Communication scientifique
Session of 16 janvier 2007

La résistance aux β-lactamines les plus récentes : les mécanismes d’apparition et de diffusion de la résistance chez les entérobactéries

MOTS-CLÉS : génétique. infections a enterobacteriaceae. résistance bacterienne aux medicaments. résistance β-lactames
Resistance to the latest beta-lactams : mechanisms of acquisition and spread of resistance in enterobacteriaceae
KEY-WORDS : drug resistance, bacterial. enterobacteriaceae infections. genetics. β-lactams resistance

Yvon Michel-Briand

Résumé

La résistance aux antibiotiques n’est pas un nouveau défi, mais, dans certaines circonstances cliniques, elle a pris une telle ampleur que les recours thérapeutiques sont très limités. L’apparition de la résistance des entérobactéries ( Klebsiella pneumoniae , Aerobacter aerogenes, Escherichia coli) aux β -lactamines les plus récentes (céphalosporines de quatrième génération, azthréonam, carbapénèmes), succède en général à la prescription d’une antibiothérapie immodérée sélectionnant les bactéries dont la résistance résulte — de la présence d’une β -lactamase et de mutations de cette enzyme ( β -lactamases appartenant aux familles TEM, SHV, OXA, CTX-M) et/ou de mutations des protéines de régulation de sa synthèse ( β -lactamases AmpC) — de l’apparition de nouvelles enzymes (PER, VEB, CMY, DHA-1, ACC-1…). Le niveau de résistance est augmenté, en particulier aux carbapénèmes, si une altération de porine se surajoute à la β -lactamase. La diffusion de ces nouvelles résistances est amplifiée par la mobilisation des gènes de résistance qui, de chromosomiques, deviennent plasmidiques ( β -lactamases SHV, CTX-M, CMY, DHA-1), et par la situation de ces gènes dans des éléments mobiles (intégrons et transposons). L’apparition récente de ces résistances (en particulier les β -lactamases CTX-M) en milieu communautaire est préoccupante.

Summary

Resistance to antibiotics may drastically diminish the efficacy of therapy in some clinical circumstances. The emergence of Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes, Escherichia coli) resistant to the more recent β -lactam agents (cefepime, cefpirome, azthreonam and carbapenems) generally results from misuse of antibiotics, leading to the selection of preexisting resistant mutants. Resistance is usually due to β -lactamase expression, through : — mutations involving the β -lactamase structure (TEM, SHV, OXA, CTX-M β -lactamase families) and/or mutations of β -lactamase synthesis regulators (AmpC β -lactamases) ; or — the appearance of new enzymes (PER, VEB, CMY, DHA-1, ACC-1, etc.). The level of resistance (particularly to carbapenems) is increased when porin mutations are associated with β -lactamase expression. The spread of these new resistance mechanisms is amplified by mobilisation of resistance genes from the chromosome to a plasmid (SHV, CTX-M, CMY, DHA-1 β -lactamases genes) and by the location of these genes in mobile elements (integrons and transposons). The recent appearance of these mechanisms (particularly CTX-M β -lactamases) in strains circulating in the community is a matter of concern.

La résistance aux antibiotiques n’est pas un nouveau défi, puisque, dès 1940, Abraham démontre qu’une enzyme produite par Escherichia coli supprime l’activité de la pénicilline. Cette enzyme est dénommée pénicillinase.

Les résistances n’ont pas cessé de se développer, chaque fois dépassées par la découverte de nouveaux antibiotiques. Mais elles restent toujours un sujet de préoccupation [1, 2] car, depuis quelques années, elles ont pris une telle ampleur que, dans certaines circonstances, les recours thérapeutiques sont très limités. De plus, elles continuent à s’étendre aux antibiotiques les plus récents. Nous voudrions, dans cet exposé, insister sur les mécanismes d’apparition et de diffusion de la résistance qui justifient pleinement les mesures préconisées pour abaisser le niveau des résistances aux antibiotiques. Nous souhaiterions que la prise de conscience de la pérennité de ces mécanismes incite à une attitude de prévention des résistances encore plus rigoureuse.

