. Par contre, lorsque ces trois critères ne sont pas réunis, le risque de cirrhose est de l’ordre de 50 % et motive la réalisation d’une biopsie [7, 8].
• Le traitement repose sur des phlébotomies régulières, d’abord hebdomadaires, puis, une fois la ferritinémie dosée au dessous de 50 ng/ml, tous les un à quatre mois.
• Une enquête familiale s’impose en cas d’homozygotie C282Y [9] qui, pour les parents, peut être simplement phénotypique (examen clinique et bilan martial) mais qui, pour la fratrie et la descendance, doit être phénotypique et génotypique (recherche de la seule mutation C282Y). Concernant les enfants, il est recommandé d’attendre la majorité pour leur proposer la recherche de la mutation C282Y mais il est possible, en génotypant le conjoint du probant, d’apprécier plus précocément leur risque d’homozygotie C282Y.
L’atteinte du gène du récepteur de la transferrine 2 [10] donne lieu à la seconde forme d’hémochromatose de l’adulte. Elle réalise un tableau superposable à celui de l’hémochromatose HFE mais demeure exceptionnelle.
Surcharges génétiques non hémochromatosiques
Les surcharges en fer par mutation du gène de la ferroportine [11], transporteur assurant, sous le contrôle de l’hepcidine [12], la sortie cellulaire du fer, notamment au niveau de l’entérocyte et des macrophages, sont les moins rares. Elles se différencient des hémochromatoses génétiques par leur mode de transmission autosomique dominant [13], leur expression biologique marquée par une saturation de la transferrine normale ou peu élevée en dépit d’une hyperferritinémie volontiers majeure (> 1000 ng/ml), leur localisation mixte à prédominance kupfférienne et leur faible retentissement clinique (absence de cirrhose, même en cas de surcharge majeure).
L’acéruloplasminémie héréditaire [14] est la seconde cause, bien plus exceptionnelle, de surcharge génétique non hémochromatosique. Il s’agit d’une affection autosomique récessive. Elle est liée à l’existence de mutations dans le gène de la céruloplasmine dont l’activité ferroxidasique est indispensable à la sortie cellulaire du fer. Elle réalise une surcharge en fer particulière par la présence de signes neurologiques (syndrome extra-pyramidal, troubles des fonctions supérieures…) et la diminution (ou la normalité) du coefficient de saturation de la transferrine. Le diagnostic en est porté sur l’effondrement du taux sérique de la céruloplasmine, puis la mise en évidence de mutations sur le gène de la céruloplasmine.
SURCHARGES ACQUISES EN FER
L’hépatosidérose dysmétabolique (HSD) se définit comme l’association d’une surcharge en fer inexpliquée et d’éléments constitutifs du syndrome métabolique [15].
Sa fréquence va croissant en raison de ce contexte épidémiologique.
• L’HSD est, dans 80 % des cas, asymptomatique et découverte lors d’un bilan biologique effectué à titre systématique, à l’occasion d’une pathologie intercurrente ou dans le cadre du suivi des désordres métaboliques sous-jacents. Dans 20 % des cas, elle s’associe à des symptômes tels une asthénie chronique ou des arthralgies qui, parfois, peuvent prendre le masque d’un rhumatisme hémochromatosique. Le fer sérique et la saturation de la transferrine sont généralement normaux [16]) et contrastent avec une hyperferritinémie qui peut atteindre voire dépasser 1000 ng/ml. La moitié des patients ont un bilan biologique hépatique perturbé et présentent une hyper-GGT isolée ou associée à une discrète cytolyse prédominant en ALAT. La biopsie hépatique [17], lorsqu’elle est pratiquée, montre une surcharge hépatique en fer mixte, c’est à dire parenchymateuse — à prédominance périportale — et mésenchymateuse non systématisée. Cette surcharge est toujours modérée puisqu’elle demeure inférieure à 150 µmol/g (N < 35).
Une stéatose ou une stéato-hépatite y est associée dans 50 % des cas. Une fibrose sévère est retrouvée chez 12 à 15 % des sujets [15].
FIGURE 3. — Principales causes de surcharge hépatique en fer (SAT = saturation de la transferrine).
• Le lien entre la surcharge en fer et l’insulino-résistance n’est pas fortuit puisque 95 % des patients adressés en hépatologie pour une surcharge inexpliquée présentent des anomalies cliniques et biologiques définissant le syndrome métabolique (surpoids androïde, hypertension artérielle, dyslipidémie, trouble du métabolisme du glucose…). Un rôle direct de l’insulino-résistance dans le développement de la surcharge en fer pourrait être envisagé sur les données cliniques suivantes : — une surcharge hépatique en fer a été décrite au cours des syndromes héréditaires d’insulino-résistance ; — un lien existe entre la ferritinémie et le degré d’insulinorésistance [18], au moins par le biais du syndrome inflammatoire sub-clinique qui caractérise l’insulino-résistance [19] ; — le stock en fer des gros consommateurs de viande rouge est élevé, possiblement par l’action des acides gras poly-insaturés contenus en abondance dans la viande sur l’absorption digestive de fer [20].
