Communication scientifique
Session of 18 février 2003

Le corps de Lewy, marqueur abusif de la maladie de Parkinson ?

MOTS-CLÉS : alpha-synucleine.. corps de lewy, maladie. parkinson, maladie
The Lewy body : an inadequate marker of Parkinson’s disease ?
KEY-WORDS : lewy bodies disease. parkinson disease. synuclein.

Ch. Duyckaerts, J-J. Hauw

Résumé

Le corps de Lewy est une inclusion, d’une dizaine de microns de diamètre, localisée dans le péricaryon neuronal. Un halo clair entoure son cœur éosinophile dans le tronc cérébral ; il fait défaut lorsque l’inclusion intéresse un neurone du cortex cérébral. De multiples protéines ont été identifiées dans le corps de Lewy, parmi lesquelles les 3 isoformes de neurofilaments, l’ubiquitine et des sous-unités du protéasome. C’est plus récemment que l’alphasynucléine, une protéine présynaptique, a été reconnue comme son constituant principal. L’immunohistochimie de l’alpha-synucléine a permis de confirmer, ou parfois de découvrir, que le corps de Lewy ne constituait qu’une partie de la pathologie. En effet, cette protéine ne s’accumule pas seulement dans le corps cellulaire mais aussi dans des prolongements nerveux dilatés (les ‘‘ prolongements de Lewy ’’). Corps et prolongements de Lewy sont trouvés dans de nombreuses régions du système nerveux central et périphérique : les ganglions stellaires, les plexus cardiaque et entérique, les noyaux pigmentés du tronc cérébral, le noyau basal de Meynert, l’amygdale temporale, le secteur CA2-3 de l’hippocampe, les noyaux limbiques du thalamus, la circonvolution hippocampique et cingulaire, l’insula et l’isocortex. Les maladies à corps de Lewy comportent au moins 3 syndromes cliniques dont les frontières ne sont pas étanches. Dans la maladie de Parkinson, les corps et prolongements de Lewy sont principalement situés dans le tronc cérébral. L’atteinte du cortex cérébral est limitée. Dans la démence de la maladie de Parkinson, les troubles cognitifs surviennent plus d’un an après les symptômes moteurs. Des corps de Lewy sont trouvés dans le tronc cérébral ; ils sont nombreux dans le cortex cérébral. Les lésions de la maladie d’Alzheimer (principalement les plaques séniles) sont fréquemment associées. Les mêmes observations pathologiques peuvent être faites dans la démence à corps de Lewy où les troubles intellectuels sont précoces, souvent initiaux.

Summary

The Lewy body, an eosinophilic inclusion around 10 µ m in diameter, is localised in the neuronal perikaryon. Its dense core is surrounded by a clear halo, which is lacking in the so-called ‘‘ cortical Lewy bodies ’’. Numerous proteins have been identified in Lewy bodies, among which the three neurofilament isoforms, ubiquitin and proteasome subunits. More recently, alpha-synuclein — a pre-synaptic protein— has been found to be the essential constituant of the Lewy body. Alpha-synuclein antibody has greatly increased the sensitivity of the neuropathological examination : it has emphasized the frequency of ‘‘ Lewy neurites ’’ (accumulation of alpha —synuclein in neuronal processes) and has shown the importance of extra-nigral pathology. Lewy bodies and neurites are indeed to be found in many areas of the central and peripheral nervous system : stellate ganglia, cardiac and enteric plexus, pigmented nuclei of the brainstem, basal nucleus of Meynert, amygdala, limbic nuclei of the thalamus, parahippocampal and cingulate gyri, insula and isocortex. Lewy body diseases include at least three clinical syndromes : 1) idiopathic Parkinson disease in which the brainstem bears the brunt of the pathology 2) Parkinson disease dementia in which Lewy lesions are found in the brainstem and are also abundant in the isocortex. A large number of senile plaques is frequently associated. 3) In dementia with Lewy bodies, the same lesions are observed but the cognitive deficit occurs first or shortly (less than one year) after the motor symptoms.

