La médicalisation de la procréation qui s’est beaucoup développée depuis quelques dizaines d’années a été favorisée par la conjonction de deux phénomènes : d’une part, la maîtrise de plus en plus grande des processus cellulaires permettant la maturation gamétique, la fécondation et le développement embryonnaire préimplantatoire, conséquence des recherches agronomiques menées pour améliorer les performances reproductrices des animaux domestiques. D’autre part, les demandes de plus en plus affirmées d’hommes et de femmes souhaitant procréer malgré tout quand la procréation naturelle est impossible voir dangereuse.

Depuis une trentaine d’années, des services médicaux ont été progressivement mis en place pour prendre en charge les couples infertiles. Bien que les résultats des techniques utilisées soient en amélioration constante, il n’est pas toujours répondu efficacement au souhait des couples de devenir parents et les questions suscitées par l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) restent nombreuses que ce soit du point de vue médical, social ou éthique. C’est ce qui a conduit de nombreux pays à souhaiter encadrer les activités d’AMP. L’encadrement peut avoir pour objectif de contrôler les conditions d’accès à l’AMP, le plus souvent pour l’inscrire dans un modèle familial normatif, par exemple en n’autorisant l’AMP que pour les couples hétérosexuels. Elle peut aussi avoir pour but de contrôler la qualité des pratiques par un régime d’autorisation des structures de soins et d’agrément des praticiens habilités à réaliser les actes et par la définition de règles de bonnes pratiques. Elle peut enfin chercher à évaluer les activités d’AMP, leurs résultats et leurs conséquences.

En France, l’AMP est encadrée par une loi votée en 1994 et révisée en 2004. Cette dernière a créé l’Agence de la Biomédecine (ABM) à qui a été confiée la mission de
promouvoir une AMP de qualité en bénéficiant de l’expérience très positive qui avait été acquise grâce à l’Établissement Français des Greffes auquel l’ABM a succédé et qu’elle a intégré.

LES DIFFÉRENTES FORMES D’ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION

La loi française définit l’AMP ainsi : «

L’assistance médicale à la procréation s’entend des pratiques cliniques et biologiques permettant la conception in vitro, le transfert d’embryon et l’insémination artificielle, ainsi que de toute technique d’effet équivalent permettant la procréation en dehors du processus naturel… ». Le point commun à l’ensemble de ces pratiques est de dissocier l’acte de procréation dans lequel intervient la médecine de l’acte sexuel. Ainsi, la stimulation de l’ovulation par un traitement hormonal pour favoriser une procréation naturelle n’est pas considé- rée comme une AMP et n’entre donc pas dans le champ de la réglementation.

Du point de vue médical, on peut distinguer trois types d’AMP aux exigences, aux enjeux et aux conséquences quelquefois similaires mais souvent différents : L’AMP intraconjugale (AMPc) où les gamètes utilisés sont ceux des futurs parents , l’AMP avec tiers donneur (AMPd) où soit un des gamètes soit l’embryon ne proviennent pas des futurs parents, la préservation de la fertilité où l’acte initial n’a pas pour but de procréer mais de conserver des gamètes ou du tissu germinal quand une intervention extérieure, par exemple une chimiothérapie ou une radiothérapie, risque de stériliser l’individu. Dans ce dernier cas, ce n’est que dans un deuxième temps qu’une AMP sera réalisée à partir des cellules cryoconservées.

De nombreuses techniques ont été développées depuis une trentaine d’années pour répondre aux objectifs de l’AMP. Certaines sont maintenant bien établies, d’autres ont pu connaître une brève popularité mais ont été complètement abandonnées du fait de leur complexité, de leur inefficacité ou de leur innocuité non démontrée. C’est le cas par exemple du GIFT (Gamete intra fallopian transfert) qui consistait à injecter par voie chirurgicale dans la trompe un nombre relativement important de spermatozoïdes et d’ovocytes, la fécondation ayant lieu alors in vivo . Cette technique qui ne permettait pas de contrôler le nombre d’embryons susceptibles de s’implanter a été totalement délaissée au profit de la Fécondation in-vitro (FIV). Ce fut le cas aussi de la FIV par injection de spermatides, technique ayant fait l’objet de déclarations médiatiques quelquefois fracassantes malgré ses risques potentiels pour la santé des enfants. Cette technique n’est pratiquement plus pratiquée aujourd’hui du fait de son inefficacité.