Quelques données expérimentales plaident également en faveur du rôle de l’insulino-résistance dans le développement de la surcharge : — l’insuline favorise l’expression des récepteurs de la transferrine à la surface cellulaire [21] ; — la transferrine pourrait avoir une action anti-insuline [22] ; — le fer est un cofacteur indispensable des transporteurs membranaires du glucose [23] ; — l’expression
de l’hepcidine, molécule clé du métabolisme du fer, est modulée par certaines cytokines pro-inflammatoires [24], dont l’IL6 dont on sait l’activation en cas d’insulino-résistance. A l’inverse, il existe des arguments pour penser que la surcharge en fer est la cause de l’insulino-résistance puisque : — les maladies chroniques du foie, quelle qu’en soit la cause, sont compliquées d’insulinorésistance ; — la déplétion en fer par phlébotomies chez des sujets atteints de stéato-hépatite améliore la tolérance au glucose [25].
• Le fer est un puissant inducteur du stress oxydatif dont le rôle est central dans la constitution de la fibrose hépatique, le développement des pathologies cancéreuses et, vraisemblablement, l’activation de la plaque athéromateuse. Au cours des hépatites stéatosiques pseudo-alcooliques, le risque de fibrose augmenterait, pour certains auteurs, avec la charge hépatique en fer [26]. En outre, des études expérimentales et, surtout, épidémiologiques ont permis d’établir que l’augmentation du stock en fer de l’organisme était associée à un accroissement du risque de cancer hépatique et extra-hépatique [27]). Par ailleurs, une association entre l’excès de fer et le développement des complications de la maladie athéromateuse a été suggérée [28] mais reste débattue.
• Au plan thérapeutique, la prise en charge des éléments du syndrome d’insulinorésistance est, bien évidemment, impérative. Elle est toutefois insuffisante car, à elle seule, elle n’entraîne pas de diminution significative de la surcharge, notamment lorsque la ferritinémie excède 450 ng/ml [29]. Un traitement déplétif [30] lui est donc associé qui repose sur une soustraction sanguine de 300 à 400 cc toutes les semaines (ou tous les quinze jours, selon la tolérance) jusqu’à l’obtention d’une ferritinémie inférieure à 100 ng/ml. Un tel traitement est bien supporté, notamment aux plans général et cardio-vasculaire. Il s’avère efficace en trois à neuf mois (soustraction de 1 à 5 g de fer) et permet d’améliorer la tolérance au glucose. Ses effets à long terme vis-à-vis du développement de la fibrose hépatique et des risques de cancer et de complication cardio-vasculaire restent à évaluer. L’intérêt d’un traitement d’entretien n’est pas démontré.
La cirrhose — quelle qu’en soit l’étiologie — est, à un stade évolué, une cause fréquente de surcharge en fer.
• Jusqu’à la découverte du gène HFE, nombre de cirrhoses surchargées en fer ont été considérées comme liées à une hémochromatose génétique sur des données clinico-biologiques, cirrhose et hémochromatose pouvant partager des signes évocateurs de surcharge : mélanodermie, hypogonadisme, diabète, élévation de la saturation de la transferrine et hyperferritinémie… En fait, la surcharge liée à la cirrhose se différencie de celle de l’hémochromatose par sa distribution quasi exclusivement hépatocytaire, son hétérogénéité d’un nodule à l’autre, le respect des zones de fibrose, des canaux biliaires et des parois vasculaires ainsi que l’absence d’homozygotie C282Y et de contexte familial [31].
• La physiopathologie de ce type de surcharge fait intervenir l’insuffisance hépatocellulaire qui par le biais d’une diminution de la transferrinémie et, vraisembla-
FIGURE 4. — Biopsie hépatique d’un cas de surcharge en fer par mutation sur le gène de la ferroportine. Noter la nette prédominance mésenchymateuse des dépôts de fer et l’absence de fibrose en dépit d’une concentration hépatique en fer dosée à 515 µmol/g (N < 36). Cliché transmis par le Dr Bruno Turlin, Département d’Anatomie Pathologique, CHU Pontchaillou, Rennes.
blement, de la synthèse d’hepcidine [32], est à l’origine d’une élévation de la saturation de la transferrine et de la production de fer non liée à la transferrine [33]. D’autres facteurs interviennent qui modifient l’absorption du fer (insuffisance pancréatique), sa biodisponibilité (régime), son turn-over (hémolyse) et sa captation hépatocytaire (shunts porto-caves).
• Ce type de surcharge a été associé à une moindre survie chez le cirrhotique alcoolique [34] et à la survenue d’un carcinome hépatocellulaire [35]. Son impact négatif sur la survie après transplantation hépatique est discuté [36, 37].
