Résumé
Umut-Talha, bébé « espoir » du centre parisien de diagnostic préimplantatoire, est né à l’hôpital Antoine-Béclère de Clamart le 26 janvier 2011. Sa naissance a ranimé le débat autour du double DPI. Ce dernier, autorisé en France depuis 2006, permet à des couples dont un premier enfant est atteint d’une maladie génétique grave et incurable et dont le pronostic peut être significativement amélioré par une greffe de moelle (ou de sang de cordon), de recourir à un DPI dans le but de sélectionner un embryon sain et présentant des caractéristiques tissulaires compatibles avec leur aîné malade. Cette compatibilité HLA est recherchée afin que l’enfant, une fois né, puisse être un donneur éventuel de sang de cordon. La technique de double DPI est particulièrement lourde et reste confrontée à des chances de succès qui sont faibles. Cette pratique est strictement encadrée en France, chaque couple devant obtenir une autorisation nominative de l’Agence de la biomédecine. Dans notre expérience, le désir d’enfant de ces couples demeure au premier plan comme en atteste le grand nombre de grossesses spontanées avant toute tentative de DPI (25 % des couples). De la même façon, la majorité des couples a demandé un transfert embryonnaire même lorsqu’il n’y avait pas d’embryons compatibles (50 % des transferts réalisés). La polémique née autour de cette pratique a pourtant de nouveau enflé, ces derniers jours, autour des concepts de « bébé médicament » ou « bébé du double espoir », et avec elle le débat concernant la procréation à des fins instrumentales.
Summary
Umut-Talha, a ‘‘ sibling savior ’’, was born on 26 January 2011 at Beclère Hospital after embryo selection at the Paris preimplantation genetic diagnosis (PGD) center. His birth revived the controversy over ‘‘ double PGD ’’. This procedure, authorized in France since 2006, allows couples who already have a child with a serious, incurable genetic disease, to opt for PGD in order to select a healthy embryo that is HLA-matched to the affected sibling and who may thus serve as an ombilical cord blood donor. The procedure is particularly complex and the baby take-home rate is still very low. Double PGD is strictly regulated in France, and candidate couples must first receive individual authorization from the Biomedicine Agency. In our experience, these couples have a strong desire to have children, as reflected by the large number of prior spontaneous pregnancies (25 % of couples). Likewise, most of these couples request embryo transfer even when there is no HLA-matched embryo, which accounts for more than half of embryo transfers. The controversy surrounding this practice has flared up again in recent weeks, over the concepts of ‘‘ designer babies ’’ and ‘‘ double savior siblings ’’ (the baby is selected to be free of the hereditary disease, and may also serve as a stem cell donor for the affected sibling).
INTRODUCTION
Le diagnostic préimplantatoire repose sur l’analyse génétique d’une à deux cellules (blastomères) prélevées sur des embryons issus de la fécondation in vitro et âgés de trois jours de vie. Il offre ainsi à des couples à risque de transmettre une affection d’une particulière gravité, une alternative aux techniques classiques de diagnostic prénatal (prélèvement de villosités choriales, amniocentèse), puisque seuls les embryons indemnes sont transférés dans l’utérus de la patiente. La technique n’a été autorisée en France qu’en 1999, et aujourd’hui trois centres sont agréés, Paris (dans le cadre d’une Fédération d’Activité Médicales Associées, FAMA Necker/Béclère), Strasbourg et Montpellier. Paris est le seul centre à s’être lancé dans l’aventure du double DPI qui nécessite de réaliser en plus du diagnostic génétique de la maladie, un « génotypage » des embryons au locus du système d’histocompatibilité leucocytaire (HLA), afin de déterminer parmi les embryons sains d’une cohorte, lesquels sont « compatibles » avec l’enfant atteint. Cette compatibilité est recherchée afin que l’enfant, une fois né, puisse être un donneur éventuel de sang de cordon à son aîné malade, dans le but d’améliorer son état de santé de façon significative.
L’expérience mondiale
La première expérience de DPI, couplant le diagnostic d’une maladie génétique (une maladie de Fanconi) à un génotypage HLA des embryons, a été rapportée en 2001 par l’équipe américaine de Chicago [1]. Le nombre théorique d’embryons attendus transférables car non seulement indemnes de la pathologie (trois embryons sur quatre) mais aussi HLA compatibles (un sur quatre) était de (1/4 X 3/4) trois sur seize. L’enfant ainsi conçu était indemne de la maladie de Fanconi et HLA compatible avec sa sœur aînée, permettant une greffe grâce au sang de cordon recueilli à sa naissance.
