Communication scientifique
Session of 5 janvier 2010

Les curages lymphatiques dans les cancers de l’ovaire

MOTS-CLÉS : lymphadénectomie.. tumeurs de l’ovaire/chirurgie
Node clearance in ovarian cancer
KEY-WORDS : lymph node excision.. ovarian neoplasms/surgery

Richard Villet, Delphine Salet-Lizée

Résumé

Les curages lymphatiques, iliaques et lombo-aortique, font partie, dans les équipes spécialisées, de la chirurgie des cancers de l’ovaire. Ces curages ont une morbidité propre et des conséquences immunologiques mal connues. Leur réalisation mérite donc d’être discutée. En effet, deux essais prospectifs randomisés dont les méthodologies ont certes été critiquées, l’un dans les formes limitées au pelvis, l’autre dans les formes avancées, ont montré que si la survie sans récidive était allongée, il n’en était rien de la survie globale. Les techniques modernes d’imagerie (TDM, IRM, Petscan) et la palpation chirurgicale per-opératoire n’ont pas une sensibilité équivalente à l’examen histologique exhaustif des chaînes ganglionnaires obtenues par curage chirurgical. Si les curages sont pratiqués, ils doivent être complets, intéressant les chaînes iliaques externe et primitive et lombo-aortique jusqu’à la veine rénale gauche, quelle que soit la localisation tumorale car il n’y a pas, dans le cancer de l’ovaire, de territoire spécifique de drainage. À côté de leur valeur diagnostique, ces curages ont également une valeur thérapeutique. L’envahissement ganglionnaire est fonction du stade de la maladie, du grade et du type histologique. De l’analyse de la littérature il ressort que dans certaines formes débutantes on peut se dispenser des curages et que dans les stades avancés leur réalisation ne se justifie que si l’exérèse est complète ou avec des résidus tumoraux inférieurs à un centimètre.

Summary

Iliac and lumboaortic lymphadenectomy is a frequent component of surgical treatment for ovarian carcinomas. These procedures carry specific risks and have poorly known immunological consequences. Two prospective randomized studies, one in forms limited to the pelvis and the other in advanced disease, suggest that lymphadenectomy improves disease-free survival but not overall survival, although these findings are controversial. Modern imaging techniques (CT, MRI, PET scan) and per-operative palpation are less sensitive than exhaustive histological examination of excised nodes. If lymphadenectomy is performed, it must be complete, including the external and primary iliac and lumboaortic chains up to the left renal vein, independently of the tumor location, as the lymphatic drainage pathway is difficult to predict in this setting. In addition to their diagnostic value, node clearance also has therapeutic value. The risk of lymphatic invasion depends on the disease stage, grade, and histological type. Lymphadenectomy is not necessary for early-stage disease and is only warranted in advanced stages if the surgery is complete or the tumor residue is smaller than one centimeter.

Le cancer épithélial de l’ovaire représente la cause la plus fréquence de décès par cancer gynécologique en France avec 380 000 décès estimés en 2005 [1].

Si la radicalité de la chirurgie initiale, même dans les stades avancés, ne se discute pas, multipliant par trois la médiane de survie [2], l’attitude face au curage ganglionnaire est moins claire. Les curages pelvien et lombo-aortique ont en théorie un rôle diagnostique, pronostique, et thérapeutique. Toutefois leur réalisation systématique peut se discuter [3, 4] et il faut mettre dans la balance la morbidité et leur hypothé- tique conséquence immunologique, ce d’autant que deux essais prospectifs randomisés montrent que le curage lombo-aortique systématique n’améliore pas la survie globale des patientes [5, 6]. Dans cette revue, nous tenterons d’analyser la place des curages pelvien et lombo-aortique dans les cancers épithéliaux de l’ovaire.

DIFFUSION LYMPHATIQUE DES CANCERS DE L’OVAIRE ET FACTEURS INFLUENÇANT L’ENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE

Le cancer de l’ovaire est un cancer très lymphophile mais la propagation des tumeurs ovariennes, par l’embryologie et la localisation des ovaires, se fait principalement dans la cavité péritonéale. Contrairement à la plupart des cancers où l’envahissement ganglionnaire se fait de proche en proche, celui des tumeurs ovariennes est mal systématisé et de plus, peut se faire en dehors des pédicules anatomiques des ovaires, à partir des localisations péritonéales et digestives secondaires.

