* Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique, INSERM CIC-EC5 et Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance, AP-HP, Université Paris Diderot, Hôpital Robert Debré, 48 bld Serurier — 75935 Paris cedex 19 ; e-mail : jean-claude.carel@inserm.fr Tirés à part : Professeur Jean-claude Carel, même adresse

Article reçu le 12 février 2012, accepté le 13 février 2012 of normal onset. The mechanism needs to be identified. In particular, increased gonadotropin secretion must be documented in central precocious puberty. It is also essential to recognize non progressive forms of precocious puberty, which have an excellent prognosis and should not be treated. Long-acting GnRH agonists are indicated for proven central precocious puberty. Their use and long-term results are discussed.

 

INTRODUCTION

Les pubertés précoces sont un motif fréquent de consultation en pédiatrie et imposent une triple démarche au clinicien : préciser si la puberté est réellement précoce, problème particulièrement d’actualité dans la mesure où l’âge de début de la puberté semble progressivement s’abaisser, préciser le mécanisme de la puberté précoce et son évolutivité, en sachant que les pubertés précoces tumorales et les pubertés précoces ‘‘ périphériques ’’ restent une priorité diagnostique, enfin, savoir poser les indications des traitements par agonistes de la GnRH et connaître leurs modalités de prescription et de surveillance. L’évaluation et la décision thérapeutique face à des signes de développement pubertaire précoce constituent donc un problème fréquent en pédiatrie. Nous ferons le point sur les arguments à réunir pour orienter le diagnostic et les décisions thérapeutiques dans les pubertés précoces, afin d’intervenir dans les ‘‘ vraies ’’ pubertés précoces et éviter l’intervention dans les situations variantes de la normale.

La transition pubertaire : une évolution progressive

La pulsatilité de la LH est installée longtemps avant la puberté, et l’augmentation de l’amplitude des pics est le signe biologique essentiel de la maturation pubertaire de l’hypophyse gonadotrope. Ainsi, les dosages ultrasensibles de gonadotrophines montrent l’apparition d’un cycle nycthéméral bien avant l’apparition du stade S2 et une transition progressive vers l’augmentation de la sécrétion de gonadotrophines et de stéroïdes sexuels [1]. Le test de stimulation par la GnRH révèle de façon indirecte la sécrétion plusatile endogène de GnRH puisque celle-ci conditionne la réponse à la GnRH exogène. Ces données physiologiques indiquent qu’il n’y a pas de limite nette entre l’état pubertaire et prépubertaire, ce qui explique la fréquence des formes ‘‘ limites ’’ de puberté précoce.

Limites d’âge de la puberté

Il est difficile de définir un âge normal du développement pubertaire. Les valeurs communément admises sont issues d’études longitudinales de Tanner et Marshall effectuées dans les années 50 et 60. Elles sont définies par une différence de deux déviations standard (DS) par rapport à la moyenne. Dans ces études la puberté débute normalement entre huit et treize ans (moyenne onze ans) chez la fille, et entre neuf et quatorze ans (moyenne douze ans) chez le garçon. Cependant, il existe une évolution séculaire de l’âge de démarrage pubertaire et en 1997, une étude transver- sale menée aux USA par Herman-Giddens et al [2] a estimé le début pubertaire moyen à huit-neuf ans (1 DS = 1,9 ans) chez les filles de race noire et dix ans (1 DS = 1,8 ans) chez les filles de race blanche. Aux Pays-Bas [3], l’âge du début de la puberté semble s’être peu modifié: trois mois de moins en 1997 par rapport à 1965, ce qui reste proche des valeurs décrites par Tanner. Par contre, au Danemark, l’âge d’apparition du développement mammaire a diminué de un an en une quinzaine d’années (entre 1991 et 2008) [4]. L’avance séculaire concerne surtout l’apparition des seins (stade II de Tanner), alors que l’âge moyen de survenue des premières règles a peu diminué (environ un mois par décennie) quel que soit le continent étudié. En France, la moyenne d’âge des premières règles est de 12,6 ans chez les filles nées entre 1975 et 1978 [5]. Ces considérations sur les limites de la puberté normale sont importantes pour décider d’évaluer ou non un développement pubertaire suspecté comme précoce (Tableau 1).

