Communication scientifique
Session of 1 février 2005

La revascularisation myocardique du diabétique par angioplastie

MOTS-CLÉS : angioplastie.. diabète
Percutaneous coronary intervention in diabetic patients
KEY-WORDS : angioplasty.. diabetes mellitus

Jean-Marc Lablanche, Guillaume Rosey, Mohamed Zoubidi, Arnaud Sudre

Résumé

Les diabétiques représentent aujourd’hui près du quart de la population des patients traités par angioplastie coronaire percutanée. Pourtant, il y a dix ans, une alerte clinique avait recommandé l’utilisation du pontage chez les diabétiques pluritronculaires. Le diabète est un facteur de risque de décès, d’infarctus et de resténose. L’apparition des stents a remis en cause les résultats des premières études réalisées au ballon seul. Dans les populations à haut risque chirurgical, syndromes coronaires aigus ou après pontage coronaire, l’angioplastie coronaire réalisée avec un stent nu et des anti-GPIIbIIIa est une alternative sûre et efficace. Les stents à libération de médicament, sirolimus et paclitaxel, ont réduit d’environ 80 % le risque de resténose sans réduire significativement la mortalité et les récidives d’infarctus. Les premiers résultats de l’étude EVASTENT réalisée en France dans la vie réelle, confirment le pronostic plus sévère des diabétiques avec un taux de thrombose intrastent de 2,5 % contre 0,9 % chez les non diabétiques, p< 0,001. La prise en charge des patients diabétiques monotronculaires par angioplastie percutanée donne aujourd’hui d’excellents résultats en associant stents à libération de sirolimus ou de paclitaxel et anti-GPIIbIIIa notamment l’abciximab. En cas de lésions coronaires multitronculaires, les résultats paraissent également très encourageants mais attendent encore une démonstration formelle. La prévention secondaire est un élément clé du succès.

Summary

Diabetic patients represent one-quarter of all patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). However, ten years ago a clinical alert recommended coronary artery bypass graft surgery for diabetic patients with multivessel disease. Diabetes is a risk factor for death, myocardial infarction and restenosis. The indications of PCI were re-evaluated after the advent of stenting and anti-GPIIbIIIa drugs. In high-risk surgical populations such as those with acute coronary syndromes or prior Coronary Artery by pass Graft surgery(CABG), PCI is a valuable alternative, even with bare metal stents. Stents eluting sirolimus or paclitaxel reduced the restenosis rate by about 80 %, without modifying the risk of death or myocardial infarction. The first results of the EVASTENT study, a real-life study involving French patients treated with sirolimus-eluting stents, confirmed the increased rate of stent thrombosis in diabetic patients (2.5 % vs 0.9 %, p<0.001). Drug eluting stent (DES) and abciximab give excellent results after PCI in diabetic patients with single-vessel disease. PCI is also promising for patients with multivessel disease but requires further evaluation in randomized trials. Secondary prevention is of paramount importance.

LES DIABÉTIQUES : UNE POPULATION À RISQUE

Le monde connaît actuellement une véritable épidémie d’obésité et de diabète, le nombre estimé de diabétiques est de 125 millions et cette population devrait doubler au cours des vingt prochaines années. Le diabète représente un facteur de risque majeur d’atteinte cardiovasculaire et la proportion de diabétiques ne cesse d’augmenter au sein des laboratoires de cathétérisme. Dans une étude récente effectuée chez plus de 10 000 patients bénéficiant d’une angioplastie, ils représentaient 29 % des inclusions aux USA et 19 % dans le reste du monde dont la France [1].

L’étude BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) a comparé l’angioplastie coronaire par ballonnet aux interventions de pontage aorto-coronaire chirurgicales [2]. L’essai a montré des résultats équivalents avec les deux stratégies ;

cependant dans la population des diabétiques, le pontage a réduit la mortalité globale à cinq ans de 18,4 % contre 34,5 %, la différence étant essentiellement liée à la mortalité cardiovasculaire 8,2 % contre 23,4 %. Cette observation a conduit le NHLBI (National Heart Lung and Blood Institute) à lancer une alerte clinique en septembre 1995 recommandant l’utilisation du pontage chez les diabétiques pluritronculaires. À la même époque, les endoprothèses coronaires entraient dans la pratique courante avec l’utilisation de la ticlopidine et il est intéressant de noter qu’une enquête effectuée a posteriori a montré que cette alerte n’avait eu aucun impact mesurable sur les pratiques cliniques [3]. Les résultats de l’étude BARI ont été confirmés sur un suivi de sept ans et par d’autres études comme l’étude CABRI réalisée en Europe bien que le nombre de patients ait été insuffisant pour atteindre la signification statistique. Par contre, dans la vie réelle, les deux méthodes de revascularisation apparaissent de valeur égale comme le montre le registre de l’Emory Hospital [4]. Sur 2639 diabétiques traités par chirurgie ou par angioplastie, aucune différence n’est constatée à dix ans. Les médecins ont traité les patients les moins graves par angioplastie et ont su sélectionner ceux relevant du traitement chirurgical [5].