Ce manque de systématisation rend difficilement applicable, pour le cancer de l’ovaire, la notion de territoire sentinelle et une exérèse ganglionnaire limitée, fonction de la tumeur ovarienne primitive. L’envahissement ganglionnaire peut se faire dans les chaînes iliaques et lombo-aortiques. Au niveau pelvien sont concernés les ganglions iliaques primitifs, externes et les ganglions obturateurs. Au niveau lombo-aortique cinq régions peuvent être individualisées : paracave droite, interaortico-cave, para-aortique gauche séparée en para-aortique inframésentérique au-dessous de l’origine de l’artère mésentérique inférieure et para-aortique supramésentérique au-dessus de celle-ci et jusqu’à la veine rénale gauche, et enfin pré- sacrale. Dans certains cas un envahissement inguinal peut également se voir. Le risque d’envahissement augmente avec le stade et la diffusion intra péritonéale. Le tableau 1, d’après Jean-Yves Bobin [7], montre que l’envahissement varie globalement de 6,5 à 23 % dans les stades limités aux ovaires [8-12]. L’absence de systématisation se retrouve dans les stades débutants et ceci ressort très bien du travail de Morice et al [11] puisque sur 46 patientes ayant une atteinte ovarienne exclusivement à droite, 13 avaient un envahissement ganglionnaire lombo-aortique intéressant les ganglions latéro-caves sept fois, inter-aortico-caves six fois, latéro-aortiques supra mésentériques cinq fois, infra mésentériques quatre fois, et enfin présacral une fois.

De la même manière sur 69 patientes ayant une atteinte ovarienne exclusivement à gauche, 16 avaient un envahissement ganglionnaire lombo-aortique réparti également parmi l’ensemble des chaînes de drainage. Dans les stades limités au pelvis (stade II) l’envahissement est compris entre 23 et 40 % (31 %) et dans les stades atteignant la cavité abdominale (stade III), que l’atteinte soit microscopique ou macroscopique, inférieure ou supérieure à 2cm, il est de 55 à 75 % (68 %). Enfin, dans les stades IV avec métastases extra abdominales, l’envahissement ganglionnaire peut atteindre 100 % [11-14]. Le type histologique influence l’envahissement ganglionnaire : celui-ci est faible dans les tumeurs mucineuses (2,6 %) et endomé- trioïdes (4,1 %) et plus élevé dans les tumeurs les plus lymphophiles comme les tumeurs séreuses (14,5 %) ou à cellules claires (28 %) [9, 11-18]. Le nombre de ganglions et de groupes ganglionnaires atteints augmente avec le stade et avec le grade histologique. Dans les stades I grade 1, on ne note aucun envahissement ganglionnaire quel que soit le type histologique.

Tableau 1 (d’après Jean-Yves Bobin). Envahissement ganglionnaire lombo-aortique et/ou pelvien au stade I.

Nombre de Envahissement ganglionnaire au stade I Malades Total IA IB IC Petru et al [8] 9/40 23 % di Re et al [9] 32/242 13.2 % 12.9 % 14.7 % 13.6 % Le [10] 16/138 12 % Morice et al [11] 17/85 20 % 15 % 25 % 40 % Negishi et al [12] 8/123 6.5 % ROLE DIAGNOSTIQUE DES CURAGES