Aujourd’hui, trois techniques dominent : L’insémination artificielle (IA) qui n’assure aucun contrôle sur la fécondation et le développement embryonnaires qui se produisent in vivo . La fécondation in vitro (FIV) avec ou sans micro-injection d’un spermatozoïde dans l’ovocyte (ICSI : Intra cytoplasmic sperm injection) qui implique une culture in vitro des embryons avant leur transfert dans l’utérus, la congélation

TABLEAU 1. — Activité et résultats de la fécondation in vitro (avec ou sans ICSI) en France en 2005 et du transfert immédiat des embryons pour une Assistance Médicale à la Procréation (AMP) intra-conjugale.

FIV

ICSI

TOTAL

Prélèvements d’ovocytes 20923 29364 50287 Ovocytes recueillis 186807 284311 471118 Embryons obtenus 98922 134641 233563(49.6 %)1 Embryons transférés 35654 53214 88868(38 %)2 Embryons congelés 22012 29286 51298(22 %)2 Grossesses cliniques 4805 (23 %)3 7160 (24.4 %)3 11965 (23.8 %)3 Accouchements 3616 (17.3)3 5543 (18.9 %)3 9159 (18.2 %)3 Accouchements de J 1 enfant 20.9 % 21.2 % Enfants nés vivants 4313 6675 10928 FIV : Fécondation in vitro sans manipulation

ICSI : Fécondation in vitro par microinjection d’un spermatozoïde dans l’ovocyte (Intra Cytoplasmic sperm injection).

1 : proportion des ovocytes recueillis 2 : proportion des embryons obtenus 3 : proportion des prélèvements d’ovocytes.

D’après le bilan établi par l’Agence de la Biomédecine TABLEAU 2. — Influence des facteurs embryonnaires et féminins sur les résultats de la FIV-ICSI, Hôpital Cochin (Baudelocque), 2004-2006 Critères favorables1 intermédiaires défavorables2

Nombre de tentatives 323 732 627

Nombre moyen d’embryons transférés 1.85 (1 à 2) 1.99 (1 à 3) 2.25 (1 à 4) grossesses cliniques 45.2 % 28.1 % 23.4 %

Taux d’implantation 30.2 % 19.6 % 14.3 % accouchements 36.5 % 22.7 % 18.3 %

Grossesses multiples 22 % 25 % 22.6 % 1 Critères favorables : Age des femmes <35 ans et première ou deuxième tentative et FSH I8 au troisième jour du cycle et nombre d’ovocyte prélevés >6 et nombre d’embryons transférés I2 et embryons congelés.

2 Critères défavorables : âge de la femme J38 ans et/ou rang de la tentative J5 et/ou FSH

Les critères intermédiaires correspondent aux autres situations
des gamètes ou des embryons qui permet leur conservation mais qui entraîne aussi une dissociation des temps de la procréation.

LES RÉSULTATS DE L’ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION

L’efficacité de l’AMP a toujours été un sujet de débats et controverses. L’objectif de l’AMP est d’obtenir une grossesse et la naissance d’un enfant mais les taux de succès, par exemple en cas de FIV, peuvent être mesurés par cycle de traitement débuté, par prélèvement d’ovocytes ou par transfert d’embryon. Si ce dernier critère est choisi, les taux de succès seront plus élevés car ils ne tiennent pas compte des échecs du traitement hormonal et/ou de fécondation. L’analyse des résultats et leur comparaison éventuelle d’un centre à l’autre ou d’un pays à l’autre doivent aussi tenir compte des facteurs susceptibles de les influencer. Comme le montrent les résultats du centre d’AMP de Cochin (Baudelocque), les chances de grossesse et d’accouchements sont deux fois moins élevés chez les femmes les plus âgées ou les moins fertiles que chez les femmes les plus jeunes, en début de traitement et quand la quantité et la qualité des embryons obtenus sont suffisantes pour qu’une congélation soit réalisée (tableau 1). Ainsi, les résultats d’un centre peuvent varier considérablement selon que la proportion de couples traités correspondant à des cas favorables ou défavorables est plus ou moins importante. Si les résultats publiés doivent donc être interprétés avec prudence, il existe cependant de nombreuses données de qualité recueillies, analysées et publiées par des organismes d’Etat comme le CDC (Centers for Disease Control and prevention) d’Atlanta aux USA, l’HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority) en Grande-Bretagne et l’ABM en France. Des sociétés professionnelles comme la Fédération Française des CECOS (Centres d’Etude et de Conservation des Œufs et du Sperme) et FIVNAT en France ou l’ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology) au niveau européen publient aussi des bilans réguliers.