Plusieurs espèces bactériennes présentent des résistances préoccupantes ( Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacrer baumannii ), mais trois bacilles à Gram négatif de la famille des entérobactéries présentent une évolution de leur résistance aux β-lactamines remarquable. En effet ces bactéries ( Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli ) mettent en œuvre une grande diversité d’enzymes (plus de quatre cents, toutes caracté- risées au niveau moléculaire), dérivant de quelques enzymes ancestrales, inactivant progressivement les antibiotiques les plus récents qui leur sont opposés et démontrant sans ambiguïté le rôle de l’antibiothérapie dans leur sélection. Nous verrons
que ces mécanismes interviennent encore actuellement dans l’apparition des toutes dernières résistances.

Les β-lactamines atteintes par ces nouvelles résistances comprennent les β-lactamines de troisième génération (C3G) (céfotaxime, ceftizoxime, ceftriaxone, ceftazidime), de quatrième génération (C4G) (céfépime, cefpirome), des monobactames (azthréonam) et des carbapénèmes (imipénème, méropénème, ertapénème, doripénème). Les inhibiteurs de β-lactamase (acide clavulanique, tazobactam) peuvent perdre également leur efficacité.

Le mécanisme de résistance le plus fréquemment impliqué dans l’exemple choisi est l’inactivation des antibiotiques par des β-lactamases qui hydrolysent le cycle β-lactame [3]. Ces enzymes, au nombre de plusieurs centaines actuellement, sont regroupées en quatre classes suivant leur structure primaire. La classe A est la plus représentée avec les familles d’enzymes TEM, SHV, CTX-M et d’autres familles moins répandues (PER, VEB…). La classe C correspond aux céphalosporinases AmpC (familles CMY, DHA, KPC…) dont le nombre de représentants est en forte augmentation. Les classes B (métallo-β-lactamases) et D (oxacillinases) sont peu répandues chez les entérobactéries mais sont redoutables puisqu’elles hydrolysent les carbapénèmes [4].

Un autre mécanisme de résistance, par faible concentration intracellulaire d’antibiotique, peut compléter cette action par deux voies différentes :

— difficulté de pénétration de l’antibiotique par perte de porines [5], — présence d’un système d’efflux AcrAB rejetant l’antibiotique à l’extérieur de la bactérie [6].

Mais le mécanisme majoritairement impliqué dans la résistance et son évolution envers les antibiotiques les plus récents est représenté par les β-lactamases.

Jusqu’en 1983-1985, toutes les entérobactéries sont sensibles aux C3G [7]. Mais, à partir de cette date, des mutations des β-lactamases vont rendre inopérantes de nombreuses β-lactamines [8]. Les enzymes qui hydrolysent les C3G et dont la structure commune est une chaîne oxyimino en C7 de la molécule, sont qualifiées de β-lactamases à spectre étendu (BLSE). Elles appartiennent majoritairement à la classe A des β-lactamases. Les entérobactéries deviennent alors résistantes à la ceftazidime.

En France, en 2004, 1,7 % des souches d’ E. coli sont résistantes à la ceftazidime (étude de 5 526 septicémies [9]). Les États Unis ont été atteints plus tardivement. En 2003, 20,6 % des K. pneumoniae isolés des Unités de soins intensifs sont producteurs de BLSE, ce qui correspond à une augmentation de 47 % par rapport à 1998 [10].

Ces Unités constituent en effet un milieu favorable à la manifestation des résistances.

Une enquête concernant vingt et une Unités de soins intensifs de l’Europe du Sud et de l’Ouest donne 25 % de Klebsiella spp, tous prélèvements confondus, résistants à la ceftazidime [11].

La résistance aux β-lactamines n’est pas isolée. Dans la grande majorité des cas, elle est portée par des plasmides de multirésistance, comme dès les premières observations de 1985.

Voilà plus de vingt ans que ces nouvelles résistances ne cessent d’émerger . La connaissance des mécanismes qui les déclenchent devrait permettre de mieux comprendre et ainsi de mieux contrôler l’apparition et la diffusion de telles résistances.

LES MÉCANISMES D’APPARITION DES NOUVELLES RÉSISTANCES

Il est commun de dire que l’apparition de la résistance est la conséquence de l’utilisation des antibiotiques. Mais l’antibiotique ne crée pas la résistance, tout au plus favorise-t-il l’émergence des bactéries déjà équipées pour la résistance.

Dans le cas des trois entérobactéries que nous suivons, la sélection concerne des bactéries porteuses de deux types de mécanismes de résistance :

— une β-lactamase présente dans la bactérie ou apportée récemment, inactivant l’antibiotique — une mutation : — de la β-lactamase, rendant cette dernière plus efficace, — des protéines de régulation de l’activité (de β-lactamase AmpC, éventuellement de systèmes d’efflux), — ou de porine.