INTRODUCTION

Friedrich H. Lewy consacra une monographie à la maladie de Parkinson, intitulée ‘‘ Die Lehre vom Tonus und der Bewegung ’’ (1923) [La science du tonus et du mouvement]. L’ouvrage, qui reprend et étend des observations antérieures [1], comprend des données cliniques, pathologiques et électrophysiologiques portant presque exclusivement sur la maladie de Parkinson. Les illustrations sont nombreuses. Plusieurs concernent des inclusions neuronales de type et de topographie variés :

le lecteur moderne est frappé par l’étendue et la qualité de l’observation. Les inclusions sont décrites dans le noyau basal de Meynert, l’hypothalamus, les centres végétatifs du bulbe. Elles sont de formes diverses, allongées ou arrondies, situées dans les prolongements ou dans les corps cellulaires des neurones [2]. Il est curieux de constater que Lewy ne mentionne qu’en passant l’atteinte, pourtant constante, de la substantia nigra , observation attribuée à Tretiakoff [3], qui utilisa pour la première fois le terme de ‘‘ corps de Lewy ’’ pour l’appliquer à une inclusion sphérique, entourée d’un halo clair et située dans le péricaryon du neurone (Fig. 1A). La dépigmentation de la substantia nigra et la présence de corps de Lewy dans les formations pigmentées du tronc cérébral sont aujourd’hui considérées comme les signes indispensables de la maladie de Parkinson [4].

Les corps de Lewy furent aussi identifiés dans le cortex cérébral, mais bien plus tard.

Cette observation fut initialement réalisée chez deux patients atteints de ‘‘ démence
progressive avec tétraparésie en flexion ’’ [5]. L’aspect morphologique différent des inclusions du cortex et du tronc cérébral, explique leur reconnaissance plus tardive : les corps de Lewy corticaux sont aussi éosinophiles, d’un diamètre de 10 à 20 µm mais le halo clair qui les entoure est moins bien défini et ils se détachent donc moins nettement du cytoplasme [5]. Le noyau, clarifié, est repoussé à la périphérie de la cellule (Fig. 1B).

Les corps de Lewy sont donc trouvés dans 2 circonstances cliniques : un syndrome moteur (la maladie de Parkinson) [4] et un syndrome démentiel (la ‘‘ démence avec corps de Lewy ’’) [6]. S’agit-il de 2 affections différentes ou, au contraire, de l’expression clinique variée de la même maladie ? La réponse à cette question fait encore l’objet de nombreuses discussions.

L’identification récente du constituant principal du corps de Lewy, l’alphasynucléine, a permis de développer des outils morphologiques beaucoup plus sensibles que les méthodes classiques. Ils permettent d’examiner la question sous un jour neuf.

Pour discuter la signification du corps de Lewy, nous étudierons successivement la composition, la répartition topographique et la signification clinico-pathologique des corps de Lewy (pour revue, [7-8]).

LA COMPOSITION DU CORPS DE LEWY

La composition et le mécanisme de formation des corps de Lewy ne sont qu’imparfaitement élucidés. À l’examen en microscopie électronique, ils apparaissent composés d’un centre dense osmiophile, comportant du matériel vésiculaire et granuleux, et de fibrilles de 8 à 10 nm de diamètre qui adoptent une disposition radiaire à la périphérie [9]. Les premières études histochimiques ont déterminé qu’ils étaient principalement constitués de protéines [5].

L’immunohistochimie y a mis en évidence un grand nombre d’épitopes. Pollanen et al . n’en dénombraient pas moins de 26 en 1993 [10]. Parmi ceux-ci, seul un petit nombre a été régulièrement observé et pourrait avoir un rôle physiopathologique.

Signalons les neurofilaments (de poids moléculaire élevé, intermédiaire et bas) trouvés à la périphérie de l’inclusion. Une immunoréactivité pour le neurofilament de faible poids moléculaire est aussi trouvée en son cœur [11]. Ce sont en réalité 2 données principales qui ont amélioré de façon significative la compréhension du corps de Lewy.

La présence d’ubiquitine

Les anticorps anti-ubiquitine marquent fortement les corps de Lewy [12]. Une constatation déjà faite par Lewy, mais dont l’importance avait été sous-estimée, a pu être confirmée : le corps de Lewy ne représente qu’une partie de la pathologie. Les

A : corps de Lewy du tronc cérébral.

Plusieurs neurones de la substantia nigra sont visibles sur la photographie. L’un d’entre eux contient un corps de Lewy (flèche). Celui-ci comporte un centre éosinophile (qui apparaît gris sur la photographie), entouré d’un halo clair. Coloration par l’hématéine-éosine. Grandissement × 1000.