Tableau 1. — Suspicion de puberté précoce : quand faut-il explorer ?

Filles

Garçons

Poussée mammaire vue strictement

Augmentation du volume testiculaire avant l’âge de avant 8 ans 9,5 ans

Pilosité pubienne avant l’âge de 8 ans

Pilosité pubienne avant 9,5 ans

Poussée mammaire vue entre 8 et 9 ans ;

 

Développement pubertaire vu autour de 10 ans ;

explorer dans certains cas seulement :

explorer dans certains cas seulement :

• début pubertaire strictement avant 8 ans • début pubertaire avant 9 ans et demi (interroga(interrogatoire) toire) • vitesse de croissance accélérée, pronostic • vitesse de croissance accélérée, pronostic de de taille inférieur à la taille cible familiale taille inférieur à la taille cible familiale • évolutivité clinique importante (passage • évolutivité clinique importante (passage d’un d’un stade à un autre en moins de 6 mois) stade à un autre en moins de 6 mois) • arguments cliniques pour une pathologie • arguments cliniques pour une pathologie neuneurogène rogène Règles avant 10 ans

Les pubertés précoces : clinique et exploration

Les pubertés précoces centrales se manifestent par l’apparition progressive des caractères sexuels secondaires : chez la fille, développement des seins, pilosité pubienne, apparition des règles, chez le garçon, augmentation de la taille des testicules puis de la verge, pilosité pubienne. L’évaluation clinique doit orienter le diagnostic et envisager la discussion thérapeutique. Les principaux éléments cliniques à recueillir et à analyser sont les caractéristiques de la puberté, l’auxologie, et une évaluation toujours difficile des aspects psychologiques, la préoccupation majeure des familles qui consultent pour puberté précoce. L’évaluation clinique doit permettre d’orienter vers une surveillance simple, ou vers des explorations complé- mentaires. Des critères d’orientation ont été définis par l’Académie Américaine de Pédiatrie [6] et dans un consensus international que nous avons coordonné [7]. Nous présentons Tableau 1), les critères que nous utilisons en routine. Dans les situations limites, il est important de noter que si une surveillance simple est décidée, il faut s’assurer de pouvoir réévaluer la situation après trois à six mois, car sinon on risque de revoir le patient à un stade pubertaire avancé.

Évaluation biologique des pubertés précoces

Le diagnostic biologique de puberté précoce permet d’évaluer la sécrétion de stéroïdes sexuels et ses mécanismes (Figure 1). Le diagnostic des pubertés précoces centrales repose sur la démonstration de sécrétions gonadiques de type pubertaire, la mise en évidence de l’activation des sécrétions gonadotropes et l’absence de marqueur des précocités sexuelles non centrales.

Fig. 1. — Principaux mécanismes des pubertés précoces.

Chez le garçon, la testostérone est un marqueur fidèle de la maturation testiculaire.

Chez la fille, le dosage d ’estradiol , est peu informatif car la moitié des filles initiant une puberté précoce centrale ont des taux d’œstradiol dans la zone normale des valeurs des filles impubères. Il faut disposer de méthodes très sensibles et seules les méthodes RIA ou spectrométrie de masse répondent à cette exigence.

Les taux de base des gonadotropines, si l’on utilise une méthode fluorométrique ultra-sensible, sont indicatifs et, en moyenne, significativement élevés par rapport à ceux des enfants impubères. La réponse au test à la GnRH est le ‘‘ gold standard ’’ du diagnostic de puberté précoce centrale. Le problème majeur est la définition du seuil de décision [8].

 

Place de l’imagerie dans l’évaluation des pubertés précoces [5]

L’échographie pelvienne par voie abdominale permet de mesurer, avec des critères de taille et de morphologie, le degré d’imprégnation oestrogénique des organes génitaux internes. Une longueur utérine supérieure à 3,5 cm est le premier signe d’oestrogénisation, la morphologie est également importante. La mesure du volume utérin peut permettre d’améliorer la fiabilité de l’examen. La taille des ovaires et le nombre de follicules ne sont pas un critère de développement pubertaire.