Dans le cas d’une mutation, rappelons que l’acide désoxyribonucléique du chromosome de la bactérie, comme celui de toute cellule vivante, fait des erreurs au cours de sa réplication ou subit des mutations sous l’action d’agents chimiques ou de radiations. Malgré l’efficacité des systèmes de réparation, des mutations persistent après le premier cycle de réplication de l’ADN chromosomique si bien que le taux de mutation par génome est de l’ordre de 3,3 × 10-3 par cycle de réplication du chromosome [12].

Le nombre de mutations à expression phénotypique peut être plus faible car il dépend de la nature du gène (i.e. du nombre de sites à muter pour inactiver le gène), du nombre de copies de ce gène ou du nombre de gènes à inactiver pour donner une résistance.

Par contre, certaines souches d’ E. coli , qualifiées d’hypermutatrices, ont des fré- quences de mutations mille fois supérieures, cette propriété provenant d’un défaut des systèmes de réparation de l’ADN, en particulier de l’enzyme MutS. Cette enzyme altérée n’élimine plus un dérivé oxygéné de la guanine qui s’allie avec l’adénine (au lieu de la cytosine) en provoquant une transversion [13].

Enfin des mutations (dites adaptatives) peuvent survenir dans des cellules en repos lorsqu’elles sont soumises à un stress [14]. Or il est à noter que des β-lactamines, dont la ceftazidime, peuvent être à l’origine de stress. En provoquant une inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne, la ceftazidime provoque la transcription du gène de la polymérase IV (faisant partie du système SOS) qui, en trop forte quantité,
augmente l’apparition de mutations [15]. Notons que les réponses au déclenchement du système SOS sont complexes. Les β-lactamines en se liant à une des protéines liant la pénicilline (PLP-3, Escherichia coli ) provoque la surexpression d’une protéine (DpiA) induisant une réponse SOS. Cette dernière en inhibant la division bactérienne diminue l’activité des β-lactamines dont la pleine action ne se manifeste que sur des bactéries en pleine croissance [16].

Lorsqu’une mutation atteint une des cibles énumérées plus haut, la bactérie devient résistante.

En cas d’infection aigue, le nombre de bactéries au niveau du foyer infectieux est considérable (de l’ordre de 108 à 1010). Il y aura donc toujours, au cours de cette infection ou d’une infection chez un autre patient, une bactérie ayant la mutation conférant la résistance à l’antibiotique considéré et l’administration de cet antibiotique pourra sélectionner ce mutant.

Dans le cas de la résistance des entérobactéries par β-lactamase, il faut admettre que le gène de cette enzyme fait partie du patrimoine génétique normal de la bactérie et doit avoir un rôle physiologique, même si ce rôle n’est pas encore élucidé (c’est particulièrement le cas des enzymes TEM identifiées jusqu’à maintenant comme uniquement plasmidiques). L’antibiothérapie par β-lactamine va donc sélectionner la bactérie produisant une β-lactamase, mais le plus souvent la production naturelle est peu importante et d’autres modifications structurales de l’enzyme sont donc nécessaires pour permettre la survie de la bactérie.

Des mutations concernent la structure de la β -lactamase

En 1985, une épidémie d’infections à

K. pneumoniae multirésistants se déclare dans une Unité de soins intensifs où le céfotaxime est très largement utilisé. Quatre-vingtneuf souches sont résistantes au céfotaxime et l’on démontre que les souches produisent une nouvelle β-lactamase (céfotaximase, CTX-1 ou TEM-3) [17]. Des situations analogues persistent actuellement, particulièrement dans les Unités de soins intensifs.

La β-lactamase qui s’est le plus adaptée aux nouveaux antibiotiques qui lui étaient opposés est la β-lactamase TEM. Les mutations qui modifient le site catalytique et son environnement, permettant l’accrochage et l’entrée de nouveaux antibiotiques, vont permettre à la bactérie de résister. En septembre 2006 on dénombre cent cinquante-cinq enzymes TEM différentes (http// : www.lahey.org/studies/webt.htm). Il serait d’intérêt de clarifier le rôle de la ceftazidime, dans l’apparition de tous ces mutants, comme nous l’avons déjà signalé [15].

