Résumé
La détermination du sexe gonadique implique la décision de faire un testicule ou un ovaire à partir d’une ébauche indifférenciée et bipotentielle. Chez les mammifères, la détermination gonadique a longtemps été assimilée à la détermination du testicule, alors que l’ovaire se développerait par défaut en l’absence du facteur de détermination testiculaire. Nombre de résultats nuancent ce point de vue et montrent que des mécanismes actifs sont nécessaires au maintien de l’état différencié de l’ovaire et que les gènes ‘testiculaires’ y sont constamment réprimés. Un acteur majeur de ce processus est FOXL2, un facteur de transcription, dont les mutations connues dans l’espèce humaine sont associées à des anomalies palpébrales et à une infertilité féminine. FOXL2 murin en synergie avec le récepteur alpha de l’estradiol (ESR1) empêche la transdifférenciation des cellules de soutien en cellules de type testiculaire dans l’ovaire adulte. FOXL2 est également requis pour l’expression de l’aromatase, l’enzyme clé de la production d’estradiol, et module l’expression de son récepteur beta (ESR2), avec qui il réprime l’expression du gène de détermination testiculaire Sox9. Ceci suggère l’existence d’une boucle d’anticipation cohérente (feed-forward) selon laquelle FOXL2 stimule la production d’estradiol et sa réceptivité (ESR2) afin de réprimer efficacement Sox9 dans l’ovaire. Par ailleurs, l’invalidation ciblée de FOXL2 chez la chèvre conduit à une inversion sexuelle (mâle XX) in utero. FOXL2 est donc important dès les premiers stades du développement de l’ovaire fœtal caprin et est requis pour son maintien postnatal chez la souris. Il reste à comprendre les bases de ces différences et surtout son rôle dans l’ovaire humain. Les technologies de nouvelle génération permettront de répondre à ces questions et à bien d’autres.
Summary
Gonadal sex determination involves a decision of making a testis or an ovary from an undifferentiated and bipotential primordium. In mammals, gonadal determination has long been equated to testis determination, and the ovary was thought to develop by default in the absence of the testis determining factor. Many results nuance this view and indicate that active mechanisms are required to maintain the ovarian identity and that “testicular genes” are suppressed continuously. A major player in this process is FOXL2, a transcription factor, whose known mutations in humans are associated with eyelid abnormalities and female infertility. Murine FOXL2 in synergy with the estradiol receptor alpha (ESR1) precludes transdifferentiation of supporting cells into testis-like cells in the adult ovary. FOXL2 is also required for the expression of aromatase, a key enzyme of estradiol production and modulates the expression of estrogen receptor beta (ESR2) with which it co-represses Sox9, a testis determining gene. This suggests the existence of a coherent feedforward loop in which FOXL2 stimulates estradiol production and receptivity (ESR2) to effectively repress Sox9 in the ovary. Moreover, targeted mutation of FOXL2 in the goat leads to sex reversal (male XX) in utero. FOXL2 is thus important for the development of goat fetal ovary and is required for its postnatal maintenance in mice. The bases of these differences and especially their role in the human ovary remain to be explored. The power of new generation technologies will help answer these and other open questions.
Télécharger le texte en version pre-print (PDF)
Bull. Acad. Natle Méd., 2016, 200, no 6, 1115-1127, séance du 14 juin 2016