La neuro-imagerie est indispensable dans l’exploration étiologique des pubertés précoces centrales et l’IRM est l’examen de choix dans l’étude de l’encéphale.

L’indication de l’imagerie est discutée dans les pubertés précoces isolées de la petite fille de plus de six ans qui représentent la majorité des cas [9]. Nous continuons à réaliser une IRM cérébrale dans tous les cas de puberté précoce évolutive, confirmée par la biologie.

Les pubertés variantes de la normale

La distinction entre puberté précoce et puberté normale n’est pas stricte. La puberté peut revêtir différentes formes définies comme des variantes de la normale qui posent souvent des problèmes de diagnostic différentiel.

Le développement isolé prématuré des seins ou thélarche prématurée

Il s’agit du développement isolé des seins avant l’âge de huit ans. Il existe deux pics de fréquence de la thélarche prématurée : la période néonatale marquée par l’activation gonadotrope qui peut se prolonger plusieurs mois et la période prépubertaire.

La thélarche prématurée se distingue d’une puberté précoce par l’absence de développement de tout autre caractère sexuel. L’échographie utérine permet de façon simple, de vérifier l’absence de modification de l’utérus et des ovaires. Aucun traitement n’est nécessaire et l’évolution est soit la persistance des boutons mammaires soit la régression.

Le développement prématuré de la pilosité pubienne ou pubarche prématurée

Il s’agit de l’apparition d’une pilosité pubienne avant huit ans chez la fille et neuf ans chez le garçon. Elle peut s’accompagner de signes cliniques d’hyperandrogénie :

acné, pilosité axillaire, accélération de la vitesse de croissance. Elle correspond à la puberté surrénalienne (adrénarche) et ne rentre pas dans le diagnostic différentiel des pubertés précoces centrales. Les diagnostics différentiels à éliminer systématiquement sont les tumeurs de la surrénale et les formes non classiques de bloc en 21-hydroxylase.

Formes lentement progressive de pubertés précoces

Elle se présentent cliniquement comme des pubertés précoces, avec développement des caractères sexuels secondaires et avance modérée de l’âge osseux. La réponse des gonadotropines au GnRH est de type prépubertaire. La surveillance de ces formes de pubertés précoces a démontré qu’un traitement par les agonistes de la GnRH n’était pas indiqué puisque l’évolution se fait soit vers la régression totale des signes pubertaires pour les plus jeunes, soit vers une évolution lentement progressive de la puberté. Finalement, l’âge moyen des premières règles est dans la norme (11 ans) et la taille adulte de ces jeunes filles correspond à leur taille cible (10). Le tableau 2 donne les éléments d’orientations qui permettent de différencier les formes évolutives des formes lentement progressives de puberté précoce.

Tableau 2. — Arguments permettant de différencier une puberté précoce vraie d’une forme lentement progressive.

Puberté précoce lentement

Puberté précoce évolutive progressive

Clinique

Signes cliniques

Passage d’un stade à un autre Régression spontanée des en moins de 6 mois signes Vitesse de croissance accélérée (> 6cm/an) normale pour l’âge Age osseux avancé variable Longueur > 35 mm Longueur < 35 mm Utérus

Forme renflée en poire Arrondi, en goutte Échographie

Ligne de vacuité présente et totale Peu contributif Peu contributif Ovaires

Ovaires multikystiques Ovaires multikystique E2

Normal ou élevé Peu contributif Pic de LH après stimulation

Biologie par la GnRH > 5 UI/L*

<5 UI/L Dosage de LH de base >0.1 UI/L <0.1 UI/L sensibilité 87 % par rapport à pic spécificité 63 % par rapport à pic LH > 5UI/L (25) LH < 5UI/L ( 25) * valeurs seuils varient en fonction de la méthode de dosage utilisée.