Surcharges en fer d’origine hématologique . Les états de dysmyélopoïèse (β thalassé- mie, anémie réfractaire…) sont susceptibles, avant même toute transfusion, de se compliquer d’une surcharge en fer hépatocytaire par hyperabsorption réactionnelle qui mime une hémochromatose génétique. Avec les transfusions, la surcharge s’aggrave en devenant mixte, hépatocytaire et kupfférienne. Le traitement par soustractions sanguines n’est évidemment pas applicable dans ce type de surcharge qui représente l’indication majeure des chélateurs du fer. La deferroxamine aujourd’hui utilisée par voie parentérale devrait être remplacée, dans un très proche avenir, par un nouveau chélateur oral, l’ICL670, dont la tolérance et l’efficacité apparaissent satisfaisantes [38].
Un permanent dialogue entre cliniciens et généticiens moléculaires a permis, ces dernières années, de démembrer en grande partie les pathologies par et avec surcharge en fer. Un même dialogue avec les biologistes moléculaires devrait aboutir, dans les prochaines années, à une meilleure compréhension des anomalies fonctionnelles qui sous-tendent ces pathologies et déboucher sur la production de médicaments efficaces pour traiter carences et surcharges en fer.
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DISCUSSION
M. Charles-Joël MENKÈS
Une équipe australienne a constaté, chez des malades d’une forme d’arthrose rare, l’arthrose primitive de la cheville, en l’absence d’anomalies du fer, des mutations géniques C282Y ou H63D. Avez-vous constaté, dans votre large expérience, de tels cas ?
Nous n’avons pas effectué d’étude précise à ce sujet mais je suis frappé par la relative fréquence de manifestations articulaires de type hémochromatosique chez des sujets présentant une discrète surcharge en fer s’intégrant d’ailleurs souvent dans le cadre d’un syndrome métabolique. Ces sujets peuvent être porteurs de l’une et/ou l’autre des mutations C282Y et H63D sans toutefois que cela signifie que leur génotype HFE est impliqué dans la génèse de leurs manifestations articulaires compte tenu de la grande prévalence de ces mutations dans la population générale, en Australie comme en France, mais aussi d’un biais de recrutement.
M. Pierre GODEAU
Dans le syndrome hyperferritininémie-cataracte, y a-t-il un trouble du métabolisme du fer ?
Oui, puisqu’il s’agit d’une mutation touchant le gène de la ferritine, protéine clé du métabolisme du fer, et qu’il existe une hyperferritinémie. Toutefois, il n’y a ni carence ni excès de fer au cours de cette affection si bien qu’aucune intervention thérapeutique de supplémentation ou de déplétion martiale ne doit être envisagée.
M. Jean-Claude PETITHORY
Existe-t-il une relation entre l’hémochromatose et les accidents vasculaires cérébraux ?
Il existe indiscutablement une relation entre le syndrome métabolique, grand pourvoyeur d’accidents vasculaires cérébraux, et le métabolisme du fer. Une hyperferritinémie et une discrète surcharge en fer que nous avons décrite sous le terme d’hépatosidérose dysmé- tabolique sont fréquemment associées à ce syndrome. On ne peut toutefois pas considé- rer, en l’état actuel de nos connaissances, qu’un lien de causalité unit ces anomalies à la survenue d’accidents vasculaires cérébraux. Les études épidémiologiques qui ont abordé cette question ont produit des résultats assez contradictoires.
M. Jacques BATTIN
L’hémochromatose génétique étant plus répandue dans les populations celtes, les hétérozygotes ont-ils un avantage sélectif, comme cela a été démontré pour la mucoviscidose et les hémoglobinopathies ? Pouvez-vous préciser les mutations des hémochromatoses récessives juvéniles sévères ?
Sur de grands échantillons, les hétérozygotes C282Y ont un stock en fer statistiquement un peu plus élevé que les sujets indemnes de la mutation. Il est donc possible qu’au cours de l’évolution, cette petite différence ait été à l’origine d’un avantage sélectif dans des populations féminines décimées par la carence martiale. Les mutations décrites dans les hémochromatoses juvéniles sur le gène de l’hémojuvéline et de l’hepcidine sont des mutations ponctuelles qui diffèrent d’une famille à l’autre. Il n’y a pas, comme pour l’hémochromatose HFE, de mutation majoritaire dans ces affections.
M. Jean-Pierre NICOLAS
A plusieurs reprises ont été évoquées aujourd’hui les relations entre vitamines C et fer :
assimilation risques potentiels peroxydasiques. Or de nombreuses boissons et de nombreux aliments contiennent de la vitamine C. Faut-il les déconseiller chez les malades qui présentent une surcharge en fer ? Et comment la détecter facilement ?
La consommation de fortes doses de vitamine C peut être préjudiciable chez des sujets atteints d’une forte surcharge en fer — dans le cadre, par exemple, d’une hémochromatose juvénile — car elle fait courir un risque de décompensation cardiaque, parfois révélatrice, de la maladie. Une fois le diagnostic posé et le traitement institué, une consommation raisonnable de vitamine C n’est pas préjudiciable, bien au contraire.
* Service des maladies du foie et CIC Inserm 0203, CHU Pontchaillou — 35033 Rennes. Yves.deugnier@univ-rennes1.fr Tirés à part : Professeur Yves DEUGNIER, même adresse; Article reçu et accepté le 24 octobre 2005.
Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 8, 1665-1677, séance du 8 novembre 2005