Les procréation intra-conjugales

En 2005, 51 376 cycles de traitement avec insémination artificielle ont été pratiqués en France [1]. Ils ont conduit à 4 507 accouchements (8,8 %) et à la naissance de 4977 enfants. La naissance de 1,10 enfant par accouchement reflète la proportion élevée de grossesses multiples. La même année, il y a eu 50287 cycles avec prélèvement d’ovocytes pour FIV dont 29 364 réalisées par ICSI (Tableau 2). Cette dernière technique qui permet de créer des embryons quand les spermatozoïdes sont très peu nombreux ou immatures est particulièrement indiquée en cas d’infertilité masculine.

Elle a connu un développement extraordinaire dans tous les pays du monde et représente aujourd’hui près de 60 % des tentatives de FIV faites en France.

Sur les 233 563 embryons conçus in-vitro en 2005, 38 % ont été transférés immédiatement et 22 % ont été congelés pour un transfert ultérieur éventuel. Les autres (40 %) n’ont pas été conservés car ils présentaient des anomalies au moment de la
fécondation ou les chances qu’ils puissent se développer après transfert apparaissaient pratiquement nulles. Les capacités de développement embryonnaire sont généralement appréciées en fonction du nombre de blastomères et du degré de fragmentation cellulaire de l’embryon à un moment donné (figure 1). Un clivage trop rapide ou trop lent lors des deux premiers cycles cellulaires ou un taux de fragmentation trop important diminuent de manière significative les chances d’implantation mais aussi le développement post-implantatoire [2]. Les taux de grossesse et d’accouchement sont un peu plus élevés après ICSI qu’après FIV classique. Les grossesses multiples sont plus fréquentes qu’après insémination artificielle (21 %). En 2005, 13 048 transferts d’embryons qui avaient été cryo-conservés ont été réalisés qui ont conduit à 1 602 accouchements (12,3 %) et à la naissance de 1768 enfants.

Au total, près de 18 000 enfants sont nés d’une AMP intra-conjugale réalisée en 2005 en France, soit environ 2,5 % des naissances. D’après le bilan établi par l’ABM, les activités d’AMP ont augmenté entre 2002 et 2005 à l’exception de la FIV sans micromanipulation : +14 % pour les inséminations artificielles, +18 % pour les ICSI et + 24 % pour les transferts d’embryons congelés.

Les procréations avec tiers donneur

En 2005, 1 881 couples se sont adressés aux CECOS pour une demande d’AMP avec sperme de donneur dont près de 20 % pour un deuxième ou troisième enfant. La même année, 6 864 cycles d’AMP ont été réalisés avec des spermatozoïdes de donneur délivrés par les CECOS, qui ont conduit à 936 accouchements et à la naissance de 1 211 enfants. Le taux de grossesses multiples a été variable selon la technique d’AMP utilisée : 6 % après insémination intra-cervicale, 16 % après insémination utérine, 19 % après FIV et 26 % après ICSI. En 2005, 403 hommes ont été volontaires pour donner du sperme dans les CECOS mais les spermatozoïdes de seulement 55 % d’entre eux ont pu être effectivement utilisés pour l’AMP.

Il est plus difficile de connaître précisément l’état de l’AMP par don d’ovocytes. En effet, au cours des années récentes, plusieurs centres autorisés avaient du interrompre leur activité dans ce domaine car les exigences réglementaires imposant une mise en quarantaine des embryons pendant six mois et donc de ne transférer que des embryons congelés diminuait de manière trop importante les chances d’obtenir une grossesse. La situation s’est améliorée récemment mais de nombreux couples s’adressent encore dans des centres d’autres pays, par exemple en Belgique ou en Espagne, pour procréer à partir des ovocytes d’une donneuse. Une étude spécifique menée par l’ABM a analysé les résultats de dix-huit des dix-neuf centres ayant déclaré une activité en 2005 en France : 506 cycles de traitement ont été possible grâce au don de 168 femmes, et ont conduit à 118 grossesses ayant donné naissance à cent enfants. Le nombre de femmes se rendant dans d’autres pays n’est pas connu.