Plusieurs mutations peuvent survenir au cours d’une même épidémie. Ainsi, dans un service de pédiatrie oncologique, en l’espace de dix semaines, vingt et un enfants sont colonisés ou infectés par des entérobactéries produisant trois BLSE. L’étude des séquences de ces dérivés permet de montrer que deux BLSE : TEM-10 et TEM-26 dérivent de l’enzyme TEM-12, par substitution d’une seule base (cytosine
remplacée par la guanine) dans le codon de l’acide glutamique en position 104 ou 240 [18].

Des mutations concernent la régulation de la synthèse de la β -lactamase (céphalosporinase chromosomique).

Un patient de trente-sept ans, atteint d’une macroglobulinémie, présente une septicémie à Enterobacter cloacae . La bactérie étant sensible au céfamandole, le sujet est traité par cet antibiotique. Au sixième jour, au cours d’une ascension thermique, les hémocultures révèlent la présence de la même bactérie mais résistante au céfamandole (souche CH) (la CMI augmente de 4 à 128 mg/L et la β-lactamase inductible de la souche initiale est devenue constitutive et hyperproduite). Le traitement par cet antibiotique est arrêté et le chloramphénicol prescrit. Malheureusement le patient décédera deux jours plus tard [19].

Dans cette éventualité, la souche initiale d’ E. cloacae ne synthétise la β-lactamase qu’en présence de l’antibiotique (synthèse inductible ). La β-lactamine, en désorganisant la synthèse du muropeptide de la paroi, libère des fragments peptidiques, dont des anhydro-disaccharide-peptides (aD-peptides) qui libéreront dans le cytoplasme un saccharide pour donner des aM-peptides. La quantité des aM-peptides est si élevée qu’une amidase AmpD ne peut pas hydrolyser toutes les molécules, ce qui permet à celles qui restent intactes de se fixer et d’activer la protéine régulatrice AmpR. Cette protéine, en agissant sur le promoteur du gène ampC, provoque une synthèse élevée de β-lactamase AmpC. La production constitutive et élevée d’enzyme d’une souche analogue à CH résulte le plus souvent d’une mutation du gène ampD de l’amidase, maintenant une activation permanente du gène ampC par les aM-peptides [20].

Les céphalosporinases chromosomiques de plusieurs entérobactéries continuent actuellement d’évoluer, par le même mécanisme, vers des résistances à des C4G comme nous le verrons.

LA DIFFUSION DES NOUVELLES RÉSISTANCES

L’apparition des résistances est un phénomène ponctuel, mais le véritable péril réside dans la diffusion des résistances. La diffusion, favorisée par l’antibiothérapie, et aussi par le manquement aux mesures d’hygiène [21], devient une des préoccupations majeures des services hospitaliers, particulièrement ceux de Soins intensifs.

Elle se manifeste suivant plusieurs modalités.

Diffusion clonale d’une bactérie. La bactérie résistante, que l’on peut repérer maintenant par des techniques moléculaires discriminantes (électrophorèse en gel avec champ pulsé), diffuse à partir d’un malade, généralement gravement atteint. Éliminée par les expectorations, les selles, les urines…, elle colonise/infecte d’autres patients d’une même unité, d’autres unités, parfois de plusieurs hôpitaux. Le
portage des bactéries par les mains des soignants et le transport des malades infectés sont les principaux facteurs de dissémination de la bactérie.

De multiples exemples d’épidémies, dont l’unicité des clones est confirmée, continuent à être rapportés [22, 23].

Dissémination de la résistance par diffusion d’un même plasmide de résistance à plusieurs entérobactéries (Figure) .

Les gènes de résistance chez les entérobactéries sont très souvent situés sur des plasmides. Ces petites molécules d’ADN extrachromosomiques se transfèrent à d’autres bactéries au cours d’un processus de conjugaison.

Un des premiers plasmides de résistance parfaitement identifié dans les années 1970 est le plasmide RP1/RP4/RK2 [24]. Ce plasmide primitivement identifié dans le bacille pyocyanique a diffusé dans plus de quinze espèces bactériennes.

Ce mode de dissémination de la résistance est très répandu et, fait remarquable, un même plasmide (porteur de la résistance à la ceftazidime) peut se transmettre, chez un même patient, à quatre espèces d’entérobactéries (plasmide transmissible de 180-kb porteur de la β-lactamase TEM-24 [25]).