Parallèlement, une étude publiée en 1998 par Haffner montrait que la survie des patients diabétiques sans infarctus du myocarde était identique à la survie des
patients non diabétiques ayant souffert d’un infarctus [6]. Enfin, il est possible d’étendre la notion de population à haut risque aux patients non diabétiques mais avec une insulinémie élevée [7]. Ces observations ont renforcé l’attention que portent les cardiologues interventionnels à la population des patients diabétiques ou pré- sentant une anomalie du métabolisme glucidique.

STENTS NUS ET ANTI-AGRÉGANTS PLAQUETTAIRES ANTI-GPIIBIIIa :

LE DÉBUT DE L’ESPOIR

L’apparition des stents a remis en cause les résultats de ces premières études réalisées au ballon seul. Le diabète augmente le risque de décès et d’infarctus et représente un facteur de risque majeur de resténose. L’augmentation du risque était particulièrement évidente avec l’angioplastie au ballonnet où les taux étaient très élevés pouvant atteindre ou dépasser 50 %. Une comparaison historique, réalisée par appariement sur les critères connus de resténose comme la taille du vaisseau ou le traitement antidiabétique, a démontré que le stent diminuait de façon drastique le risque de resténose qui passait de 64 à 27 % et d’occlusion qui diminuait de 13 à 4 % [8]. Le risque de resténose reste cependant plus élevé chez les diabétiques que chez les non diabétiques. Une méta-analyse récente montre un odd ratio (OR) de 1,61 (intervalle de confiance 1,21-2,14), p = 0,004 mais après ajustement sur l’âge, la différence n’est plus significative OR 1,30 (0,99-1,70) p = 0,055 [9]. Dans l’étude PRESTO, qui avait inclus 2694 patients diabétiques et 8.798 non diabétiques ayant bénéficié d’une angioplastie non compliquée, à neuf mois le diabète augmente le risque de décès, d’infarctus et de revascularisation RR 1,27 (1,14-142), p<0,01 [10].

Le risque paraissant devenu acceptable, de nouvelles études ont comparé l’angioplastie avec stent et la chirurgie chez les patients multitronculaires. Ainsi dans l’étude ARTS, 1.205 patients ont été randomisés dont 208 diabétiques, 112 traités par angioplastie et 96 par pontage. Sur ce petit nombre de patients, la même tendance est observée avec une mortalité à un an de 6,3 % chez les diabétiques traités par stents et 3,1 % chez ceux ayant bénéficié d’un pontage, chez les non diabétiques ces chiffres étaient de 1,6 et 2,8 % respectivement. Ces résultats ont été confirmés sur un suivi de trois ans avec 7,1 % contre 4,2 % de décès chez les diabétiques et non diabétiques respectivement, 9,8 % et 6,3 % d’infarctus les résultats ne devenant significatifs que si l’on prend en compte les revascularisations, la survie sans évènement étant de 52,7 % et 81,3 %, p<0,0001 [11].

Les populations à haut risque chirurgical comme les syndromes coronaires aigus sans élévation du segment ST et les patients ayant des antécédents de pontages aorto-coronaires ont été également étudiés. Dans le registre de la Mayo Clinic, 1.153 patients dont 326 diabétiques ont été traités par angioplastie coronaire. Bien que moins âgés, les facteurs de risque étaient plus sévères chez les diabétiques. Les stents ont été utilisés chez 82 % des patients et les anti-GPIIbIIIa chez environ 40 % d’entre eux. La revascularisation sur un seul territoire donne des résultats équiva-
lents avec les deux méthodes en présence ou non d’un diabète, cependant ce dernier reste globalement un facteur de mauvais pronostic [12]. Dans l’étude AWESOME qui regroupe 2.431 patients dont environ 30 % de diabétiques présentant un angor instable et au moins un facteur de risque pour une intervention de pontage, aucune différence significative n’a été constatée sur la mortalité à trois ans entre les deux méthodes [13]. Dans les populations de patients diabétiques à haut risque chirurgical, l’angioplastie coronaire est une alternative sûre et efficace.