Bien que prévu par la loi depuis 1994, l’accueil d’embryon, qui suscite de nombreuses questions, est une pratique très confidentielle en France. Un bilan réalisé fin 2006
par les BLEFCO (Société réunissant les Biologistes réalisant les AMP) faisait état de 112 transferts embryonnaires réalisés de septembre 2002 à octobre 2006 ayant conduit à la naissance de dix-neuf enfants.

La préservation de la fertilité

Depuis leur création au début des années 70, les CECOS avaient entrepris de cryoconserver les spermatozoïdes de jeunes hommes atteints de cancer et devant recevoir des traitements potentiellement gonadotoxiques. Cette mesure a permis à de nombreux hommes guéris de leur cancer mais stérilisés par le traitement de devenir pères avec leurs propres gamètes. Les possibilités de restaurer la fertilité ont été accrues grâce à la mise au point de l’ICSI et des spermatozoïdes ont pu être utilisés pour procréer alors qu’ils avaient été conservés congelés pendant plus de vingt ans.

D’après le bilan de l’ABM, une cryoconservation de sperme avant traitement potentiellement stérilisant a été entreprise pour plus de 3 000 hommes en 2005. La même année, 264 hommes ont utilisé les spermatozoïdes qui avaient été cryoconservés pour les mêmes raisons auparavant. Soixante quatorze grossesses ont été obtenues à partir de 453 cycles d’AMP.

Quand c’est la femme ou un enfant avant la puberté qui sont exposés à un risque de traitement stérilisant, les gamètes ne peuvent être cryo-conservés efficacement.

Depuis 2004, la législation française autorise la conservation de tissu germinal ovarien ou testiculaire pour cette indication. Si la congélation est possible, la restauration de la fertilité par autogreffe du tissu conservé ou par maturation in-vitro des cellules germinales est encore du domaine de la recherche et aucun bilan clinique n’est disponible actuellement.

Les risques de l’AMP

Trente ans après la naissance de Louise Brown, le premier enfant conçu par FIV, l’innocuité des techniques utilisées reste source de questionnement, voir de préoccupation. De très nombreuses études ont été menées pour évaluer les conséquences des techniques d’AMP sur la santé des enfants. Leur interprétation est souvent difficile du fait de la variabilité des données analysées et de nombreux biais possible.

Néanmoins, il y a des arguments sérieux et concordants pour penser que le taux d’anomalies à la naissance est supérieur de 30 à 40 % chez les enfants résultant d’une AMP par rapport aux enfants conçus naturellement [3].

Le risque principal pour la santé des enfants est celui consécutif aux grossesses multiples, très fréquentes après AMP, qui peuvent être responsables de prématurité et de faible poids de naissance à l’origine quelquefois de perturbation du développement neurologique et de handicap. Les grossesses multiples ne sont pas non plus sans conséquences socio-psychologiques et économiques.

La responsabilité des techniques d’AMP elles-mêmes, notamment le rôle que pourraient jouer les conditions de culture sur le développement embryonnaire précoce, est régulièrement suspectée mais elle n’est pas démontrée de manière certaine. Seule l’augmentation de la fréquence de troubles du développement comme les syndromes de Becwith-Wiedemann et d’Angelman liés à des modifications de gènes soumis à empreinte s’appuie sur des arguments cliniques et expérimentaux de plus en plus documentés [4].

La fréquence plus élevée des anomalies des enfants peut surtout être due au fait qu’ils ont été conçus par des parents infertiles dont les gamètes sont produits par des gonades ayant une fonction déficiente, anomalies gonadiques dont l’origine, notamment génétique ou épigénétique, n’a pas toujours été identifiée [5].

ÉVOLUTIONS ET PERSPECTIVES

L’intervention médicale dans la procréation connaît des évolutions variables selon les pays en fonction des modalités de régulation qui ont pu être mis en place ou non.

Le champ d’application, l’efficacité et l’innocuité des techniques d’AMP existantes, les questions éthiques qu’elles suscitent et les possibilités offertes par la mise au point de nouvelles technologies font régulièrement l’objet de débats et controverses.

La plupart des questions posées dépendent des choix sociaux ou éthiques qui sont faits. Il en est ainsi de l’élargissement des indications de l’AMPd aux couples homosexuels ou aux femmes seules, de la gestation pour autrui, de la procréation post-mortem, de l’anonymat et de la gratuité du don de gamètes, autant de sujets qui devraient être évoqués lors des réflexions qui devraient précéder la révision de la loi de Bioéthiques prévue en 2009 et qui ne sont pas abordés ici.