Dans d’autres circonstances, ce n’est pas le même plasmide qui diffuse, mais le même gène, qui peut être porté par différents plasmides (le gène de la β-lactamase SHV-1 est présent dans trois plasmides différents [26]).

La facilité de diffusion de ces gènes, d’un plasmide à l’autre, s’explique par la structure dans laquelle le gène est inclus.

Dissémination de la résistance par diffusion de transposons (Figure).

Les gènes de résistance peuvent faire partie d’une unité d’ADN (transposon) qui peut sauter (transposer) d’une molécule d’ADN (chromosome, plasmide) et s’insé- rer sur un site quelconque d’une autre molécule d’ADN (chromosome, plasmide), grâce à des séquences d’insertion situées aux extrémités du transposon (Figure). Il en est ainsi des gènes des β-lactamases de la classe A (TEM [27], SHV [26]) et d’autres β-lactamases inactivant la ceftazidime, de classe A (PER [28]), des classes B (VIM [29]) ou C (CMY [30]).

Cette structure favorise non seulement le passage de la résistance de plasmide à plasmide, mais surtout permet de ‘‘ décrocher ’’ le gène du chromosome et de l’inclure dans un plasmide, rendant ainsi la résistance transmissible (la β-lactamase SHV-1 déjà citée, faisant partie d’un transposon de 9,5 MDa situé sur le chromosome, s’est implantée dans trois plasmides différents [26]). Nous reviendrons sur ce décrochage de gènes chromosomiques.


Dissémination de la résistance par diffusion des intégrons (Figure)

Certains gènes de résistance font partie d’un intégron [31], unité d’ADN qui a la propriété :

— de recevoir et d’intégrer des gènes (sous forme de gènes cassettes) en un site précis et de les exprimer fortement — de s’insérer dans l’ADN (chromosome, plasmide, transposon) dans la mesure où cette unité est bordée par des séquences d’insertion ou fait déjà partie d’un transposon (Tn 21 en particulier) ou d’un plasmide conjugatif.

Les intégrons sont fréquents chez les entérobactéries et redoutables car ils peuvent contenir un nombre beaucoup plus élevé de gènes de résistance que les transposons.

De plus la possibilité d’intégration de gène malgré une quasi-absence de séquence de reconnaissance sur le gène cassette, pourrait augmenter les chances d’intégration de nombreux gènes [32]. En 1998, une étude sur neuf pays européens met en évidence que 43 % des bactéries à Gram négatif sont porteuses d’intégrons dont les gènes de résistance concernent surtout les β-lactamines, les aminosides, et les quinolones [33].

Des intégrons continuent à être identifiés [34].

La multirésistance, résultat des mécanismes énoncés ci-dessus, est donc fréquente parmi les entérobactéries. De plus, la présence de résistance de type BLSE est souvent associée à une multirésistance. Dans les septicémies à E. coli , 17,2 % des souches sont multirésistantes (sur une enquête portant sur 7 098 cas en Espagne [35]). La multirésistance persiste et atteint les nouveaux antibiotiques.

FIG. — Trois modes de transmission des gènes de résistance chez les entérobactéries.

I — Conjugaison entre deux bactéries : passage d’un plasmide de résistance (p). I-1 Le plasmide (p) est formé de deux brins d’ADN circulaire et est séparé du chromosome (ch).

I-2 La bactérie donneuse agrippe la bactérie receveuse par son pilus (non figuré) et établit un pont cytoplasmique par lequel un brin d’ADN du plasmide (toujours le même brin) passe dans la bactérie receveuse. I-3 Chaque bactérie reconstitue un plasmide à deux brins.

II — Transposition réplicative entre deux ADN (ici plasmides p1 et p2) : passage d’un transposon de type Tn 3. II-1 Le transposon Tn, représenté ici par une double flèche, comprend, outre un gène de résistance ( β -lactamase TEM-1), des gènes pour la transposition (transposase, résolvase) avec un site de résolution res du cointégrat et est bordé à ses deux extrémités par une séquence inverse répétée IR de 38 paires de bases suivant la séquence :

IR — gène de transposase — res — gène de résolvase — gène de β -lactamase TEM-1 — IR

II-2 Après coupure de l’ADN à l’extrémité du transposon, insertion en un site quelconque de l’ADN receveur, réplication et formation d’un cointégrat avec deux copies du transposon.