Depuis, plusieurs équipes ont rapporté leurs expériences de diagnostic préimplantatoire couplant la recherche d’une maladie héréditaire à un typage HLA [2, 3]. Les chances de succès de cette technique apparaissent finalement très faibles, les couples ramenant un bébé à la maison dans seulement 11 % des cas, soit la moitié par rapport à un DPI « conventionnel ». Une des explications de cette « perte de chance » provient du nombre plus faible d’embryons « compatibles » observé (17 %) que les 25 % attendus, et les embryons remplissant les deux conditions (indemnes de la maladie génétique et HLA compatibles) observés sont aussi plus rares (11 %) que les 18 % attendus. L’explication de cette discordance a été attribuée à des phénomènes de recombinaisons génétiques survenant dans la région du bras court du chromosome 6 (Fig.1) où sont regroupés les gènes codant pour le HLA (4 % des cas), mais aussi à d’autres anomalies comme des aneuploïdies du chromosome 6 dans les cellules embryonnaires (trisomie 6 dans 2 % des embryons, monoFig. 1. — Principe du génotypage HLA dans une famille La région chromosomique du complexe HLA est représentée de façon schématique dans l’encadré, avec indication de la position respective des marqueurs microsatellites utilisés dans cette étude.
Du fait de la répartition aléatoire des chromosomes à la méiose, la probabilité d’être compatible entre deux individus d’une même fratrie est de un sur quatre.
somie dans 4 %), et de rares cas de disomie uniparentale. Il y a donc moins de transfert embryonnaire qu’en DPI « conventionnel », et les embryons transférables ne sont pas toujours ceux qui ont le meilleur potentiel de développement, d’où une diminution des chances d’implantation de l’embryon et donc de grossesse.
Il est à noter que parmi ces DPI, certains ont été réalisés pour les parents d’enfant atteint par une maladie non héréditaire mais dont l’état de santé nécessite une greffe de cellules souches hématopoïétiques (cellules présentes dans la moelle osseuse ou le sang de cordon) [4]. Dans ce cas, seul un « génotypage HLA » des embryons a été réalisé, pour ne transférer dans l’utérus des patientes que les embryons HLA compatibles avec l’enfant malade. Cette indication, qui nous place en dehors d’un risque de transmission d’une maladie génétique, reste aujourd’hui interdite en France.
L’exception française
La loi française qui encadre le DPI s’est donc modifiée par l’article L. 2131-4-1 du 6 août 2004 (décret d’application paru en décembre 2006), autorisant en plus du diagnostic génétique, un typage tissulaire des embryons quand cela peut permettre d’améliorer significativement l’état de santé d’un aîné malade. Cette indication reste soumise cependant à l’autorisation préalable nominative de l’Agence de la biomé- decine qui doit attester de la sévérité de l’atteinte chez l’enfant malade du couple, et de l’indication de greffe de moelle allogénique. Le centre de DPI parisien, qui rassemble toutes les demandes « françaises », a ainsi constitué dix-neuf dossiers de demande d’autorisation qui ont été adressés à l’Agence de la biomédecine. Parmi ces dossiers, quinze demandes concernaient des couples à risque de transmettre une drépanocytose, alors que les quatre autres couples étaient à risque d’avoir un enfant atteint de bêta-thalassémie. Dans tous les cas, les demandes ont fait l’objet d’une évaluation de la faisabilité de la procédure de DPI, tant sur le plan gynécologique (estimation de la réserve ovarienne notamment) que génétique (étude des marqueurs génétiques au locus de la béta-globine et du complexe HLA). Dix-sept dossiers ont ainsi été autorisés (deux en 2007, quatre en 2008, trois en 2009 et huit en 2010), et deux dossiers ont été considérés comme incomplets. Il est à noter que parmi les dix-sept couples « autorisés », quatre ont tenté une grossesse « spontanée ». Ainsi trois enfants sains sont nés, dont l’un était compatible.
En quatre ans, 11 couples ont été pris en charge pour un double DPI, et 15 stimulations ont été débutées. Dans 11 cas seulement, la qualité des embryons a permis une biopsie embryonnaire d’au moins un embryon. Un double DPI a ainsi été réalisé pour 59 embryons. Dans trois cas, il n’y a pas eu de transfert embryonnaire, soit parce que les embryons n’avaient pas repris leur développement après le prélèvement, soit parce qu’il n’y avait pas d’embryon sain transférable. Parmi les 7 transferts embryonnaires, 4 n’ont concerné que des embryons qui n’étaient pas HLA compatibles, mais pour 3 transferts, au moins l’un des embryons transférés était compatible. Ces 7 transferts embryonnaires ont mené à 3 grossesses, l’une n’a pas évolué (fausse couche spontanée), la deuxième a donné naissance à un enfant qui n’est pas HLA compatible, la troisième a donné naissance à Umut-Talha.