D’autres évolutions des pratiques pourraient être envisagées dans le cadre de la législation et de la réglementation existante. Ainsi par exemple, aux USA, près de 12 % des cycles de traitement liés à une FIV ou une ICSI sont réalisés avec les ovocytes d’une donneuse contre moins de 1 % en France. La différence est expliquée par le choix des équipes françaises de limiter prioritairement ce type d’AMP aux femmes ayant une stérilité primitive et aux femmes de moins de 43 ans, limite d’âge au-delà de laquelle les Caisses d’Assurance Maladie ne prennent plus en charge l’AMP intraconjugale. Ce choix est grandement motivé par le manque de moyens dont disposent les équipes autorisées pour cette activité et par le faible nombre de femmes volontaires pour donner leurs ovocytes en l’absence de toute campagne d’information et de sensibilisation des femmes à don d’ovocyte. Cette situation devrait être corrigée grâce aux actions que l’ABM prévoit de mener à partir de 2008.

Aux USA la plupart des AMP avec don d’ovocytes sont faites pour des femmes ayant choisi de procréer tardivement y compris après 50 ans. La législation française réserve l’accès à l’AMP aux femmes « en âge de procréer ». Peut-on considérer que 43 ans est cette limite alors que l’expérience américaine montre que l’utilisation des ovocytes d’une femme plus jeune ne diminue pratiquement pas les chances de

FIG. 1. — Influence des caractéristiques embryonnaires deux jours après FIV-ICSI sur le taux de grossesse, et d’accouchement par transfert embryonnaire et sur le taux d’implantation et de naissance par embryon transféré Les chiffres indiqués sur les colonnes et correspondent au nombre de transferts, les chiffres indiqués sur les colonnes et correspondent aux nombres d’embryons transférés.

Quand deux ou trois embryons étaient transférés, ils avaient tous les mêmes caractéristiques.

Les lettres identiques indiquent les différences significatives statistiquement.

D’après Fauque et al [2]

TABLEAU 3. — Pratique et résultats de la Fécondation in vitro dans différents pays européens en 2003

Allemagne Belgique Danemark Finlande France Grande Suède Bretagne Nombre de tentatives de FIV et 965 999 1655 829 774 443 988 d’ICSI/Million d’habitant

Proportion de femmes de ≥ 35 ans traitées en FIV (%) 43 40 45 45 51 55 52 traitées en ICSI (%) 38 39 39 41 40 48 46 Proportion des cycles avec transfert de 1 embryon (%) 11 43 21 43 16 8 54 De J 3 embryons (%) 28 15 6 1 27 12 0 Grossesses cliniques/ponctions (%)

Après FIV 25.3 19.1 28 28.7 22.1 27.4 31.2 Après ICSI 26.6 20.1 27.9 28.5 23.6 28.5 29 Naissances multiples (%) 22.9 17 23.1 13.5 21.2 25.5 11.8 D’après Andersen et al. 2007 [9] procréation des femmes plus âgées ? Doit-on accepter que des femmes s’adressent à des centres d’autres pays pour procréer par don d’ovocyte dans des conditions médicales et éthiques quelquefois incertaines ?

A côté des questions éthiques et sociales, les principales évolutions des années récentes en matière d’AMP ont été marquées dans la plupart des pays par le développement de techniques plus adaptées aux différentes situations de stérilité, par une meilleure maitrise des possibilités d’identifier et de traiter les gamètes et les embryons améliorant les chances de permettre la naissance d’un enfant en bonne santé et par le souci de privilégier la qualité sur la quantité en réduisant au mieux les contraintes et les risques de l’AMP.