Les pubertés avancées

Ce terme mal défini désigne les enfants dont les signes pubertaires débutent après la limite habituellement retenue pour définir les pubertés précoces, mais en deçà de la moyenne. Dans ce contexte, l’influence du développement pubertaire sur la taille est débattu : certaines études concluent à une diminution moyenne de la taille de l’ordre de 4 cm dans les pubertés avancées, mais d’autres, dont la méthodologie est plus rigoureuse concluent à l’absence d’effet [5, 11].

 

Bénéfices et risques des traitements des pubertés précoces centrales

Le traitement des pubertés précoces centrales repose essentiellement sur l’utilisation des agonistes de la GnRH. Des formes retard, à injection mensuelles ou trimestrielles sont utilisées. Les objectifs de ces traitements sont multiples. Ils visent à faire régresser ou à stabiliser les signes de développement pubertaire, tant au niveau physique qu’au niveau psychique et comportemental. Ces traitements visent aussi à améliorer la taille qui peut être compromise par la puberté précoce. Enfin, la tolérance à court, moyen et long terme de ces traitements doit être surveillée.

Résultats à court terme et surveillance

Après l’instauration du traitement, on assiste habituellement à une régression ou à une stabilisation des signes pubertaires. La pilosité pubienne augmente secondairement sous l’effet des androgènes surrénaliens. La vitesse de croissance diminue habituellement au bout de six à douze mois de traitement, de même que la vitesse de maturation osseuse.

L’efficacité biologique de ces traitements doit être surveillée. Chez le garçon, la testostérone plasmatique est un index fiable, l’objectif étant d’obtenir une concentration plasmatique I0,30 ng/ml (dosage RIA). Chez la fille, les dosages d’œstradiol, sont peu discriminants. Le critère habituellement retenu pour attester du freinage efficace de l’axe gonadotrope est l’absence de réponse de la LH à la GnRH exogène, avant l’injection suivante (donc en fin d’action de l’injection précédente) [12]. Si la compliance paraît correcte, l’intolérance cutanée (voir tolérance) est la première cause d’inefficacité de ces traitements.

Résultats à long terme

L’analyse des résultats à long terme des agonistes de la GnRH donne des indications sur la conduite à long terme du traitement. L’objectif de ces traitements est de restaurer une chronologie pubertaire physiologique, sans induire de retard pubertaire iatrogène et de compenser la perte staturale induite par la puberté précoce.

Dans les séries publiées, le gain statural estimé par la différence entre taille prédite avant traitement et taille adulte varie entre 2,9 et 9,8 cm (Figure 2) [13]. Les facteurs de variation de l’efficacité de ces traitements sont discutés [13]. Le moment optimal pour l’arrêt des traitements est débattu [14, 15] et nous les arrêtons habituellement vers l’âge physiologique moyen de début de la puberté (onze ans chez la fille) [13].

Tolérance

La tolérance des agonistes de la GnRH est en général bonne. Les effets secondaires les plus fréquemment observés sont liés à la l’hypogonadisme induit par le traitement, bouffées de chaleur, asthénie, céphalées. Les effets sur la composition corporelle ont été également largement discutés. Sous traitement, on assiste à une augmentation en moyenne modérée du BMI. Les études de composition corporelle

Fig. 2. — Résultats auxologiques de quelques études évaluant les agonistes GnRH dans les pubertés précoces ; modifié à partir de (13).

confirment une augmentation de la masse grasse et une diminution de la masse maigre [16]. Le problème de l’effet du traitement sur la masse osseuse a également été largement débattu et les données à long terme montrent une normalisation de la masse osseuse après l’arrêt du traitement [17]. Les phénomènes d’intolérance locale au point d’injection concernent entre 5 et 15 % environ des patients dans les séries publiées. Ils semblent plus fréquents avec les injections sous-cutanées qu’avec les injections intra-musculaires [18, 19].