Les objections éthiques que pose cette extension de la loi concernent les trois intervenants de la procédure de DPI [5-10]. Pour le couple d’abord, le double DPI reste une technique lourde, qui impose à des couples le plus souvent fertiles de recourir à une fécondation in vitro . De plus, les chances de succès sont extrêmement réduites (11 %). Vont-elles laisser une place au succès ? La lourdeur de la procédure et ses faibles chances de succès doivent cependant être mise en balance avec le drame quotidien que vivent ces familles. Ainsi, quelle sera la culpabilité des couples ne recourant pas à ce type de procédure pour leur enfant malade ?
Pour l’enfant en attente de greffe, la situation n’est pas simple non plus. Il est possible d’améliorer significativement sa qualité de vie mais il doit bénéficier d’un traitement lourd en contrepartie. En effet, la greffe lui impose une mise en aplasie prégreffe, un séjour en bulle … à mettre en balance avec les grandes chances de succès de la greffe de moelle en situation apparentée. En effet, ce type de greffe présente des risques de réaction du greffon contre l’hôte (complication fréquente de la greffe) bien inférieurs aux greffes en situation non apparentée.
Pour l’enfant à naître ensuite, quel est le risque d’instrumentalisation de la vie de cet enfant ? Il ne serait pas envisageable par exemple qu’un accouchement avant terme soit provoqué si l’état de l’enfant malade se détériorait brutalement. Il ne doit pas non plus devenir l’objet de prélèvements itératifs de moelle osseuse. Cet argument peut cependant être levé par la compréhension qu’un projet d’enfant est toujours habité de nombreuses intentions qui dépassent l’enfant lui-même.
Pour l’embryon enfin, le typage HLA est-il un critère de choix acceptable d’un embryon ? Et quel devenir pour d’éventuels embryons sains non HLA compatibles ?
Même si la loi actuelle défend un deuxième DPI tant qu’il reste des embryons sains transférables, que faire si les patients ne sont pas prêts à tenter une grossesse qui pourrait aboutir certes à la naissance d’un enfant sain mais non compatible avec l’enfant atteint ? Cette question est systématiquement abordée lors de la toute première consultation pluridisciplinaire de DPI, afin que les couples prennent le temps d’y réfléchir. Les positions de principe des couples, exprimées à cette occasion, peuvent et vont être amenées à se modifier tout au long de la procédure (la quasi totalité des couples optent finalement pour le transfert des embryons même non compatibles, plus de la moitié des transferts réalisés dans cette indication n’ayant d’ailleurs concerné que des embryons non compatibles). Cependant, dans certaines situations, les couples envisagent difficilement un tel transfert, car ils ont l’impression de perdre du temps. Les parents sont souvent dans l’urgence de soigner leur enfant, et c’est finalement la contrainte du « temps qui passe » qui rend si difficile la prise de décision sur le devenir des embryons non compatibles.
En effet, même si la procédure de DPI est urgente, du fait de l’évolutivité rapide ou de la gravité de l’atteinte clinique de l’enfant en attente de greffe, le délai de la mise au point technique reste incompressible. Les cycles de FIV ne pourront démarrer qu’une fois la faisabilité du test établie. Si l’on prend en compte le taux de succès de la FIV, plusieurs cycles seront probablement nécessaires. Puis, il faut ajouter les neuf mois d’une grossesse, ce qui amène à un délai de l’ordre de un an et demi à deux ans.
Bien sûr les embryons sains non compatibles peuvent être congelés, « en attendant », cependant la loi défend le recours à un deuxième cycle de fécondation in vitro lorsqu’il existe des embryons congelés. C’est peut-être dans ce cas particulier, qu’une modification législative serait nécessaire, afin de laisser plus de temps aux parents.
CONCLUSION
En conclusion, même si le double DPI continue de susciter un certain nombre d’interrogations éthiques, il reste limité à des indications très spécifiques et ne concerne qu’un nombre de couple extrêmement restreint. Les progrès scientifiques posent souvent des questions éthiques que seules d’autres avancées vont permettre de résoudre. Des alternatives thérapeutiques, passant par l’amélioration des résultats des greffes de sang de cordon en situation non apparentée, ou la thérapie « génique » des cellules de la moelle des enfants malades [11], seront peut-être une façon de guérir ces enfants. Il demeure aujourd’hui que le double DPI reste un espoir pour les parents d’enfants atteints de graves maladies hématologiques héréditaires d’améliorer significativement leur état de santé.