Conscients de la gravité des conséquences des grossesses multiples, depuis quelques années de nombreux praticiens ont réduit le nombre d’embryons transférés dans l’utérus après FIV et ICSI. Les recommandations nationales ou internationales allant dans ce sens se sont multipliées [6]. En France, le nombre moyen d’embryons transférés qui était globalement de 2,2 en 2002 a baissé à 2,0 en 2005 [1]. Cette réduction n’a pas entraîné de baisse des taux de grossesse et de naissance ni des risques de grossesse multiple car parallèlement les taux d’implantation embryonnaires ont augmenté grâce à l’amélioration des pratiques. Devant cette situation, il est de plus en plus préconisé de ne transférer qu’un seul embryon chaque fois que possible [7]. Un transfert mono embryonnaire systématique comme cela a été fait en Belgique est sans doute discutable car il diminue certainement les chances d’obtenir une grossesse pour les femmes les moins fertiles (tableau 3) [8]. Par contre la mesure peut être parfaitement justifiée quand elle est appliquée de manière élective chez les femmes les plus jeunes et les plus fertiles. En Suède et en Finlande où une stratégie de
transfert mono-embryonnaire a été développée au plan national, le nombre de naissances multiples a été considérablement réduit, tout en maintenant de très bons taux de grossesse sans pour autant que la proportion des femmes d’âge avancé traitées soit plus faible que dans des pays comme l’Allemagne ou la France par exemple (Tableau 3) [9].

L’application d’une politique de transfert mono-embryonnaire performante nécessite surtout d’être capable d’identifier l’embryon ayant les meilleures chances de s’implanter et de se développer à terme. Classiquement, la capacité de développement embryonnaire est appréciée par le nombre de blastomères et le taux de fragmentation cellulaire évalué deux jours après la fécondation (figure 1). Un ralentissement ou une accélération des deux premiers cycles cellulaires ou une fragmentation trop élevée des blastomères diminuent significativement les chances d’implantation et de grossesse mais aussi de développement post-implantatoire [2].

D’autres critères morphologiques peuvent être utilisés, comme la nucléation ou l’égalité de taille des blastomères, pour évaluer la qualité embryonnaire [10]. La prolongation de la culture in vitro des embryons jusqu’au stade blastocyste permet aussi de mieux identifier ceux ayant les meilleures capacités de développement [11].

L’amélioration des résultats nécessite aussi de mieux connaître les mécanismes cellulaires et moléculaires de la fécondation et du développement embryonnaire précoce et de mieux les maîtriser in-vitro et in-vivo. Actuellement moins d’un ovocyte recueilli sur deux est fécondé et 40 % des embryons créés sont jugés inaptes à un développement normal, enfin seulement 12 % des embryons transférés dans l’utérus donneront naissance à un enfant (tableau 1).

Seule la recherche sur ce moment de la vie permettra de progresser. Dans un avenir proche, le développement de microtechniques susceptibles d’analyser l’expression génique, la transcription, les synthèses protéiques, le métabolisme de chaque embryon cultivé individuellement et éventuellement de corriger des altérations de leur développement par des conditions de cultures appropriées devraient permettre d’améliorer significativement les résultats [12, 13].

Une autre évolution remarquable est la mise au point de traitements inducteurs d’ovulation beaucoup moins agressifs cherchant à diminuer les risques et les contraintes de la stimulation hormonale. Combiné à des transferts mono embryonnaires, ce type de traitement basé sur l’utilisation d’antagonistes ou d’agonistes du GnRH associés à une stimulation hormonale modérée permet de maintenir d’excellents taux de succès avec une très bonne acceptabilité des couples et tout en réduisant le nombre de grossesses multiples [14].

CONCLUSION

La médicalisation de la procréation est devenue une réalité incontournable qui permet à de nombreux couples de devenir parents quand ils ne le peuvent pas naturellement.

Les technologies proposées sont de plus en plus diversifiées et performantes. De nombreuses améliorations peuvent cependant encore être apportées pour que cette intervention médicale soit au moindre risque pour les femmes et les enfants. Ceci implique que les activités soient mieux évaluées, ce qui devrait être possible en France grâce au registre qui est actuellement mise en place par l’ABM. Ceci nécessite aussi une optimalisation des techniques biomédicales et des connaissances des processus de la fécondation et du développement embryonnaire précoce impliquant donc que les recherches puissent être aussi développées à ce stade de la vie, c’est-à-dire une recherche sur l’embryon pour l’embryon.

REMERCIEMENTS

Je remercie Jean-Claude Juillard et la Fédération des CECOS pour les données concernant le don et l’auto-conservation de sperme, Christiane Wittemer et les BLEFCO pour les données concernant l’accueil d’embryon, Valérie Blanchet pour les données du centre d’AMP de Cochin (Baudelocque).

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DISCUSSION

M. Jacques MILLIEZ

Qu’attend-on, en France, pour imposer une politique de transfert d’embryon unique qui réduirait le taux excessif des grossesses multiples ?

