Communication scientifique
Séance du 7 février 2012

La transplantation intestinale : indications et stratégie

MOTS-CLÉS : intestins/transplantation
KEY-WORDS : intestines/transplantation

Intestinal transplantation : indications and strategy Olivier Goulet

Résumé

La transplantation intestinale (TIx) est devenue une option thérapeutique chez les patients atteints d’insuffisance intestinale définitive, pas uniquement liée, en particulier chez l’enfant, à un syndrome de grêle court. L’utilisation du tacrolimus, les anticorps monclonauix et les traitements anti-viraux ont amélioré le pronostic. La tolérance induite par le foie est maintenant bien démontrée. La transplantation colique associée est bien tolérée. La fonction à long terme des greffons intestinaux permet d’assurer la maintenance chez l’adulte et la croissance chez l’enfant après sevrage de la nutrition parentérale. La TIx n’est indiquée que chez des patients présentant une insuffisance intestinale irréversible chez lesquels la nutrition parentérale ne peut plus être poursuivie. Chez tous les patients présentant une insuffisance intestinale irréversible, la stratégie thérapeutique médico-chirurgicale doit être discutée précocement afin de réaliser la TIx adaptée, au meilleur moment et dans les meilleures conditions.

Summary

Intestinal transplantation is a valid therapeutic option for adults and children with irreversible intestinal failure, and not only for short bowel syndrome. The use of tacrolimus, monoclonal antibodies and antiviral therapy has improved both graft and patient survival. The lesser severity of graft rejection in combined liver-small bowel transplantation, as well as the safety of associated colon grafting, are now well established. Long-term intestinal graft function may be totally restored, allowing maintenance in adults and normal growth in children after weaning from parenteral nutrition. ITx is indicated only for selected patients with irreversible intestinal failure in whom long-term PN is no longer a safe option. The medico-surgical therapeutic strategy must be discussed early in order to ensure that ITx is performed at the right time in optimal conditions.

La transplantation intestinale (TIx) ne peut être dissociée de la prise en charge globale de l’insuffisance intestinale. La nutrition parentérale (NP) sur laquelle repose le traitement de toute insuffisance intestinale, nécessite, lorsqu’elle doit être prolongée, des compétences particulières pour assurer son efficacité et réduire au maximum l’incidence de ses complications. En France, les centres agréés de NP à domicile assurent cette mission depuis les années 80. La globalité et la continuité dans la prise en charge de l’insuffisance intestinale justifient que se soient développés, en France quelques centres de transplantation intestinale (TIx). C’est en 1987 que la première TIx, a été réalisée, en France, chez l’enfant, à l’époque sous cyclosporine.

Depuis, plus de 110 TIx ont été réalisées à l’Hôpital Necker-Enfants Malades, tandis qu’une activité s’est développée chez l’adulte, notamment à l’Hôpital Beaujon.

Indications de la transplantation intestinale

Chez l’enfant

Les résections étendues de l’intestin grêle (REIG) responsables d’un syndrome de ‘‘ grêle court ’’ (SGC) ont, logiquement, représenté la première indication à la TIx (1).

Chez le nouveau-né, les SGC sont liés à une atrésie étendue du grêle, parfois associée à un laparoschisis, un volvulus du grêle post-natal, une entérocolite ulcéronécrosante. Après REIG, la plupart des nouveau-nés acquièrent une autonomie digestive après un délai qui dépend de la longueur et de la nature (jéjunum ou iléon) du grêle restant et de la présence de la valvule iléo-caecale et/ou du colon [1]. Un petit nombre d’enfants (10 à 15 %) n’acquièrent pas d’autonomie digestive après plusieurs années de NP [1, 2]. Cette évolution est liée, soit à la brièveté du grêle restant (< 10- 20 cm) soit à sa dysmotricité lorsqu’il se situe en amont d’une atrésie ou est inclus dans une péritonite plastique secondaire à un laparoschisis ou à des interventions chirurgicales multiples [2].