II-3 Résolution du cointégrat par la résolvase, chaque plasmide contient un exemplaire du transposon avec la même orientation.

III — Intégration d’un gène dans un transposon. III-1 Le gène libre se présente sous forme d’une cassette : ADN circulaire du gène terminé par un site d’attachement attC (représenté ici par un triangle) permettant la recombinaison.

III-2 Intégration (grâce à une intégrase IntI) dans un site spécifique attI de l’intégron 0 contenant deux gènes : qacE∆1 (résistance aux ammoniums quaternaires) et sul1 (résistance aux sulfamides). III-3 Obtention d’un intégron de classe 1.

PLUSIEURS ÉVOLUTIONS RÉCENTES CONTRIBUENT À ASSOMBRIR CETTE SITUATION.

Apparition de résistance aux β -lactamines les plus récentes.

De nouvelles β-lactamases donnent un haut niveau de résistance à la ceftazidime.

Ces enzymes appartiennent à la même classe A que les enzymes TEM/SHV. Elles ont été primitivement isolées dans différentes parties du monde (PER-1 en Turquie [36], VEB-1 au Vietnam [37], GES-1 en Guyane [38], BES-1 au Brésil [39]) mais se disséminent actuellement [40]. Certaines confèrent aussi une résistance à l’azthréonam (BES-1, VEB-1).

Les β-lactamases CTX-M ont pris dernièrement une extension mondiale (en particulier CTX-M-15) et sont essentiellement présentes chez E. coli . La majorité des enzymes CTX-M donnent un haut niveau de résistance au céfotaxime et à l’azthréonam [41].

Des céphalosporinases (plasmidiques) à haut niveau d’expression (β-lactamases de classe C), confèrent la résistance non seulement à la ceftazidime mais également aux céphamycines (céfoxitine…) et aux inhibiteurs d’enzymes (acide clavulanique).

Parmi la trentaine de céphalosporinases de ce groupe, la β-lactamase CMY-2 est très répandue [30].

Récemment, des céphalosporinases (chromosomiques) confèrent la résistance aux céphalosporines de quatrième génération (céfépime, cefpirome [42]).

Enfin des carbapénémases inactivent les antibiotiques de ‘‘ dernier recours ’’ :

imipénème, méropénème. Les carbapénémases les plus répandues sont différentes des β-lactamases précédentes (métallo-enzymes formant la classe B des β-lactamases) mais elles sont peu fréquentes chez les entérobactéries [43]. Par contre, des enzymes d’autres classes peuvent maintenant avoir une activité carbapénémase.

Les enzymes KPC de classe A, apparues récemment, sont redoutables : en plus de la résistance à toutes les carbapénèmes et à l’azthrénam, la résistance aux C3G est élevée (mais l’acide clavulanique permet d’abaisser le niveau de résistance) et le gène est en situation plasmidique [44]. En 2004, on a rapporté que vingt-quatre souches de K. pneumoniae isolées dans une Unité de soins intensifs sont résistantes à l’imipénème par action d’une carbapénémase KPC-3 dont le gène est porté par un plasmide de multirésistance [5]. Plus rarement les β-lactamases de classe D (OXA23…) et de classe C peuvent également hydrolyser les carbapénèmes (CMY-4 porté par Salmonella enterica ser. Wien [45]).

Dans la plupart des cas, la résistance enzymatique aux carbapénèmes est accentuée par la perte d’une porine impliquée dans le passage intrabactérien de ces antibiotiques [5].

Augmentation des résistances en situation plasmidique.

Le décrochage des gènes de résistance du chromosome et : la mise en situation plasmidique est une nouvelle donnée inquiétante car elle augmente grandement la diffusion de la résistance.

Ce passage en situation plasmidique a d’abord été mis en évidence chez les enzymes de classe A (SHV, CTX-M). Le gène est primitivement chromosomique et l’utilisation répétée des antibiotiques a favorisé le départ d’une copie vers un plasmide, en ‘‘ activant ’’ les systèmes de mobilisation de l’élément transposable dans lequel il se trouve. La β-lactamase SHV-5 (incluse dans un transposon) dérive d’une enzyme chromosomique de K. pneumoniae [46]. Les β-lactamases CTX-M dérivent des enzymes chromosomiques de

Kluyvera , entérobactérie pathogène opportuniste peu fréquente. Dans ce dernier exemple, on a démontré que la séquence d’insertion IS Ecp1B très fréquemment localisée en amont du gène des β-lactamases CTX-M, donne un haut niveau de résistance (β-lactamase CTX-M-15) et permet la transposition du gène du chromosome vers un plasmide, cette transposition étant cent fois plus fréquente en présence de ceftazidime qu’en l’absence d’antibiotique [47].