B : Corps de Lewy cortical.

Le corps de Lewy (entre les flèches) occupe tout le corps cellulaire du neurone. Le noyau est refoulé à la périphérie. Le halo clair n’est pas visible. Coloration par l’hématéine-éosine.

Grandissement × 1000.

anticorps anti-ubiquitine, en effet, marquent aussi certains prolongements, qualifiés de ‘‘ prolongements de Lewy ’’ (‘‘ Lewy neurites ’’ en Anglais) qui ont la même signification clinico-pathologique que les corps du même nom et leur sont presque toujours associés [13].

La fixation de l’ubiquitine sur une protéine la destine à une dégradation par le protéasome [14], volumineux complexe protéolytique extralysosomal également présent dans les corps de Lewy [15]. L’accumulation de matériel ubiquitiné pourrait témoigner d’une perturbation du protéasome lui-même ou d’une modification de la protéine accumulée qui la rendrait résistante à la dégradation.

La présence d’alpha-synucléine

L’alpha-synucléine a été initialement isolée au cours d’un criblage systématique des protéines présynaptiques chez le poisson torpille [16]. La protéine n’a pas immédiatement suscité un grand intérêt. Elle a été redécouverte et rebaptisée plusieurs fois.

Une protéine différente du peptide Aβ (qui en constitue le composé principal) a été isolée de l’amyloïde des plaques séniles. Ce ‘‘ composé non-amyloïde ’’ (ou NAC pour non-A beta component of Alzheimer disease amyloid) est en réalité un fragment de l’alpha-synucléine qui est donc le précurseur du NAC [17]. Cela explique que l’alpha-synucléine soit aussi connue sous le nom de NACP (non amyloid component precursor). L’alphasynucléine a été, d’autre part, identifiée au cours d’un criblage systématique lors de l’apprentissage du chant chez le pinson (elle a été baptisée synelfine) [18].

Le gène de l’alpha-synucléine est muté dans 4 familles méditerranéennes de maladie de Parkinson [19]. Cette découverte a conduit à soupçonner la présence d’alphasynucléine dans le corps de Lewy lui-même, une hypothèse qui s’est rapidement C : Présence d’alpha-synucléine dans le corps de Lewy.

Le corps de Lewy (flèche) est révélé par l’immunohistochimie de l’alphasynucléine. L’immunoréactivité est surtout marquée à la périphérie de l’inclusion. Neurone pigmenté de la substantia nigra. Immunohistochimie de l’alpha-synucléine. Grandissement × 600.

D : Lésions de Lewy dans la calotte bulbaire, dans et autour du noyau dorsal du nerf vague.

L’immunohistochimie de l’alpha-synucléine met en évidence son accumulation dans le corps cellulaire et les dendrites de 2 neurones indiqués par des flèches. La protéine s’est aussi accumulée dans des prolongements (prolongements de Lewy : flèche de petite taille).

Immunohistochimie de l’alpha-synucléine. Grandissement × 250.

E : Marquage par l’alpha-synucléine d’un corps de Lewy cortical (flèche).

Immunohistochimie de l’alpha-synucléine. Grandissement × 1000.

F : Prolongements de Lewy dans le secteur CA2-3 de la corne d’Ammon.

Dans ce champ pyramidal de l’hippocampe, seuls des prolongements de Lewy sont marqués (flèches blanches). Immunohistochimie de l’alpha-synucléine. Grandissement × 1000.

G : Lésions de l’amygdale temporale dans un cas de démence à corps de Lewy.

De nombreux corps de Lewy (flèches de grande taille) et d’innombrables prolongements de Lewy (flèches de petite taille) sont constatés dans l’amygdale temporale où les lésions sont habituellement sévères. Immunohistochimie de l’alpha-synucléine. Grandissement × 100.

vérifiée [20]. L’intensité et la constance du marquage laissent penser qu’il s’agit du composant majeur de l’inclusion.

L’immunohistochimie de l’alpha-synucléine accroît de façon souvent spectaculaire la sensibilité de l’examen neuropathologique (Fig 1 – C, D, E, F, G). Elle révèle des altérations parfois sévères dans des régions qui paraissaient non ou seulement peu affectées. Son accumulation se produit aussi, et de façon marquée, dans les ‘‘ prolongements de Lewy ’’ [21] ou dans le corps cellulaire et les dendrites des neurones (Fig 1 – D).