La mise en place des endoprothèses coronaires n’a été rendue possible que grâce à la prescription d’anti-agrégants plaquettaires : les thiénopyridines (ticlopidine ou clopidogrel) en association à l’aspirine. L’apparition d’une nouvelle classe d’antiagrégants plaquettaires puissants, les anti-GPIIbIIIa, a permis de franchir un nouveau pas. Ces derniers ont surtout été étudiés dans les syndromes coronaires aigus sans sus décalage du segment ST et au cours des angioplasties coronaires percutanées. Chez les diabétiques présentant un syndrome coronaire aigu, les anti-GPIIbIIIa se sont montrés efficaces en réduisant la mortalité [14]. Le bénéfice n’est toutefois observé qu’en présence d’une stratégie invasive [15] et dans la population de patients diabétiques en réduisant la mortalité de 4,5 à 2,5 % [16].

L’étude ISAR-SWEET a porté sur une population de 701 diabétiques traités par angioplastie [17]. Les patients ont tous reçu 600 mg de clopidogrel au moins six heures avant la réalisation du geste et un anti-GPIIbIIIa (abciximab) a été administré de façon randomisée pendant la procédure. À un an, aucune différence significative n’a été observée sur la mortalité et l’infarctus (8,3 % abciximab contre 8,6 % placebo), par contre la resténose angiographique a diminué significativement :

28,9 % contre 37,8 % (p<0,01) ainsi que la revascularisation de la lésion cible 23,2 % contre 30,4 % (p=0.03). Cette diminution avait déjà été constatée dans l’étude EPISTENT mais de manière inconstante dans la littérature [18]. Les anti GPIIbIIIa ont permis d’améliorer le pronostic immédiat et à long terme après angioplastie coronaire, cependant ce bénéfice sur la mortalité et la récidive d’infarctus est remis en cause par les traitements actuels : prétraitement par clopidogrel, traitement prolongé par association aspirine-clopidogrel. Enfin le bénéfice sur la resténose nécessitera une validation avec les stents à libération de médicaments.

STENTS À LIBÉRATION DE MÉDICAMENTS : UN PROGRÈS DÉCISIF

Les stents à libération de médicament, sirolimus pour le stent CYPHER et paclitaxel pour le stent TAXUS, ont réduit d’environ 80 % le risque de resténose sans réduire significativement la mortalité et les récidives d’infarctus [19]. L’étude des sous populations de patients diabétiques montrent une réduction similaire du risque, cependant le diabète reste un facteur de risque. Par comparaison aux patients non diabétiques recevant un stent à libération de médicament, on constate un OR à 1,96 (1,28-3,01) p = 0,002 [20]. Ces chiffres bien que non ajustés sur les autres paramètres de resténose permettent de souligner que malgré une diminution importante du risque de resténose le problème du diabète persiste avec les stents actifs. Les
registres confirme l’impact du diabète dans la vie réelle. Dans le registre RESEARCH avec le stent au sirolimus, les diabétiques gardent un pronostic plus sombre, l’analyse multivariée retrouve le diabète comme facteur prédictif d’évènement et de revascularisation [21]. L’étude EVASTENT a été réalisée en France avec le stent CYPHER, 1715 patients ont été inclus dans quatre groupes selon l’existence ou non d’un diabète et de lésions pluritronculaires ou monotronculaires. Les premiers résultats confirment le pronostic plus sévère des diabétiques avec un taux de thrombose intrastent de 2,9 % contre 0,8 % chez les non diabétiques, p< 0,001.

À noter que dans la population de patients diabétiques, ce taux est de 2,3 % chez les monotronculaires et atteint 3,6 % chez les multitronculaires. Chez les non diabé- tiques, il est respectivement de 0,2 % et 1,6 %. Le taux de revascularisation est de 3,4 % contre 1,4 % chez les non diabétiques sur la période initiale de suivi [22].

Bien que le diabète soit toujours un facteur de risque de thrombose intrastent et de resténose, les taux observés de revascularisation sont bas : inférieurs à 10 % dans les études randomisées comme dans les registres et les stents à libération de médicament pourraient rivaliser avec la chirurgie dans cette population à haut risque de diabé- tiques multitronculaires. Les études randomisées, FREEDOM ou SYNTAX, devraient dans un avenir proche apporter une réponse à cette question.

DIABÈTE : FACTEUR DE RISQUE APRÈS ANGIOPLASTIE, PAR QUELS MÉCANISMES ?

Il est communément admis que le terrain diabétique associe de nombreux facteurs de mauvais pronostic. L’âge est souvent plus élevé : dans l’étude EVASTENT, les diabétiques ont 64,2 ans contre 59,2 ans pour les non diabétiques, p = 0,001. Dans la meta-analyse citée précédemment sur les stents nus, l’ajustement sur l’âge diminue le risque du diabète [9, 22]. De même, il s’agit plus souvent de femmes, d’obèses, d’insuffisants rénaux, mais moins souvent de fumeurs, toutes ces différences sont significatives dans EVASTENT. Les complications immédiates intra-hospitalières ont également été évoquées, dans les études randomisées elles sont légèrement plus importantes après chirurgie et ne peuvent donc pas expliquer les différences observées [10].