Aucune technique d’imagerie n’atteint la valeur diagnostique de l’analyse histologique exhaustive de l’ensemble des chaînes ganglionnaires. La lymphographie n’est plus pratiquée alors que sa spécificité atteint 100 % pour les cancers de l’ovaire avec toutefois une sensibilité de 70 %. La tomodensitométrie et l’IRM préopératoire, avec une sensibilité de 48 à 80 % et une spécificité de 67 à 100 % et le Pet-scan, avec une sensibilité de 41 % et une spécificité de 94 %, n’ont pas une valeur contributive dans le diagnostic des métastases ganglionnaires [19-22]. La tomodensitométrie permet seulement une ponction en cas de volumineuse adénomégalie. La chirurgie sélective, guidée par la palpation du chirurgien, n’est pas performante même réalisée par des chirurgiens entraînés. Elle laisse en place, la moitié des métastases ganglionnaires avant dissection rétro-péritonéale et le tiers après celle-ci. Ceci s’explique par la faible différence de taille entre les ganglions métastatiques et les ganglions normaux. À partir de 2 069 ganglions pelviens analysés, Tangjitgamol et al [23] montrent que la différence de taille entre un ganglion normal histologiquement et un ganglion métastatique n’est que de 4 mm (10 mm versus 6 mm). En outre, 94,5 % des adénopathies métastatiques mesurent moins de 20mm et 35.5 % sont des micrométastases inférieures à 3 mm. Le risque de micrométastase isolée dans les ganglions lombo-aortiques et pelviens, sans adénopathie palpable, est évalué à plus de 30 % [11, 18, 23, 24]. Le rôle diagnostique des curages ganglionnaires est donc fondamental mais différent dans les stades débutants et dans les stades avancés. La mise en évidence, par le curage, d’une adénopathie métastatique dans les stades débutants transforme ceux-ci en stade IIIC, indication incontournable d’une chimiothérapie cytotoxique adjuvante. Dans les stades avancés, la fréquence de l’atteinte ganglionnaire varie avec l’importance de l’envahissement tumoral rétropéritonéal et du reliquat tumoral qui en découle après chirurgie de réduction. Ainsi, après une chirurgie laissant un résidu tumoral intra péritonéal de plus de 2 cm, la fréquence d’envahissement est de 70 % alors qu’elle chute à moins de 30 % pour une chirurgie d’exérèse complète macroscopiquement [25].

RÔLE PRONOSTIQUE DES CURAGES

Les curages ont une valeur pronostique en définissant de façon optimale le stade de la maladie et en réduisant la taille du volume tumoral résiduel après chirurgie en cas de N+. Dans les stades débutants, la stadification est un facteur pronostique indépendant pour la survie. Or 66 à 75 % des stades débutants n’ont pas un staging conforme aux recommandations internationales avec, dans 47 % des cas, l’absence de lymphadénectomie. Il ressort de la littérature que la stadification est complète dans 97 % des cas lorsqu’elle est faite par un chirurgien oncologue alors qu’elle chute respectivement à 30 et 33 % en cas de chirurgie faite par un gynécologue ou par un chirurgien général [26, 27]. La valeur pronostique de l’envahissement ganglionnaire dans les stades débutants ressort également de l’essai prospectif de Maggioni [6] (130 patientes) puisque dans le bras sans curage ganglionnaire comportant seulement une adénectomie, les patientes N- ont un meilleur pronostic que les patientes N+. Dans les stades avancés, l’atteinte métastatique ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic, statistiquement significatif pour la survie, indé- pendamment du stade et du reliquat tumoral. Dans l’essai randomisé rapporté par Benedetti Panicci, le taux de mortalité dans le bras curage ganglionnaire des patientes N+ est 1.6 fois plus élevé que dans celui des patientes N-, traduisant ainsi l’agressivité intrinsèque de la tumeur avec une moins bonne réponse au traitement standard et une indication éventuelle à des modalités thérapeutiques spécifiques [5].

Le nombre de métastases ganglionnaires intervient également dans la survie : plus le nombre croît, plus la survie décroît [17, 28, 29].

ROLE THÉRAPEUTIQUE DES CURAGES

Les curages ganglionnaires complets dans les cancers de l’ovaire pourraient avoir un rôle thérapeutique théorique en autorisant :

— une stadification précise, permettant l’optimisation du traitement des N+, — une exérèse des micrométastases non détectées par les techniques de visualisation histologique habituelles, pouvant se développer secondairement en macrométastases, — une exérèse de clones cellulaires résistant à la chimiothérapie, — une cytoréduction maximum dans les stades avancés.

Le rôle thérapeutique devrait dès lors permettre d’augmenter la survie sans récidive et la survie globale des patientes.

Stades débutants

Dans les stades débutants plusieurs arguments militent pour un effet thérapeutique direct de la dissection rétro-péritonéale avec l’exérèse du site unique d’extension extra ovarien, éventuellement chimiorésistant :

— la lymphadénectomie améliore la survie sans récidive des stades I comme le montre l’étude rétrospective de Chan portant sur 6 686 stades I dont 2 862 curages [28, 29].