Une REIG est parfois effectuée chez l’enfant ou l’adolescent, pour une nécrose ischémique secondaire à un volvulus sur bride péritonéale, mésentère commun ou tumeur mésentérique. À cet âge, l’adaptation intestinale permettant une absorption intestinale suffisante pour assurer les besoins de croissance, ne peut être obtenue que si la longueur du grêle restant est supérieure à 40 cm au-delà de l’angle de Treitz [2].

Certains sont, par conséquent, candidats à une TIx. Dans tous les SGC, la TIx ne peut être envisagée qu’après qu’ait été formellement prouvée l’impossibilité du grêle restant à s’adapter et/ou après une tentative d’allongement chirurgical de l’intestin grêle [3] ou d’utilisation de facteurs de croissance (GH recombinante, GLP-2) [4].

 

En dehors du SGC, la TIx peut être indiquée, chez l’enfant, dans les troubles primitifs de la motricité intestinale (pseudo-obstruction intestinale chronique (POIC), maladie de Hirschsprung étendue au grêle) [5], et les entéropathies congé- nitales telle que la dysplasie épithéliale et l’atrophie micro-villositaire [6, 7].

Chez l’adulte

Les indications sont les syndromes de grêle court non adaptables après résection subtotale ou totale. Ils sont secondaires à des accidents vasculaires, d’origine mécanique, traumatique ou athéromateuse, ayant conduit à une nécrose de tout ou partie du grêle. Les tumeurs ou infiltrations du mésentère comme les syndromes de Gardner et les séquelles de grêle radique ou les syndromes de POIC sont également des indications à la transplantation intestinale chez l’adulte [8]. La maladie de Crohn étendue au grêle doit être considérée à part bien que des TIx aient été effectuées dans ce contexte.

La TIx permet, grâce à un greffon fonctionnel, une autonomie digestive (sevrage de la NP) tout en maintenant un état nutritionnel satisfaisant et, chez l’enfant, une croissance normale [9]. Elle est indiquée dans les situations de dépendance définitive d’une NP, lorsque celle-ci devient limitée par la survenue de complications vasculaires, infectieuses, métaboliques, hépatiques voire psychologiques. La transplantation isolée de l’intestin grêle est la première option, la transplantation foie-grêle n’étant indiquée qu’en cas d’hépatopathie cirrhogène évolutive mettant en jeu le pronostic vital.

 

Stratégie de la transplantation intestinale

Les patients présentant une insuffisance intestinale associée à une cirrhose mettant en jeu le pronostic vital à court, ou moyen terme, sont sans aucun doute candidats à une transplantation combinée foie + grêle. Le problème est alors de la réaliser avant une détérioration clinique et/ou nutritionnelle susceptible d’augmenter la morbidité et la mortalité pré ou post opératoire [10].

• Le problème est beaucoup plus complexe chez les patients qui présentent une cholestase sévère. Il est parfois difficile de prédire l’évolution de l’hépatopathie liée à la poursuite de la NP [11].

• S’il existe une fibrose qui s’aggrave et/ou qu’apparaissent des signes d’hypertension portale une TIx associant, en général, le foie est nécessaire. L’association du foie est immunoprotectrice mais ne justifie en aucun cas sa transplantation systématiquement associée [12].

• Les patients présentant une insuffisance intestinale définitive sans hépatopathie sont des candidats potentiels à une TIx [13, 14]. Compte tenu de la qualité de la NP prolongée à domicile, et/ou d’éventuelles perspectives thérapeutiques de l’insuffisance intestinale, la décision de les transplanter doit reposer sur des critères rigoureux.

 

L’insuffisance intestinale doit être définitive et suffisamment importante, nécessitant un apport parentéral de plus de la moitié des besoins protéino-énergétiques.

Toutes les thérapeutiques médicales et/ou chirurgicales pour obtenir une autonomie digestive (arrêt de la NP) doivent avoir été envisagées et/ou tentées.

Le patient doit présenter au moins une des complications de la NP prolongée :

— Infections répétées liées au dispositif intravasculaire mettant en jeu le pronostic vital et/ou exposant à une hépatopathie.

— Thromboses extensives exposant à l’impossibilité de poursuivre la NP faute d’abord vasculaire (ex : thrombose cave supérieure et/ou inférieure) — Altérations métaboliques non ou insuffisamment corrigées par la NP et altérant la croissance chez l’enfant.