Aspects psychosociaux des pubertés précoces et de leur traitement

Les aspects psycho-sociaux des pubertés précoces sont la préoccupation majeure des familles qui consultent pour puberté précoce alors que les médecins sont en général focalisés sur les aspects étiologiques et staturaux. Les patientes sont en moyennes plutôt solitaires, avec un score d’isolement élevé, et une tendance à la dépression. Elles sont essentiellement préoccupées par leur apparence alors que les parents sont inquiets de la survenue des règles [20]. Le risque d’abus sexuel est plus élevé lorsqu’il y a précocité sexuelle [21]. Les conséquences à long terme sont moins bien connues. Dans une étude portant sur 466 jeunes femmes, une équipe suédoise a analysé l’impact de la précocité pubertaire sur le comportement social. Les jeunes filles ayant leurs règles avant onze ans avaient des premiers rapports sexuels plus précoces (moyenne : 14,9 ans), se mariaient plus tôt, étaient plus jeunes lors du premier enfant, avaient une activité professionnelle plus précoce et un niveau d’études inférieur à celui des jeunes filles ayant leurs règles tard [22]. Contrastant avec ces données sur des patientes non traitées, on ne dispose pas de données concernant l’insertion psychosociale des patientes ayant été traitées pour une puberté précoce.

Indications (et non indications) des agonistes de la GnRH dans les pubertés précoces

Les manifestations pubertaires précoces ne sont pas synonymes de puberté précoce centrale et de nombreux variant non évolutifs de puberté précoce ont été décrits.

L’âge physiologique de début de la puberté est une notion statistique qui dépend de l’ethnie, de l’état nutritionnel, et de facteurs individuels génétiques et épigénétiques mal connus.

Nous utilisons pour orienter les indications thérapeutiques des agonistes de la GnRH plusieurs critères qui doivent être concordants (tableau 2) :

— La puberté a-t-elle commencé strictement avant 8 ans chez la fille et 9,5 ans chez le garçon? Ce critère n’est pas toujours précis car il repose sur l’interrogatoire.

Par ailleurs, plus la puberté à commencé avant cet âge ‘‘ limite ’’, plus la justification du traitement sera nette.

— La puberté est elle cliniquement évolutive ? Il est essentiel d’observer une progression des signes de puberté avant d’envisager un traitement, sauf si la puberté est vue d’emblée à un stade avancé (trois et plus).

— Existe-t-il des signes biologiques d’évolutivité? La confirmation biologique de l’activation de l’axe gonadotrope est importante tant pour éliminer une puberté précoce d’origine ‘‘ périphérique ’’ que pour confirmer l’évolutivité de la puberté centrale. Le pic de LH au cours du test à la GnRH reste le meilleur signe.

La valeur seuil devra bien sûr être étalonnée en fonction des dosages et des normes de chaque laboratoire. Elle se situe, en général, pour les dosages fluorométrique ultra-sensibles vers 5 à 7 voire 10 UI/L.

— D’autres considérations peuvent être prises en compte mais nous semblent complémentaires par rapport aux critères précédents :

• La puberté précoce compromet-elle de façon sensible la taille adulte? Ce critère est sujet à de nombreuses limites : notion de taille cible, imprécision de la lecture de l’âge osseux et de la prédiction de taille.

• La puberté précoce survient-elle dans un contexte de surpoids ? Ce point n’a pas été analysé de façon détaillée, mais il nous apparaît qu’un surpoids important est une contre-indication relative au traitement.

• La puberté précoce compromet-elle l’équilibre psychologique de l’enfant ? Cet aspect est difficile à quantifier mais devra être évalué avant d’envisager un traitement.

 

Enfin, il nous paraît important d’insister sur le fait que les anomalies isolées de la taille ne sont pas des indications thérapeutiques des agonistes de la GnRH. En effet, l’effet bénéfique des agonistes de la GnRH sur la taille adulte dans les pubertés précoces a créé la tentation d’améliorer par le même moyen la taille adulte dans les petites tailles idiopathiques et dans les pubertés ‘‘ avancées ’’ (début entre 8 et 10 ans) avec pronostic de taille défavorable. De nombreuses publications ont maintenant clairement montré l’absence de bénéfice statural dans ces situations.

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Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 2, 345-356, séance du 14 février 2012