Le patient diabétique présente une maladie athéroscléreuse plus sévère : lésions plus diffuses, d’évolution plus rapide. Les études anatomiques de populations de diabé- tiques ont démontré une atteinte beaucoup plus diffuse de l’athérosclérose coronaire [23]. Dans la vie réelle, les lésions dilatées des diabétiques sont plus étendues et les coronaires revascularisées de plus petit diamètre : 2,75 mm contre 2,96 mm et plus souvent calcifiées [22]. Cependant la plupart de ces différences est gommée dans les études randomisées et ne peut expliquer le bénéfice de la chirurgie. Parmi les patients de l’étude BARI, 353 coronarographies ont été réalisées au cours du suivi chez 248 patients permettant d’étudier la vitesse de progression de la maladie.

Celle-ci est plus rapide chez les patients diabétiques que non diabétiques et plus
particulièrement sur le vaisseau qui a été dilaté, ces données ont été confirmées dans l’étude PRESTO [10, 24].

La lésion dilatée se complique plus souvent de thrombose, d’un remodelage négatif après angioplastie au ballon et d’une prolifération accrue après implantation d’une endoprothèse. Plusieurs anomalies métaboliques et biologiques peuvent concourir aux anomalies observées. Les diabétiques ont un état prothrombotique : activation des plaquettes, augmentation du fibrinogène, du facteur tissulaire, du facteur 4 plaquettaire, du facteur VII, et inversement une diminution des facteurs anticoagulants protéine C et antithrombine III [25]. Les plaquettes des diabétiques auraient un nombre accru de récepteurs IIb/IIIa [26]. Les diabétiques présentent également un état inflammatoire plus marqué avec une augmentation de la CRP ultra sensible, de l’interleukine 6, du TNF alpha et du sCD40L. Cette dernière protéine jouerait un rôle important dans le lien qui existe entre inflammation et thrombose [27]. Ces constatations pourraient expliquer le taux plus élevé de réocclusion observé chez ces patients aussi bien après angioplastie au ballon, qu’après stent nu ou actif. La prolifération intrastent pourrait également s’expliquer par l’inflammation et diffé- rents mécanismes plus spécifiques au diabète comme l’hyperinsulinisme, les PPAR gamma et la thrombospondine.

STENTS ACTIFS, ANTI-GPIIbIIIa ET PRÉVENTION

L’augmentation du risque de thrombose intrastent implique une prévention par une association d’aspirine et de clopidogrel. Il est recommandé de poursuivre cette association au moins six mois avec les stents actifs. La durée exacte de la prescription de l’association reste à déterminer.

Cette prise en charge doit être évaluée en tenant compte de la prévention secondaire.

Un diabète bien équilibré avec une HbA1c < 7 % pourrait avoir un taux de revascularisation secondaire identique aux patients non diabétiques [28]. Les glitazones, activateurs des récepteurs PPAR gamma, inhibent la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro et ont démontré une diminution de la prolifération intrastent sur un petit nombre de patients [29]. La tendance aujourd’hui est de prescrire les statines chez le diabétique indépendamment du niveau de cholestérol LDL. Les statines ont démontré une diminution au niveau clinique des événements cardiovasculaires : décès, infarctus et revascularisation. Les statines diminuent la CRP ultra sensible, témoin des phénomènes inflammatoires qui pourraient être impliqués dans la resténose. Une étude par échographie intracoronaire, a démontré qu’il était possible de stabiliser les plaques athéromateuses avec de fortes doses d’atorvastatine [30], ce qui pourrait jouer un rôle majeur chez ces patients atteints d’une athérosclérose très évolutive sur le vaisseau dilaté. Enfin les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont fait la preuve d’une diminution de la morbi-mortalité chez le diabétique comme chez le non diabétique et ne doivent pas être oubliés.

CONCLUSION

La prise en charge des patients diabétiques monotronculaires par angioplastie percutanée donne aujourd’hui d’excellents résultats en associant stents à libération de sirolimus ou de paclitaxel et anti-GPIIbIIIa notamment l’abciximab. En cas de lésions coronaires multitronculaires, les résultats paraissent également très encourageants mais attendent encore une démonstration formelle. La prévention secondaire est un élément clé du succès.

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* Service de Cardiologie B et Hémodynamique, Hôpital Cardiologique, CHU de Lille — Boulevard du Pr. Jules Leclercq, 59037 Lille. Tirés-à-part : Le Professeur Jean-Marc LABLANCHE à l’adresse ci-dessus. Article reçu et accepté le 17 janvier 2005.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 2, 249-256, séance du 1er février 2005