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DISCUSSION
M. Pierre JOUANNET
Le diagnostic pré-implantatoire (DPI) avec identification HLA, dans le but de pouvoir greffer des cellules à un aîné, est une possibilité parmi d’autres offerte aux couples concernés. Ils peuvent aussi procréer naturellement avec diagnostic pré-natal ou non en cours de grossesse, l’enfant malade peut aussi bénéficier d’une greffe de moelle allégénique. Quelles sont les raisons qui conduisent les couples à recourir à un DPI plutôt qu’aux autres possibilités ? Dans quelle proportion le font-ils ? De l’expérience internationale acquise, sait-on dans quelle proportion les cellules de sang de cordon ou les cellules de la moelle ont pu être greffées effectivement à un aîné malade et avec quel résultat ?
Le DPI avec génotypage HLA est réservé aux couples qui remplissent deux conditions :
— un risque de maladie génétique pour leurs embryons, et — l’état clinique de leur enfant justifiant une greffe de moelle. Cela représente finalement un faible nombre de couples.
Tous ces couples souhaitent grâce au double DPI augmenter leur chance d’avoir un enfant à la fois sain et compatible avec leur aîné malade, puisqu’en cas de grossesse spontanée seuls trois embryons sur seize vont posséder ces deux caractéristiques. Les couples concernés s’orientent vers cette solution, car les greffes de moelle en situation apparentée ont à la fois des chances de succès bien supérieures aux autres modes de greffe (allogreffe), et les risques liés à ces greffes sont bien moindres. Il est ainsi un certain nombre d’indications où l’on ne prendrait pas le risque d’une greffe allogénique en situation non apparentée. Par exemple il semble que dans le cas des maladies de l’hémoglobine, le risque d’une greffe allogénique en situation non apparentée apparaît généralement supérieur aux risques de la maladie en elle-même, d’où la nécessité de greffer un enfant drépanocytaire ou bêta-thalassémique avec les cellules d’un donneur apparenté. Il y a plusieurs cas d’enfants greffés par les cellules de sang de cordon ou de moelle d’un enfant nés après DPI rapportés dans la littérature. Bien entendu, en raison du petit nombre de couples pris en charge, et des faibles chances de succès de la procédure de DPI avec HLA, le nombre de cas demeure très faible.
M. Jean DUBOUSSET
Quel est le risque de modification somatique de l’embryon, par cette aspiration cellulaire initiale, donc peut-être traumatisante ?
Plusieurs études ont investigué le risque de la biopsie embryonnaire sur l’embryon en lui-même. Les résultats ne sont pas tous convergents, mais il semble que parfois certains embryons ont un peu de mal à reprendre leur développement après la biopsie. Concernant les risques pour l’enfant à naître, nous avons suivi les enfants nés après DPI dans le centre parisien depuis dix ans, et nous n’avons pas noté d’excès de malformations, ou de retard des acquisitions. Ils vont globalement bien et ne sont pas différents des autres.
M. Jean-Marie MANTZ
En cas de situations limites et d’indications délicates du DPI (sacrifice des embryons hétérozygotes simples porteurs de l’anomalie, anomalies génétiques de moindre gravité, simple prédisposition génétique au diabète ou à certains types de cancer…) qui, in fine, est habilité à tracer la ligne jaune éthique à ne pas franchir ?
La Loi française qui encadre le DPI est très stricte. Le DPI est réservé aux couples qui ont un risque élevé d’avoir un enfant atteint d’une pathologie d’une particulière gravité au moment du diagnostic. Le DPI ne vise donc pas à éliminer la transmission des caractères héréditaires et les embryons porteurs sains qui sont indemnes de la maladie (comme les embryons porteurs sains dans le cadre d’une mucoviscidose, par exemple) sont bien entendu candidats au transfert. Dans le cas d’indication limite sur un plan éthique, comme des pathologies à expression variable ou survenant tardivement, la demande du couple est entendue par un médecin généticien en consultation, puis ce médecin sert de relais au couple auprès du centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) qui prend la décision d’accepter, ou de refuser, la demande de prise en charge. Dans le cadre du DPI comme du DPN, toutes les demandes sont ainsi validées par un CPDPN.
M. André VACHERON
Pouvez-vous préciser à quoi correspondent les notions de compatibilité et d’incompatibilité HLA ? Concernent-elles spécifiquement la fratrie de l’embryon ?
Le système HLA est le système qui nous permet de nous reconnaître comme nous-même (reconnaissance du Soi) et de reconnaître ce qui est étranger (reconnaissance du non Soi) et de le détruire (virus, bactéries, et… cellules greffées). Chaque corps humain possède un code HLA qui lui est propre et qui se retrouve à la surface de ses cellules. Ainsi, tout corps étranger ou cellule qui ne présente pas les « bons » marqueurs HLA à sa surface se fait attaquer par le système immunitaire.
Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, nos 4 et 5, 1015-1022, séance du 24 mai 2011