Les données expérimentales confirment l’importance de l’alpha-synucléine : des inclusions ressemblant aux corps de Lewy sont présentes chez certaines souris transgéniques exprimant l’alpha-synucléine humaine non mutée [22] et chez des drosophiles transgéniques [23]. Des agrégats d’alpha-synucléine apparaissent dans les neurones de la substantia nigra chez les babouins recevant du MPTP [24], neurotoxine responsable de lésions similaires à celles de la maladie de Parkinson et reproduisant le syndrome clinique.

L’accumulation d’alpha-synucléine n’est pas expliquée par une altération non spécifique du transport axonal : d’autres protéines synaptiques, qui s’accumulent en cas d’interruption du flux antérograde, comme la SNAP25, la synaptophysine [25] ou l’APP, ne sont pas présentes dans les corps et les prolongements de Lewy.

L’alpha-synucléine, d’autre part, n’est pas mise en évidence, du moins dans sa forme complète, dans les autres pathologies neurodégénératives comportant une interruption du flux axonal.

C’est le hasard qui permit de constater que le marqueur d’une autre maladie neurodégénérative, l’atrophie multisystématisée, contenait aussi de l’alphasynucléine. Dans ce groupe d’affections, l’alpha-synucléine s’accumule principalement dans le cytoplasme de l’oligodendrocyte [26-28]. La présence dans la névroglie d’une protéine principalement présynaptique n’est pas expliquée.

RÉPARTITION TOPOGRAPHIQUE DES CORPS ET DES PROLONGEMENTS DE LEWY

Pour la simplicité de l’exposé, il est utile d’adopter d’abord un point de vue purement morphologique, c’est-à-dire de faire abstraction des données cliniques.

On peut alors regrouper sous le terme de ‘‘ maladie à corps de Lewy ’’ toutes les affections dans lesquelles ces inclusions sont observées. Les corps et les prolongements de Lewy n’intéressent pas au hasard le système nerveux. Ils affectent sélectivement certaines régions : les noyaux pigmentés du tronc cérébral ( substantia nigra , locus coeruleus , noyau dorsal du vague), le noyau basal de Meynert, l’amygdale temporale, l’hypothalamus et les noyaux limbiques du thalamus, le cortex cérébral (surtout le gyrus parahippocampique, l’insula , la circonvolution cingulaire). On les voit aussi dans le système nerveux périphérique, notamment les ganglions stellaires, les plexus cardiaques ou entériques.

Selon les cas, les lésions peuvent concerner principalement le tronc cérébral (forme ‘‘ tronc cérébral ’’ de la maladie à corps de Lewy), le tronc cérébral et le cortex limbique (forme ‘‘ transitionnelle ’’), le tronc cérébral, le cortex limbique et le néocortex (‘‘ forme diffuse ’’) [29-30]. En réalité, même ce classement apparemment simple se heurte à des difficultés : l’immunohistochimie de l’alphasynucléine montre que les lésions sont le plus souvent diffuses : lorsque des corps de Lewy sont vus dans la substantia nigra , il est exceptionnel de ne pas en trouver aussi dans le cortex, où ils sont parfois seulement en petit nombre chez les patients qui ne souffraient pas de troubles cognitifs patents [31].

CORRÉLATIONS CLINICO-PATHOLOGIQUES DANS LES MALADIES À CORPS DE LEWY

Pour porter le diagnostic, il est indispensable de combiner les données topographiques, que nous venons de considérer, à celles de la clinique. On peut schématiser ainsi les éléments du raisonnement : la maladie a débuté par un trouble moteur ; elle a duré des décennies. Les lésions sont du type tronc cérébral. Il s’agit d’une maladie de Parkinson. Le trouble moteur a été initial et prépondérant pendant des années ;

tardivement sont survenues des hallucinations visuelles et un déficit cognitif. Les lésions de Lewy sont de topographie diffuse : il s’agit d’une maladie de Parkinson avec démence. La maladie a débuté par un trouble intellectuel fluctuant qui a dominé les symptômes et a comporté des hallucinations visuelles : les lésions de Lewy sont diffuses. Il s’agit d’une « démence avec corps de Lewy ». Telles sont schématiquement les grandes lignes des données clinico-pathologiques, que nous allons maintenant préciser.