Qui pourrait imposer une telle politique ? En Belgique, la loi conditionne le remboursement des actes au transfert d’un seul embryon lors du premier cycle. En Suède, sur l’initiative des centres de FIV eux-mêmes et après débat entre les professionnels et les pouvoirs publics, des recommandations nationales ont conduit au transfert d’un seul embryon en tenant compte de l’âge de la femme et de la qualité embryonnaire. En France, aussi la question est à l’ordre du jour et beaucoup de médecins sont sensibilisés au risque de grossesse multiple. On constate d’ailleurs que le nombre moyen d’embryons transférés est passé de 2,2 en 2002 à 2,0 en 2005 après FIV. Par contre, il n’a pas diminué après ICSI.

Faudrait-il formuler des recommandations plus incitatives ou même être plus contraignant en France ?

M. Jacques EUZÉBY

Qu’entend-on par « accueil des embryons » ? Y a-t-il un ‘‘ numerus clausus ’’ dans l’opération de fécondation in vitro ?

L’ « accueil d’embryons » est le terme choisi par le législateur français pour désigner ce que partout ailleurs on appelle le « don d’embryons » : « S’ils n’ont plus de projet parental ou en cas de décès de l’un d’entre eux, les deux membres du couple, ou le membre survivant, peuvent consentir à ce que leurs embryons soient accueillis par un autre couple » (Article L2141-4, loi de bioéthique, 2004). Il n’y a pas de « numerus clausus » légal limitant le nombre de tentatives de fécondation in vitro mais les caisses d’assurance maladie ne remboursent pas en principe les tentatives au-delà de la quatrième ou quand la femme a plus de quarante-trois ans.

M. Jean-Daniel SRAER

Pourquoi choisir une ou l’autre des méthodes de fécondation ? Les complications, et les malformations de l’enfant sont-elles différentes suivant les techniques de fécondation ?

Les techniques de fécondation in vitro sont choisies essentiellement en fonction du nombre de gamètes disponibles et de leur aptitude à interagir pour former un embryon et un enfant en bonne santé. L’ICSI sera choisie s’il y a trop peu de spermatozoïdes utilisables ou quand ils sont immatures, par exemple en cas de prélèvement direct dans le testicule. La plupart des études qui ont été menées n’apportent pas d’éléments permettant de penser que le taux de complication ou de malformations de l’enfant soit plus important avec une technique plutôt qu’avec une autre. Cependant la question reste posée. Le risque d’anomalie est probablement plus lié à l’origine des gamètes provenant de couples infertiles et dont les gonades peuvent être notablement altérées. Ainsi, on peut craindre qu’un spermatozoïde résultant d’une spermatogenèse très perturbée transmette une altération génétique, identifiée ou non, d’un père à son fils et donc la stérilité. Ceci a déjà été démontré pour les microdélétions du chromosome Y.

M. Jean-Marie MANTZ

A-t-on pu comparer, avec un recul suffisant, le comportement (familial, scolaire…) des enfants nés par ICSI à celui des enfants nés par méthode naturelle ?

Les quelques travaux publiés ont surtout étudié le développement et la santé des enfants.

Ils concernent des enfants qui ont huit ans ou plus et ils sont rassurants. Une étude menée aux Pays-Bas a montré que les enfants de cinq à huit ans nés après ICSI avaient un état psychosocial satisfaisant même si leurs parents semblaient être plus stressés que les autres.

M. Bernard SALLE

En Suède, le taux de prématurité a-t-il diminué après transfert in utero d’un seul embryon ?

Il n’y a pas à ma connaissance de résultats publiés rapportant précisément l’évolution du taux de prématurité en fonction du changement de politique du transfert embryonnaire en Suède. Sachant, cependant qu’il y avait seulement 5,4 % de naissances multiples après FIV-ICSI en 2004 contre 19,4 % en 2002, il est très vraisemblable que le taux de prématurité a fortement diminué dans ce pays après transfert in utero d’un seul embryon.

M. Jean-Yves LE GALL

Vous avez dit que l’AMP conduisait à une augmentation de fréquence des syndromes liés à une anomalie des mécanismes d’empreintes génomiques. Connaît-on les causes de ces anomalies ?

Plusieurs études réalisées en France, en Australie, en Grande-Bretagne et aux USA sont concordantes pour trouver que l’incidence d’enfants conçus par AMP est cinq à six fois plus élevée qu’elle ne devrait l’être chez les enfants atteints d’un syndrome de Beckwith-

Wiedemann. De plus, la modification moléculaire observée chez ces enfants est assez homogène, il s’agit d’une déméthylation isolée de gène KCNQ10T, localisé au niveau du locus 11p15.