— la survie des stades IIIC (rétro-péritonéaux isolés) est la même que celles des stades I et II vrais.

— dans l’essai rapporté par Maggioni, la lymphadénectomie complète gomme le facteur pronostique péjoratif de l’atteinte ganglionnaire retrouvée dans le bras sans curage avec adénectomie seule [6].

— enfin, il existe une amélioration en terme de survie des stades IIIC rétropéritonéaux isolés comparés aux stades IIIA, IIIB et aux stades IIIC intrapéritonéaux à résidu tumoral nul ou inférieur à 1 cm, quel que soit le statut ganglionnaire [15, 30, 31].

Ces arguments sont cependant battus en brèche partiellement par les résultats de l’essai rapporté par Maggionni où la survie sans récidive à cinq ans et la survie globale ne sont pas statistiquement différentes quel que soit le bras, lymphadénectomie versus adénectomie sélective, 84 % versus 78 % et 81 % versus 71 %. De plus le taux de récidives rétro-péritonéales n’est pas significativement différent dans les deux bras. Pour comprendre ces contradictions apparentes, de nombreuses critiques ont été formulées sur cet essai : en effet les effectifs sont insuffisants et 35 % des tumeurs sont de type endométrioïde ou mucineux avec un risque, rapporté d’atteinte ganglionnaire dans les stades I, très faible voire nul, rendant le bénéfice du curage inexistant. Enfin, il y a 10 % de femmes en plus qui ont bénéficié d’une chimiothé- rapie adjuvante dans le bras sans lymphadénectomie. Ces divergences posent le problème de la chimio-résistance relative des métastases ganglionnaires. Cette hypothèse de « sanctuaire ganglionnaire » repose sur l’importance, dans les ganglions, des cellules diploïdes avec une faible proportion de cellules en phase S et par conséquent peu chimio-sensibles mais la plupart des travaux précèdent l’utilisation du platine et des taxanes. Pour Isonishi et col [32], la lymphadénectomie n’apporterait un bénéfice que chez les patientes résistantes aux sels de platine. Or, dans l’étude de Le, les indications de chimiothérapies adjuvantes basées sur les seuls facteurs histopathologiques sont statistiquement aussi fréquentes que les indications posées sur les métastases extra ovariennes retrouvées lors d’un staging complet [10]. Ainsi, en cas d’indication de sels de platine, en l’absence d’un effet thérapeutique propre, la lymphadénectomie serait alors inutile.

Stades avancés

Depuis les travaux de Griffith démontrant la relation entre survie et taille du reliquat tumoral, la chirurgie des stades avancés s’appuie sur l’importance de la chirurgie de réduction tumorale maximale [33]. La définition de celle-ci a évolué avec le temps, le résidu tumoral intra-péritonéal passant de 2 cm à 1 cm puis absent macroscopiquement. En effet dans la méta analyse de Bristow, chaque diminution de 10 % de la taille du résidu tumoral augmente la médiane de survie de 5,5 % si bien que la chirurgie actuelle de référence doit obtenir un résidu tumoral nul permettant une survie sans récidive à cinq ans de 60 % [34, 35]. Ce but est atteint dans 60 à 75 % des cas dans les centres de référence avec des chirurgiens oncologues gynécologues.

L’amélioration attendue en terme de survie est directement liée pour certains « cytoréductionnistes » à la réduction tumorale, augmentant l’efficacité de la chimiothérapie, et pour d’autres « biologistes de la tumeur » à un phénotype tumoral plus favorable permettant la résécabilité de la tumeur. Un curage ganglionnaire complet, permettant d’optimiser la réduction tumorale étant donné la fréquence de l’envahissement ganglionnaire, paraît logique mais son bénéfice réel reste discutable.

Dans l’essai prospectif multicentrique (SCOTROC-1) rapporté par Crawford et col portant sur 1 077 patientes, on observe une amélioration de la survie sans récidive après la lymphadénectomie dans les stades avancés avec un résidu tumoral nul [36].