Maladie de Parkinson

Longtemps considérée comme une affection limitée au système moteur dopaminergique, la maladie de Parkinson intéresse bien d’autres systèmes dont l’atteinte explique de nombreux symptômes [32]. Certes, la lésion de la substantia nigra cause probablement le syndrome moteur caractéristique (encore qu’elle n’explique pas ou mal le tremblement), mais c’est sans doute l’atteinte du complexe locus coeruleussubcoeruleus qui intervient dans certains troubles du sommeil dont la fréquence a été soulignée depuis peu [33, 34]. Les conséquences cliniques des lésions presque toujours sévères du noyau basal de Meynert [35] et de l’amygdale temporale [36] sont encore mal connues (Fig. 1 – G). L’atteinte du noyau basal de Meynert qui assure l’innervation cholinergique du cortex cérébral pourrait provoquer des troubles attentionnels, ou être impliquée dans les hallucinations visuelles [37]. Les lésions de l’amygdale temporale et du gyrus parahippocampique ont aussi été incriminées dans la genèse des hallucinations [38]. Il en est de même pour les prolongements marqués par les anticorps anti-ubiquitines et anti-synucléines trouvés dans une aire de la corne d’Ammon située à cheval sur les secteurs CA2 et CA3
[13, 39] — Fig. 1 – F. Ces prolongements ont été considérés comme spécifiques de la « maladie à corps de Lewy diffus » [39]. Ils ont en fait été trouvés avec une grande fréquence dans des cas se présentant, du point de vue clinique et neuropathologique, comme souffrant de maladie de Parkinson [40]. La lésion des systèmes végétatifs du bulbe est responsable de l’hypotension orthostatique ; la dysphagie, parfois signalée, est probablement liée à des lésions de structures voisines [41]. L’équipe de H. Braak a récemment apporté des arguments solides qui suggèrent que l’atteinte bulbaire est initiale au cours de la maladie de Parkinson et précède l’atteinte de la substantia nigra [42].

Maladie de Parkinson avec troubles cognitifs

Les troubles cognitifs sont plus fréquents chez les patients atteints de maladie de Parkinson que dans la population générale : l’incidence des démences a été évaluée à 42,6 nouveaux cas de démence pour 1 000 patients/année [43] ; la prévalence atteint 38 % des cas au bout de dix ans d’évolution. Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson sont caractérisés par des troubles attentionnels, un ralentissement cognitif, des symptômes de type frontal (ou « dysexécutif ») et des difficultés mnésiques [44, 45]. Ils sont d’autant plus fréquents que les signes moteurs sont sévères, le début de la maladie tardif, et l’évolution prolongée.

Ils sont probablement la conséquence de plusieurs facteurs : lésions des voies sous-corticales dopaminergiques ( substantia nigra ), cholinergiques (noyau basal de

Meynert) et noradrénergiques ( locus coeruleus ) ; corps de Lewy corticaux ; lésions de la maladie d’Alzheimer enfin, souvent associées. Dans 31 cas de démence observés au cours de la maladie de Parkinson, Hughes et al . [31] trouvèrent des lésions de maladie d’Alzheimer dans 10 cas (32 %), des corps de Lewy corticaux en grand nombre dans 8 cas (26 %), des lésions vasculaires dans 2 cas. Dans une autre série de 42 cas, la densité des corps de Lewy corticaux était liée à la démence [46].

Une analyse multivariée de patients souffrant de la maladie de Parkinson a permis de conclure que les lésions de la maladie d’Alzheimer et les corps de Lewy avaient chacun leur rôle dans la détérioration intellectuelle [47]. Plus récemment, c’est l’abondance des corps de Lewy corticaux qui est apparu le meilleur corrélat des troubles intellectuels [48]. Deux facteurs expliquent l’accent récent mis sur les corps de Lewy : d’une part la grande sensibilité de l’immunohistochimie de l’alphasynucléine ; d’autre part, les modifications récentes des critères neuropathologiques de maladie d’Alzheimer. Alors que seules les plaques séniles étaient naguère prises en compte, les dégénérescences neurofibrillaires le sont aussi aujourd’hui [49].

Comme ce sont principalement des plaques séniles qui sont trouvées chez les patients atteints de maladie de Parkinson, le diagnostic de maladie d’Alzheimer n’est plus porté avec la même fréquence qu’autrefois.