— Pertes hydroélectrolytiques majeures mettant en jeu le pronostic vital en l’absence d’apports parentéraux pendant plus de vingt-quatre heures (jéjunostomie proximale, entéropathie congénitale).

La transplantation colique associée est indiquée dans toutes les situations où le colon est absent (résection intestinale étendue), incompétent (pseudo-obstruction intestinale, Maladie de Hirschsprung étendue) ou siège d’altérations muqueuses (atrophie microvillositaire, dysplasie épithéliale) [15].

La transplantation ‘‘ en grappe ’’ des organes de la région coeliaque (foie, estomac, duodeno-pancréas, intestin grêle) ne représente que 15 % de l’ensemble des TIx actuellement rapportées. Elles ne sont envisagées que si la situation anatomique l’impose, notamment en présence d’une tumeur envahissant la région coeliaque ou dans les syndromes de POIC [8].

La transplantation intestinale à donneur vivant reste très marginale. Elle ne pose pas de problèmes particuliers pour le donneur. La survie des patients et des greffons n’est pas différente.

La décision de transplantation intestinale ou hépato-intestinale repose donc sur une prise en charge globale médico-chirurgicale permettant la mise en œuvre de thérapeutiques appropriées à chaque stade de l’insuffisance intestinale.

 

CONCLUSION

La transplantation intestinale est devenue une réalité clinique depuis l’utilisation du tacrolimus. La prise en charge médico-chirurgicale globale de l’insuffisance intestinale telle qu’elle est développée depuis trois décennies en France, et que les équipes américaines ont maintenant adoptée, constitue un atout majeur pour la transplantation intestinale.

La prise en charge des patients présentant une insuffisance a bénéficié des progrès de la NP et du développement de la NP à domicile. La survie des patients en NP prolongée est actuellement supérieure à la survie après transplantation isolée du grêle. Ceci justifie de peser chaque indication à une TIx en termes de risque iatrogène et de qualité de vie. La NP reste une thérapeutique efficace permettant d’attendre, avec une morbidité réduite, que la TIx soit en mesure d’assurer une survie durable et de qualité.

L’avenir de la TIx repose sur la « sélection rigoureuse » des patients justifiant une telle thérapeutique. Il est indispensable de se baser sur des critères précis pour considérer une insuffisance intestinale comme définitive, d’apprécier l’importance des complications évolutives et de suivre l’évolution d’une éventuelle hépatopathie pour décider du moment et du type de la transplantation.

La nutrition parentérale à domicile reste la première thérapeutique de l’insuffisance intestinale chronique et peut, même à long terme, assurer croissance et qualité de vie.

L’évaluation et la prise en charge d’un patient ne signifie pas transplantation immédiate mais « stratégie adaptée à chaque situation ».

Une approche multidisciplinaire dans un centre expérimenté permet une prise en charge appropriée et l’identification rigoureuse des enfants et adultes pouvant bénéficier d’une transplantation intestinale.

L’objectif ultime est de faire passer la transplantation intestinale à une thérapeutique d’amélioration de qualité de vie plutôt qu’une « thérapeutique de sauvetage ».

BIBLIOGRAPHIE [1] Goulet O., Baglin-Gobet S., Talbotec C., Fourcade L., Colomb V., Sauvat F., Jais JP., Michel JL., Jan D., Ricour C. — Outcome and long-term growth after extensive small bowel resection in the neonatal period: a survey of 87 children. Eur. J. Pediatr. Surg. , 2005, 15 , 95-101.

[2] Goulet O., Ruemmele F. — Causes and management of intestinal failure in children.

Gas- troenterology , 2006, 130 (2 Suppl 1) , S16-28.

[3] Bianchi A., Morabito A. — The dilated bowel: a liability and an asset.

Semin. Pediatr. Surg. , 2009, 18 , 249-57.

[4] Goulet O., Dabbas-Tyan M., Talbotec C. et al. — Effect of recombinant human growth hormone on intestinal absorption and body composition in children with short bowel syndrome. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. , 2010, 34 , 513-20.