Notons que des antibiotiques provoquant des lésions de l’ADN (ciprofloxacine, triméthoprime) déclenchent l’intervention du système SOS et libèrent l’activité d’activateurs de la transcription des gènes pour le transfert et l’intégration d’élé- ments mobiles (transfert de SXT de Vibrio cholerae au chromosome de la cellule receveuse [48]).

De même, le passage de nombreux gènes de céphalosporinase type AmpC constitutive et hyperproduite, dans un plasmide est bien identifié. Les gènes les plus nombreux proviennent des gènes chromosomiques de Citrobacter freundii (famille CMY [30]), de

Morganella morganii (DHA-1 [34]) et se sont dispersés dans de nombreuses entérobactéries.

Notons que la diffusion des gènes de résistance peut prendre des proportions inhabituelles. L’îlot de résistance de 86-kb d’ Acinetobacter baumannii AYE (bactérie épidémique en France) comporte 45 gènes participant à la résistance de cette bactérie et 34 % de ces gènes proviennent de Salmonella spp et Escherichia spp, bactéries de l’environnement [49].

Enfin l’association sur un même plasmide, démontrée récemment, des gènes de BLSE (dont CTX-M) et des gènes de résistance aux fluoroquinolones, est inquié- tante [50].

Les nouvelles résistances sont maintenant présentes en milieu communautaire.

Les nouvelles résistances, jusqu’à maintenant limitées aux hôpitaux, apparaissent en milieu communautaire. Les β-lactamases TEM (TEM-21, TEM-24, principalement chez E. aerogenes ) et SHV sont présentes [51], mais les enzymes CTX-M, dont l’hôte préférentiel est

E. coli, sont fréquemment en cause [52].

L’origine de ces gènes de résistance n’est pas complètement élucidée. L’hypothèse d’une origine communautaire s’appuie sur la présence de β-lactamases à spectre étendu (en particulier CTX-M dont l’importance va en croissant) dans les bactéries isolées des animaux de ferme [53] ou dans les bactéries de l’environnement ( Kluyvera ). Une origine hospitalière n’est pas totalement à exclure : les patients hospitalisés retrouvant une vie communautaire éliminent par voie fécale des entérobactéries-BLSE [54]. Mais le réservoir de gènes de résistance semble inépuisable, puisque pour de nombreux antibiotiques, il est dans les bactéries du sol [55].

Cette nouvelle situation impose donc que l’on revoie la thérapeutique instituée en première intention à l’arrivée des patients.

CONCLUSION

Les entérobactéries sont particulièrement impliquées dans l’apparition des résistances et, parmi elles, K. pneumoniae est constamment l’hôte dans lequel sont détectées les résistances aux antibiotiques les plus récents, sans qu’une explication puisse être actuellement donnée sur cette capacité.

L’apparition et la diffusion des résistances dont les mécanismes génétiques sont élucidés, sont la conséquence de l’antibiothérapie. La prescription antérieure ou présente d’oxyimino-céphalosporines, telles que le céfotaxime ou la ceftazidime, est unanimement dénoncée [56- 58].

L’utilisation judicieuse et raisonnée des antibiotiques est donc indispensable et doit être sans cesse rappelée. Les conférences de consensus guident les cliniciens dans cette voie . Le traitement dépend de plusieurs paramètres (nature et localisation de l’infection, nature et sensibilité aux antibiotiques de la bactérie, état général du malade) et doit être prescrit en fonction de ces données. L’amélioration du profil pharmacocinétique des antibiotiques peut également contribuer à limiter l’évolution vers les résistances. Le rétrécissement de la ‘‘ fenêtre de mutation ’’ correspondant à la zone de concentration entre la concentration minimale inhibitrice et la concentration inhibant la croissance des mutants résistants, définie par Drlica et al.

à propos des fluoroquinolones, doit permettre de limiter l’apparition des mutants résistants [59].

Dans tous les cas le traitement antibiotique doit concerner une infection bactérienne et être prescrit à doses suffisantes pendant le temps nécessaire mais suffisant [60-62].