Dans un grand nombre de cas (17 soit 55 % dans la série de Hughes et al. [31]), les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson ne sont pas expliqués par des lésions corticales — mais ce chiffre mériterait d’être réévalué en utilisant l’immunohisto-
chimie de l’alpha-synucléine. Ils sont généralement considérés comme la consé- quence des lésions sous-corticales qui sont constamment trouvées mais à des degrés divers [50], en particulier du noyau basal de Meynert [51-53], du locus coeruleus [54, 55] et de la voie méso-corticale [56], en rapport avec l’atteinte de la partie médiane de la substantia nigra [57].

La démence à corps de Lewy

On utilise le terme de démence à corps de Lewy (‘‘ Dementia with Lewy bodies ’’) lorsque les symptômes cognitifs ont été initiaux ou ont suivi de peu les troubles moteurs, conventionnellement dans un délai de moins d’un an [6, 58]. La présence de corps de Lewy en grand nombre dans le cortex, associés ou non à des lésions de maladie d’Alzheimer, permet le diagnostic. La densité de corps de Lewy nécessaire au diagnostic a été précisée mais les méthodes permettant son évaluation sont mal définies [58]. Un état spongieux est souvent noté lorsque les corps de Lewy sont nombreux [59]. Dans certains de ces cas, l’évolution est rapide et des myoclonies sont présentes : la confusion avec une maladie de Creutzfeldt-Jakob est alors habituelle [60].

Les corps de Lewy corticaux sont toujours associés à des lésions du tronc cérébral, sauf rares exceptions. Les densités de corps de Lewy corticaux et du tronc cérébral ne sont pas liées [61] mais celles des aires paralimbiques et isocorticales le sont fortement. La densité des corps de Lewy suit un gradient cortex entorhinal > circonvolution cingulaire > insula > cortex frontal > hippocampe > cortex occipital [61]. Elle n’est pas influencée par la présence de lésions associées de maladie d’Alzheimer [61]. La densité des corps de Lewy, dans une aire corticale donnée, n’est pas liée à la durée évolutive mais à leur densité dans les autres aires corticales [62].

Les observations de cas « purs », où seuls des corps de Lewy sont présents dans le cortex en l’absence de lésions d’Alzheimer, laissent penser qu’ils sont suffisants pour provoquer une démence [54 , 63]. La « forme commune », c’est-à-dire avec lésions de la maladie d’Alzheimer, est 3 fois plus fréquente [54].

Démence à corps de Lewy ou maladie de Parkinson avec démence

Les données que nous venons d’exposer permettent de comprendre que le neuropathologiste ne peut pas distinguer la démence à corps de Lewy, de la maladie de Parkinson avec corps de Lewy corticaux, s’il ne dispose que des données morphologiques. Le clinicien, d’autre part, ne peut pas porter le diagnostic de corps de Lewy sans l’aide d’un examen neuropathologique. Les critères cliniques qui ont été proposés permettent de soupçonner leur présence sur des éléments tels que la fluctuation des symptômes, la présence d’hallucinations visuelles ou de signes parkinsoniens associés au déficit cognitif : leur spécificité est bonne mais leur sensibilité est faible [6]. Le diagnostic de démence à corps de Lewy reste donc clinico-pathologique.

L’ASSOCIATION DES CORPS DE LEWY CORTICAUX ET DES LÉSIONS DE LA MALADIE D’ALZHEIMER

Nous l’avons souligné, les corps de Lewy sont fréquemment associés à des lésions de la maladie d’Alzheimer, particulièrement aux plaques séniles : cette association est aussi bien trouvée dans les séries de cas de maladie de Parkinson où les lésions de la maladie d’Alzheimer sont fréquentes [31, 64] que dans celles de maladie d’Alzheimer où des corps de Lewy sont souvent détectés. C’est ainsi que des lésions de maladie d’Alzheimer ont été trouvées respectivement chez 80, 42 et 75 % des patients parkinsoniens dans les études de Hakim et Mathieson [65], Boller et al . [66] et Gaspar et Gray [51]. Dans la série de Mattila et al . [67], la prévalence des lésions d’Alzheimer était telle qu’un diagnostic de maladie d’Alzheimer certaine pouvait être porté chez 40 % des cas de maladie de Parkinson. Des corps de Lewy ont été trouvés dans 23 % des cas de la série de 201 cas du « Consortium to Establish a Registery of Alzheimer Disease » (CERAD) [68], dans 22,5 % et 25 % des cas de maladie d’Alzheimer étudiés par Gibb et al . [69] et Pollanen et Bergeron [70]. C’est cette constatation qui a justifié des termes variés comme ceux de « variante à corps de Lewy de la maladie d’Alzheimer », [71] ou « démence sénile de type corps de Lewy » [72]. L’association n’est pas seulement rencontrée dans les maladies d’Alzheimer sporadiques : des corps de Lewy ont aussi été identifiés dans les formes familiales [73, 74] ou au cours de la trisomie 21 [75]. Lorsqu’elles sont associées à des corps de Lewy corticaux, les lésions de la maladie d’Alzheimer sont principalement constituées de plaques séniles ou de dépôts de peptide Aβ (« plaque only dementia ») [76, 77]. La rareté des dégénérescences neurofibrillaires pourrait être due à une issue plus rapidement fatale des cas où les 2 types de lésions sont associés — le stade de Braak étant en moyenne moins élevé dans les cas avec corps de Lewy [78].