[5] Sauvat F., Grimaldi C., Lacaille F., Ruemmele F., Dupic L., Bourdaud N., Fusaro F., Colomb V., Jan D., Cezard JP., Aigrain Y., Revillon Y., Goulet O. — Intestinal transplantation for total intestinal aganglionosis: a series of 12 consecutive children. J. Pediatr. Surg. , 2008, 43 1833-8.

[6] Halac U., Lacaille F., Joly F., et al. — Microvillous inclusion disease: how to improve the prognosis of a severe congenital enterocyte disorder.

J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. , 2011, 52 , 460-5.

[7] Goulet O., Salomon J., Ruemmele F., de Serres NP., Brousse N. — Intestinal epithelial dysplasia (tufting enteropathy). Orphanet J. Rare Dis. , 2007, 2 , 20.

[8] Abu-Elmagd KM., Costa G., Bond GJ. et al . — Five hundred intestinal and multivisceral transplantations at a single center: major advances with new challenges.

Ann. Surg., 2009, 250 , 567-81.

[9] Lacaille F., Vass N., Sauvat F., Canioni D., Colomb V., Talbotec C., De Serre NP., Salomon J., Hugot JP., Cézard JP., Révillon Y., Ruemmele FM., Goulet O. — Long-term outcome, growth and digestive function in children 2 to 18 years after intestinal transplantation.

Gut. 2008, 57 , 455-61.

[10] Beath S., Pironi L., Gabe S., et al. — Collaborative strategies to reduce mortality and morbidity in patients with chronic intestinal failure including those who are referred for small bowel transplantation. Transplantation , 2008, 85 , 1378-84.

[11] Goulet O., Joly F., Corriol O., Colomb V. — Some new insights in intestinal failureassociated liver disease. Curr. Opin. Organ. Transplant. 2009, 14 , 256-261.

[12] Jugie M., Badoual C., Le Bihan C., Canioni D., Sarnacki S., Goulet O., Sautès-Fridman C., Damotte D. — CD4+CD25+ T cells play a complex role in the pediatric combined liver-intestinal graft acceptance. Transplantation , 2010, 90 , 95-7.

[13] Colomb V., Dabbas-Tyan M., Taupin P., Talbotec C., Révillon Y., Jan D., De Potter S., Gorski-Colin AM., Lamor M., Herreman K., Corriol O., Landais P., Ricour C., Goulet O. — Long-term outcome of children receiving home parenteral nutrition: a 20-year singlecenter experience in 302 patients. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. , 2007, 44 , 347-53.

[14] Pironi L., Joly F., Forbes A., Colomb V., Lyszkowska M., Baxter J., Gabe S., Hébuterne X., Gambarara M., Gottrand F., Cuerda C., Thul P., Messing B., Goulet O., Staun M., Van Gossum A. — Home Artificial Nutrition & Chronic Intestinal Failure Working Group of the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN). Long-term follow-up of patients on home parenteral nutrition in Europe: implications for intestinal transplantation.

Gut , 2011, 60 , 17-25.

[15] Goulet O., Colomb-Jung V., Joly F. — Role of the colon in short bowel syndrome and intestinal transplantation. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. , 2009, 48 Suppl 2 , S66-71.

 

DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Dans une de vos premières diapositives, vous avez montré dans la figure de l’intestin, une réserve importante de lymphocytes du donneur, et la possibilité d’une réaction du greffon contre l’hôte (GVH), en particulier dans un modèle de rats. Qu’en est-il de l’homme puisque actuellement la grande complication en pathologie humaine, semble le rejet ? Comment se manifesterait cette GVH ?

En effet, la première description de l’existence d’une réaction du greffon contre l’hôte a été démontrée par D.Grant en 1990 dans sa publication fondatrice rapportant la tolé- rance exceptionnelle du greffon intestinal chez une patiente ayant bénéficiée d’une greffe combinée foie —grêle pour un déficit en antithrombine III compliqué d’un infarctus mésentérique. Cependant, il s’agissait de la présence de cellules du donneur activés dans la circulation sanguine et dans la peau sans aucune traduction clinique. Par la suite, aucune GVH clinique n’a été rapportée comme complication de la greffe intestinale isolée ou combinée. De manière intéressante, nous avons observé récemment des GVH très sévères de traduction essentiellement cutanée chez des patients traités pour un rejet humoral par des anticorps anti-lymphocyte B. Ces observations confirment la notion de balance extrêmement serrée entre rejet et GVH et démontrent notre maîtrise encore incomplète de ces phénomènes immunologiques.