Dans l’essai multicentrique randomisé cité ci-dessus [5] portant sur 384 patientes éligibles, stades IIIB, IIIC, ou IV, avec chirurgie optimale ne laissant qu’un résidu I 1 cm, la survie sans récidive à cinq ans est meilleure dans le bras curage complet (31,2 %) que dans le bras adénectomie sélective (21,6 %). Par contre la survie globale n’est pas améliorée. De plus, dans ce même essai, le taux de récidive rétro-péritonéale est le même (2,3 % et 2,4 %) qu’il y ait eu curage ou simple adénectomie, le risque étant essentiellement intra-péritonéal en particulier en cas de chirurgie incomplète. Seules des études rétrospectives, à effectif réduit et biais de sélection, comparant la chirurgie d’exérèse intra-péritonéale souvent optimale ou sub-optimale seule ou associée à une lymphadénectomie plus ou moins étendue, montrent une amélioration de la survie globale [9, 25, 37-40] et cet effet disparaît lorsque le résidu tumoral intra-péritonéal est ≥ 2 cm [9, 38, 40].

EFFETS DÉLÉTÈRES DES CURAGES

Les curages lymphatiques peuvent avoir des effets délétères directs puisqu’ils augmentent le geste chirurgical, source de morbidité peropératoire et postopératoire et, de façon plus hypothétique indirecte, en modifiant peut-être le système immunitaire de la patiente.

Morbidité chirurgicale des curages

Même dans les équipes entraînées la réalisation des curages augmente la durée opératoire de 90 à 150 mn, les pertes sanguines de 300 à 500 ml, le nombre de transfusions sanguines, la durée de séjour de 24 h pour les stades débutants.

La morbidité peropératoire reste faible de 3 à 4 %, en rapport principalement avec les plaies vasculaires de la veine cave, aorte, ou veine rénale gauche, et de façon exceptionnelle avec une plaie urétérale, digestive ou du nerf obturateur.

La morbidité postopératoire, mineure, est secondaire à un retard de la reprise du transit sans doute en rapport avec l’importance du décollement nécessité par le curage lombo-aortique ou avec une lymphocèle.

Les complications thrombo-emboliques vont de 2,8 à 5 %.

Conséquences immunologiques

La relation, entre les antigènes tumoraux, à la surface des cellules carcinomateuses, et le système immunitaire visant à les reconnaître et à les détruire, développée en 1970 par la théorie de Burnet, est l’élément essentiel du système de défense antitumoral. Comme nous l’avons vu, le drainage lymphatique dans les cancers de l’ovaire se distingue par rapport à celui d’autres tumeurs solides où il est codifié de proche en proche. La réalisation d’un curage lymphatique supprime les interactions entre la tumeur et les mécanismes de défense ganglionnaire de l’hôte. En effet, les ganglions lymphatiques sont nécessaires à la mise en place de la réponse immunitaire adaptative en permettant la rencontre entre les lymphocytes « naïfs » et les antigènes de tumeur. Les lymphocytes B, producteurs d’anticorps, et les lymphocytes TCD8 cytotoxiques ainsi « éduqués » vont s’activer, subir une maturation et une amplifi- cation clonale. Les lymphocytes TCD8 matures peuvent alors reconnaître les antigènes tumoraux et exercer leur activité cytotoxique. De plus cette rencontre permet la génération de lymphocytes T mémoires qui pourront se réactiver en cas de nouveau conflit antigénique. On est donc en droit de se poser la question du méfait de l’ablation des ganglions non pathologiques même si, dans certains cas, les ganglions peuvent, au contraire, inhiber la réponse immunitaire et favoriser la réponse tumorale comme ceci a été démontré pour les tumeurs colorectales [41]. Il n’en reste pas moins que la lymphadénectomie influence la réponse immunitaire de l’hôte. Même si cette influence reste encore mal appréhendée, elle ne doit pas être négligée dans les discussions futures.