La raison de l’association est encore mal comprise : elle pourrait être en rapport avec la combinaison de maladies d’Alzheimer et de Parkinson, l’une et l’autre si fréquentes que la probabilité de leur coïncidence est élevée [79]. La fréquence des corps de Lewy dans la trisomie 21 [80] ou dans la maladie d’Alzheimer familiale [74] est contre cette hypothèse : le risque de développer une maladie de Parkinson à l’âge où sont constatées les lésions dans ces 2 affections est en effet trop faible [81]. D’autre part, les cas de maladie d’Alzheimer avec corps de Lewy ont une prévalence élevée de l’allèle ApoE4 [82] contrairement aux cas de maladie de Parkinson avec lésions d’Alzheimer [83, 84]. Il s’agit donc de 2 populations génétiquement distinctes, observation qui contredit l’hypothèse selon laquelle les maladies de Parkinson et d’Alzheimer sont les extrêmes d’une même affection dégénérative ou sont simplement associées par hasard [79]. Plusieurs conférences de consensus ont tenté d’homogénéiser la nomenclature et ont abouti à la convention d’appeler « démence à corps de Lewy » tous les cas de démence initiale ou précoce (moins de 1 an après le syndrome parkinsonien) — avec ou sans lésion d’Alzheimer — comportant des corps de Lewy dans le cortex [58].

CONCLUSIONS

Les facteurs qui déterminent la topographie des corps de Lewy et leur chronologie d’apparition sont mal connus : pour certains, l’atteinte du cortex cérébral et celle du tronc relèvent de 2 affections différentes. C’est la conception qui a conduit à l’élaboration des premiers critères diagnostiques [85]. Pour d’autres, il s’agit de l’expression variable d’une même maladie : c’est, par exemple, l’attitude adoptée dans la classification neuropathologique de la « maladie à corps de Lewy » [30].

Le corps de Lewy peut-il à lui seul définir une maladie ? La réponse est probablement négative. Il est en effet trouvé dans des cas où la cause des lésions est clairement différente, par exemple des formes familiales de maladie d’Alzheimer et de maladie de Parkinson, les premières dues à la mutation du gène de la préséniline, les secondes du gène de l’alphasynucléine. La démence à corps de Lewy constitue-t-elle une maladie homogène ? On peut aussi en douter : il est par exemple probable que les cas familiaux de maladie d’Alzheimer chez lesquels sont trouvés des corps de Lewy corticaux (et qui répondent donc aux critères de démence à corps de Lewy) relèvent d’une autre maladie que les cas sporadiques chez lesquels seuls des corps de Lewy sont présents dans le cortex.

Faut-il donc dénier toute signification au corps de Lewy ? Nous ne le pensons pas.

On le trouve en effet dans des régions précises du cerveau. La substantia nigra et le locus coeruleus , par exemple, sont toujours affectés, l’amygdale temporale souvent, le cortex limbique plus fréquemment que l’isocortex. Il est associé à une mort neuronale et à un ensemble précis de symptômes moteurs ou intellectuels qui témoignent de l’atteinte préférentielle de systèmes neuronaux déterminés. Mais ce n’est pas la seule topographie qui détermine son apparition.

Les mêmes régions sont touchées dans la paralysie supranucléaire progressive ou dans la dégénérescence cortico-basale où les corps de Lewy sont absents. Il faut, à notre avis, en conclure que le corps de Lewy, et la pathologie qui l’accompagne, ne sont pas « spécifiques » d’une maladie mais constituent l’une des réactions stéréotypées du cerveau, en réponse à un groupe déterminé d’agressions.