M. Yves CHAPUIS

La transplantation intestinale, particulièrement chez l’enfant soulève deux questions : celle de la qualité de vie après réussite de la greffe et celle du prélèvement des organes, qu’il s’agisse d’un intestin isolé, ou d’une double greffe intestin-foie. La taille du receveur d’une part, le caractère exceptionnel d’un don possible chez l’enfant ne soulèvent-ils pas des problèmes d’une part de ressources d’autre part techniques, même si le donneur étant un adulte une partition du foie est envisageable ?

Vous soulevez un des problèmes majeurs de la greffe intestinale chez l’enfant. En effet, l’existence d’antécédents chirurgicaux majeurs chez ces patients conduisant parfois à une entérectomie totale pose le problème de l’adaptation du contenant au contenu. Le nombre de donneurs potentiels est donc réduit par cette contrainte, ce d’autant que fort heureusement, les donneurs pédiatriques sont moins nombreux que les donneurs adultes.

Pour pallier à cette difficulté, il est généralement nécessaire de mettre en place une plaque de matériel synthétique de type Goretex® au niveau de la paroi intestinale afin de permettre une adaptation progressive au contenant et d’éviter l’hyperpression abdominale. Cet artifice est source de complications infectieuses, favorisée par la présence de stomies, et nécessite des réinterventions multiples pour obtenir une fermeture définitive de la paroi abdominale. Un travail important visant à augmenter les propositions de greffons intestinaux chez les donneurs pédiatriques a été réalisé par les équipes afin d’éviter ces situations acrobatiques. Plusieurs équipes, notamment japonaises ont rapporté leur expérience de greffe intestinale à partir de donneur vivant. Cette technique soulève cependant de nombreux problèmes, notamment en ce qui concerne la longueur optimale d’intestins permettant au receveur d’être autonomisé sur son tube digestif sans compromettre la fonction digestive du donneur.

M. Denys PELLERIN

Je ne peux dissimuler l’émotion avec laquelle j’ai entendu et apprécié les communications d’Olivier Goulet et Sabine Sarnacki. Aux félicitations que vous avez bien voulu leur adresser, je voudrais ajouter mes très vifs remerciements. Ils s’adressent, certes aux deux orateurs, mais aussi, avec eux, à toutes les équipes de l’Hôpital Necker-Enfants Malades qui ont bien voulu se succéder et contribuer, depuis quarante ans, au programme de recherche multidisciplinaire qui a conduit aux résultats qui vous ont été rapportés. Il y a en effet exactement quarante ans, qu’à mon initiative, a débuté le programme de recherche sur la nutrition parentérale totale chez l’enfant. Je me permettrai, Monsieur le Président et Monsieur le Secrétaire perpétuel, si vous voulez bien m’y autoriser, de rappeler ultérieurement, par une note historique, ce que furent les vingt premières années de cette recherche qui devait nous conduire, en mars 1987, au premier succès mondial d’une transplantation intestinale chez l’enfant.

C’est pour moi un grand honneur d’avoir eu l’opportunité de présenter mes travaux devant cette prestigieuse assemblée et en particulier devant le Professeur Denys Pellerin chez qui j’ai eu le privilège d’être interne. L’aventure de la transplantation intestinale venait d’y naître et c’est sous sa houlette et celle du Professeur Révillon que je me suis initié à la recherche expérimentale. Ce fût une étape fondatrice pour mon parcours chirurgical et scientifique.

 

<p>* Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatriques, Hôpital Necker Enfants Malades, Université de Paris Descartes, 149 rue de Sévres — 75743 Paris Cedex 15 ; email : olivier.goulet@nck.ap-hop-paris.fr Tirés à part : Professeur Olivier Goulet, même adresse Article reçu le 23 janvier 2012, accepté le 6 février 2012</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 2, 375-381, séance du 7 février 2012