CONCLUSION

Les curages lymphatiques dans les cancers de l’ovaire permettent de faire un bilan ganglionnaire complet supérieur aux différentes techniques d’imagerie et à l’adénectomie sélective dirigée par la simple palpation chirurgicale. Les curages pelviens sont de réalisation facile et n’augmentent que peu la durée opératoire, ils sont donc moins discutés que les curages lombo-aortiques. Le curage lombo-aortique systématique a le mérite de faire opérer le cancer de l’ovaire par des équipes spécialisées, ce qui en soi améliore le pronostic [42]. Toutefois, il n’est peut-être pas utile pour toutes les patientes aussi bien dans les stades précoces que tardifs. Dans les stades débutants, les curages semblent inutiles pour les stades IA grade 1 et pour les stades I de type mucineux quel que soit le grade. Ailleurs, les curages lymphatiques permettent de surseoir à la chimiothérapie dans certaines formes débutantes et, à l’opposé, d’optimiser la prise en charge thérapeutique en cas d’envahissement ganglionnaire. Les curages lymphatiques permettent l’exérèse d’un seul site d’extension extra ovarien dans les stades IIIC rétro-péritonéaux qui rejoignent alors en terme de survie les stades I et II vrais. Dans les stades avancés, le pronostic dépend essentiellement de l’importance de la maladie intra péritonéale et du reliquat tumoral, marqueur de l’agressivité cellulaire. Si la chirurgie de réduction tumorale est optimale (résidu = 1 cm) et a fortiori complète (résidu nul), le curage fait partie intégrante de la réduction tumorale maximale, améliorant la survie sans récidive et par ricochet la qualité de vie. Il sera donc réalisé si l’état de la patiente le permet à la fin de la chirurgie complète. Si la chirurgie est sub-optimale (résidu = 2 cm), l’absence d’amélioration de la survie globale tempère la nécessité d’un curage, ce d’autant que le risque de récidive est essentiellement intra péritonéal. La réalisation, secondairement, des curages en particulier lombo-aortiques, est alors tout à fait légitime en cas de rémission complète après la chimiothérapie, permettant éventuellement une exploration de second regard qui a perdu actuellement son indication de principe.

 

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DISCUSSION

M. Gilles CREPIN

Le pronostic des tumeurs de l’ovaire dépend avant tout de la qualité de l’exérèse tumorale qui exige de ne laisser de résidus tumoraux inférieurs à 1 cm de diamètre. Les discordances dans les stratégies présentées ne proviennent-elles pas seulement de la qualité de l’exérèse y compris ganglionnaire et donc de la compétence en oncologie du chirurgien qui opère en premier la patiente ?

Il est clair que le pronostic de cancer de l’ovaire est étroitement lié à la qualité de l’exérèse.

Dans la métaanalyse de Bristow, chaque diminution de 10 % de la taille du résidu tumoral augmente la médiane de survie de 5,5 %. Or les possibilités d’exérèse et sa qualité, notamment concernant les curages ganglionnaires, dépendent sûrement de la maladie elle-même mais également des compétences du chirurgien. Ainsi dans les deux essais rapportés, il n’est pas impossible que l’inhomogénéité du traitement chirurgical, puisqu’il s’agit de deux essais multicentriques, explique qu’aucune différence significative n’ait pu être démontrée.

M. Jacques-Louis BINET

Existe-t-il une atteinte splénique ? Croyez-vous qu’après ces curages, aussi étendus soientils, il existe un déficit immunitaire ?

Dans le cancer de l’ovaire, les atteintes spléniques sont le plus souvent capsulaires donc par dissémination péritonéale. Nous avons toutefois vu de véritables atteintes métastatiques dans la profondeur de la rate obligeant à une splénectomie. Nous ne pensons pas que les curages lymphatiques puissent entraîner un déficit immunitaire au sens large.

Toutefois supprimer les premiers relais lymphatiques de drainage d’une tumeur, s’ils sont normaux, ne semble pas logique. La « présentation » des antigènes tumoraux aux cellules du Système Réticulo-Endothélial (SRE) se trouve certainement modifiée, ce qui peut peut-être avoir une conséquence sur l’ensemble du SRE. Dans un modèle expérimental de cancer chimio-induit de la rate, nous avions montré l’importance de l’immunomodulation intra tumorale sur les modifications du SRE en général (par un dérivé de corynebacterium parvum). Bien évidemment, ceci est bien différent mais la réponse immunitaire antitumorale reste mal connue et pourrait être modifiée par des curages ganglionnaires extensifs.

 

<p>* Service de chirurgie viscérale et gynécologique, Groupe Hospitalier Diaconesses Croix SaintSimon, 18, rue du Sergent Bauchat, 75012 Paris, rvillet@hopital-dcss.org Tirés-à-part : Professeur Richard Villet, même adresse. Article reçu le 4 juin 2009, accepté le 26 octobre 2009.</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 1, 39-50, séance du 5 janvier 2010