Cette attitude permet de réduire l’apparition des mutants, et d’en limiter leur diffusion en diminuant la pression de sélection. Cette démarche est essentielle, mais elle doit être accompagnée des mesures hygiéno-diététiques et d’isolement des malades, communes à tous les malades porteurs de bactéries multirésistantes [60].

Devant les appels lancés par le corps médical, les laboratoires ont repris des activités de recherche pour la mise au point de nouveaux antibiotiques actifs, en particulier, sur les entérobactéries multirésistantes (tigécycline [63]). Mais la pérennisation de
l’activité de ces composés sera toujours conditionnée par les règles de judicieuse prescription.

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DISCUSSION

M. Léon LE MINOR

A-t-on des informations sur l’origine des vecteurs de gènes codant chez les entérobactéries pour la résistance à telle ou telle famille d’antibiotiques, plasmides, transposons et inté-
grons ? Connaît-on les mécanismes par lesquels les bacilles de Koch deviennent résistants aux antibiotiques ?

Les gènes des bêta-lactamases plasmidiques peuvent provenir de gènes situés auparavant sur le chromosome de souches plus anciennes (exemple des bêta-lactamases SHV). Dans le cas des enzymes CTX-M il est démontré que le gène plasmidique provient du gène chromosomique d’entérobactéries de l’environnement ( Kluyvera ascorbata , K. georgiana ). On peut se demander alors d’où proviennent les bêta-lactamases de ces bactéries ?

On admet que ces enzymes font partie d’une famille de protéases qui, avec d’autres, participent au métabolisme de la paroi bactérienne. Elles auraient donc un rôle physiologique. Pour d’autres antibiotiques, on a également suggéré que les enzymes inactivantes, présentes dans les bactéries de l’environnement, auraient pu être une réponse à la production d’antibiotiques par des champignons microscopiques du sol, ou auraient été acquises par transfert de gène depuis les microorganismes producteurs d’antibiotique (enzyme de protection chez les producteurs). La résistance du bacille de Koch aux antibiotiques est due le plus souvent à l’apparition de mutants résistants. Le traitement de la tuberculose doit être entrepris avec plusieurs antibiotiques pendant une durée de six mois. Il est donc contraignant et n’est pas toujours suivi avec rigueur par certaines populations. La résistance aux antibiotiques est due aux interruptions de traitements qui permettent l’émergence de mutants résistants. En effet la plupart des antibiotiques antituberculeux n’éradiquent pas l’ensemble de la population bactérienne, les mutants résistants d’un antibiotique devant être éliminés par un deuxième antibiotique, les mutants résistants de ce dernier étant éradiqués par un troisième antibiotique etc.

M. Jacques FROTTIER

Existe-t-il de nouvelles techniques d’étude au laboratoire, applicables en pratique, de ces différents mécanismes de résistance aux β -lactamines ?

Plusieurs techniques de PCR ( polymerase chain reaction ) et d’hybridation ont été proposées pour identifier un représentant de chaque famille de bêta-lactamases (TEM, SHV…) et pour détecter certaines mutations indicatrices de résistance aux céphalosporines de troisième génération par exemple, mais elles ne sont pas encore utilisées en pratique courante pour le diagnostic à l’hôpital.

M. Pierre DELAVEAU

Les résistances sont-elles les conséquences de la mise en service de substances nouvelles et quel est, en général, le délai d’apparition de ces résistances ou le nouvel antibiotique agit-il en révélateur d’une résistance agissant déjà ?

Les bactéries résistantes à un antibiotique donné existent avant l’utilisation de cet antibiotique, et sont le résultat de mutations ‘‘ normales ’’, l’antibiotique n’étant que le sélecteur, le révélateur de la souche ayant la mutation (déjà présente) conduisant à la résistance. La résistance n’est souvent détectée que lorsqu’elle prend une certaine ampleur. Ainsi en France, le céfotaxime a obtenu l’AMM en 1980 et les résistances n’ont été vraiment détectées avec une certaine fréquence que chez des souches bactériennes isolées en 1985 (publication en 1987).


* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine Tirés à part : Professeur Yvon MICHEL-BRIAND, 19, rue de Vittel, 25000 Besançon. y.michelbriand@wanadoo.fr Article reçu le 30 octobre 2006, accepté le 11 décembre 2006 .

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 1, 35-51, séance du 16 janvier 2007