M. Claude-Henri CHOUARD

Quelles sont les complications du prélèvement d’ovule ?

Le prélèvement d’ovule est réalisé généralement par ponction transvaginale échoguidée avec anesthésie locale ou générale. Les complications peuvent être hémorragiques ou infectieuses. Elles sont en principe exceptionnelles. L’Agence de la Biomédecine a mis en place un système d’AMP-vigilance pour évaluer les conséquences de l’AMP pour la santé des femmes et des enfants. Il devrait donc être possible de mieux quantifier ce type de complications dans l’avenir.

M. Georges DAVID

Quel est aujourd’hui le taux global d’enfants conçus par AMP ? Est-il susceptible d’augmenter du fait que l’âge à la première grossesse augmente régulièrement dans la population générale avec, comme conséquence, une baisse moyenne de la fertilité des femmes ?

Aujourd’hui, 2 à 3 % des enfants qui naissent en France ont été conçus avec une Assistance Médicale à la Procréation. L’âge des femmes souhaitant avoir un enfant augmentant régulièrement, la proportion d’entre elles ayant recours à une AMP pour tenter de compenser la baisse de fertilité liée à l’âge augmente aussi. La proportion d’enfants conçus par AMP ne peut donc qu’augmenter. On pourrait surtout assister à une augmentation spectaculaire du nombre de conceptions par don d’ovocyte comme c’est le cas actuellement aux USA. D’après le dernier bilan connu de ce pays, en 2004 12 % de tous les cycles de FIV-ICSI ont été réalisés avec les ovocytes d’une donneuse et dans la plupart des cas au bénéfice de femmes de plus de quarante ans.

M. Alain RÉRAT

Comme vous le savez, la technique de fécondation in vitro a été initiée et mise au point sur la lapine en 1954, par notre ami, le grand physiologiste Charles Thibault, à Jouy-en-Josas.

Les zootechniciens ont acquis depuis ce moment une longue.expérience de cette technique qu’ils ont appliquée avec succès à diverses espèces animales. Pourriez-vous préciser si les performances en terme de réussite obtenues sur les femelles animales sont inférieures, équivalentes ou supérieures à celles obtenues chez la femme ? Les améliorations acquises actuellement chez les espèces animales permettent-t-elles encore des progrès en procréation médicalisée ?

Les résultats et les performances des techniques de fécondation in vitro appliquées à l’espèce humaine et à des espèces animales sont difficilement comparables. Dans le premier cas, il s’agit d’une prise en charge clinique de patients infertiles, dans le deuxième, il s’agit en général de démarches expérimentales réalisées chez des animaux et des espèces sélectionnés. Les travaux réalisés chez les espèces animales sont bien entendus indispensables pour réaliser encore des progrès en procréation médicalisée, que ce soit pour
l’amélioration des techniques existantes ou la mise au point de nouvelles techniques. La recherche pré-clinique est irremplaçable.

M. Pierre GODEAU

J’ai observé deux cas de syndromes d’hyperstimulation ovarienne extrêmement sévères (polysérite avec ascite, pleurésie, péricardite, insuffisance respiratoire aiguë, thromboembolie secondaire) dont l’un au cours d’un lupus. Ces cas sont-ils fréquents ? Y a-t-il des morts ? Sont-ils évitables ? C’est-à-dire y a-t-il des contre-indications ?

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est une complication des traitements inducteurs d’ovulation qui se produit pendant la phase lutéale ou en début de grossesse et qui peut conduire à une hospitalisation dans 1 à 1,5 % des cas. Cette complication peut être fatale selon une incidence qui varie de 1 pour 45 000 à 1 pour 500 000. Habituellement ;

la meilleure stratégie pour l’éviter consiste à reconnaître son risque de survenue le plus tôt possible afin d’interrompre le traitement de stimulation ovarienne ou d’éviter l’injection d’HCG ou de ne pas transférer les embryons. D’autres mesures ont été proposées comme un traitement par l’héparine quand le risque thromboembolique est élevé mais cette stratégie n’est pas consensuelle et des études sont encore nécessaires pour définir les meilleures méthodes possibles de prévention et de traitement.

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 1, 117-132, séance du 29 janvier 2008