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DISCUSSION

M. Pierre RONDOT

Quel est le substrat anatomique des hallucinations visuelles très fréquentes au cours du traitement par la lévodopa ?

Le mécanisme des hallucinations visuelles est mal connu. Elles sont fréquentes au cours du traitement, mais aussi habituelles dans les démences à corps de Lewy, même non
traitées. Une lésion directe du système visuel peut, dans l’état actuel de nos connaissances, être écartée. Le cortex occipital en général, et l’aire visuelle primaire en particulier, sont le plus souvent épargnés et ne contiennent pas de corps de Lewy. Au moins deux hypothèses ont été soulevées. Selon la première, ce sont les lésions du noyau basal de Meynert, provoquant une carence en acétylcholine, qui seraient responsables d’un état voisin de celui qui est observé au cours de l’intoxication par des agents anticholinergiques (par exemple l’intoxication par la belladone ou la stramoine) : les hallucinations font partie des symptômes de ce ‘‘ délire atropinique ’’. Selon la seconde hypothèse, ce sont les lésions de l’amygdale temporale qui doivent être tenues pour responsables. Il existe en effet une association statistique entre la densité des lésions dans cette structure et la présence d’hallucinations visuelles, comme l’ont récemment souligné G. Halliday et ses collaborateurs.

M. Bernard LECHEVALIER

Les corps de Lewy sont-ils identiques dans les différentes affections où ils apparaissent ?

La morphologie du corps de Lewy dépend en grande partie du type de neurone dans lequel il se développe. Dans le tronc cérébral, par exemple, il est entouré d’un halo clair qui fait défaut dans le cortex. Cependant, une différence de composition dépendant du type de maladie dans laquelle il apparaît — maladie de Parkinson, démence à corps de Lewy, maladie d’Alzheimer avec corps de Lewy — n’a, à ma connaissance, jamais pu être mise en évidence. Quelle que soit la localisation, les corps de Lewy sont principalement constitués d’alpha-synucléine, d’ubiquitine et de fractions du protéasome.

M. Jean-Claude GAUTIER

Les corps de Lewy peuvent-ils être observés au cours du vieillissement normal ?

La possibilité que les corps de Lewy soient associés au vieillissement cérébral a souvent été évoquée. Mme Lysia Forno fut probablement l’un des premiers observateurs à avoir été frappé, et ce dès 1961, par la fréquence de ces inclusions chez les personnes âgées. Elles avaient, en effet, été constatées chez 4 % des cas de contrôle. L’hypothèse selon laquelle certains corps de Lewy pourraient être ‘‘ normaux ’’ soulève une première difficulté théorique. Dans quelle circonstance peut-on qualifier de normal une altération morphologique liée à l’âge ? Sa fréquence, chez les sujets âgés, n’est pas, à elle seule, un critère suffisant : la cataracte, constante, ou presque, après un certain âge, est bel et bien considérée comme une maladie. Cependant, même la seule notion de fréquence ne permettrait pas de ranger le corps de Lewy parmi les modifications ‘‘ normales ’’ : chez 20 centenaires étudiés au laboratoire de Neuropathologie par M. Jean-Jacques Hauw, seul un corps de Lewy a été observé dans les nombreux échantillons qui ont pu être examinés.

De plus, les corps de Lewy trouvés dans des cas asymptomatiques ne surviennent pas dans n’importe quelle topographie : Heiko Braak et ses collaborateurs ont montré récemment qu’ils étaient, presque toujours, cantonnés au bulbe olfactif ou à la calotte bulbaire. Ces régions sont toujours affectées dans les cas de maladie de Parkinson lorsque les autres régions du tronc cérébral, la substantia nigra et le locus coeruleus , sont aussi intéressées : Heiko Braak et ses collaborateurs en ont conclu que les corps de Lewy de découverte fortuite étaient le témoignage d’une phase pré-clinique, probablement prolongée, de la maladie de Parkinson. C’est l’opinion qui prévaut aujourd’hui.


* Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75651 Paris cedex 13. Tirés à part : Professeur Charles DUYCKARTS, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 2 janvier 2003, accepté le 20 janvier 2003.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 2, 277-293, séance du 18 février 2003