Communication scientifique
Séance du 12 octobre 2010

La maladie de Parkinson, les traitements par stimulation : vingt ans d’expérience

MOTS-CLÉS : noyaux gris centraux. parkinson. stimulation cérébrale profonde
Stimulation therapies for Parkinson’s diseases : over the past two decades
KEY-WORDS : basal ganglia. deep brain stimulation. parkinson

Alim-Louis Benabid

Résumé

Le traitement médical a dominé la scène thérapeutique à partir des années 60, grâce à l’invention de la levodopa. mais les dyskinésies qu’elle induit, en sont le revers de la médaille. La stimulation cérébrale à haute fréquence a rouvert le champ de la chirurgie, en offrant une alternative à morbidité minimale due à sa réversibilité. Elle s’est étendue à de nombreuses cibles (thalamus, pallidum interne, noyau subthalamique) et plus récemment au noyau pédonculopontin, excité grâce à une stimulation à basse fréquence. C’est l’efficacité du noyau subthalamique, suggéré par la recherche fondamentale, qui a assuré à la méthode sa place thérapeutique. De nouvelles cibles, également issues de la recherche, vont être évaluées par la recherche clinique. D’autres approches, notamment la thérapie génique, pourraient peut-être la remplacer ou la compléter.

Summary

Levodopa has been the mainstay of treatment for Parkinson’s disease since the 1960s, but the dyskinesias it induces are a major drawback. High-frequency deep brain stimulation offers a safe, reversible alternative. Targets include the thalamus, pallidum, subthalamic nucleus and, more recently, the pedunculopntine nucleus, which requires low-frequency excitation. The subthalamic nucleus is the preferred target in Parkinson’s disease. Other treatments such as gene therapy are in the pipeline.

INTRODUCTION

Depuis sa description en 1817 la maladie de Parkinson a vu son paysage thérapeutique évoluer au fur et à mesure de la meilleure compréhension physiopathologique de cette maladie. Il ne faut pas oublier que le premier traitement faisant preuve d’une certaine efficacité a été neurochirurgical et l’on a observé, depuis 1942 où Myers effectua la première intervention jusqu’à nos jours, une quête constante du meilleur site où effectuer une lésion destructrice, site appelé la cible.

L’idée de réaliser une destruction découlait du principe général de la chirurgie fonctionnelle qui consistait à inactiver d’une manière ou d’une autre les structures cérébrales considérées comme responsables de l’apparition des symptômes.

Dans un ballet continu entre les hypothèses physiopathologiques, essentiellement tirées de l’anatomie et de la constatation des effets de certaines lésions pathologiques, et une démarche empirique, pour ne pas dire en aveugle, s’est faite paradoxalement la définition de cible, dont la taille fut de plus en plus réduite, produisant des effets thérapeutiques de plus en plus précis au prix de complications de plus en plus réduites. L’introduction de l’électrophysiologie peropératoire dans les années 1960, par Mme Albe-Fessard travaillant avec Gérard Guiot, a fait faire un bon en avant dans la détermination fondée sur l’électrophysiologie des cibles ainsi qu’en même temps dans la connaissance tant de la physiologie du mouvement que de ses perturbations pathologiques, notamment lors de la maladie de Parkinson.

Dans le meilleur des cas le symptôme essentiellement amélioré était le tremblement, avec néanmoins très peu d’effet sur l’akinésie et sur la rigidité, avec une instabilité du résultat qui avait tendance à s’estomper, nécessitant éventuellement une réintervention, et des complications responsables de déficits parfois permanents.

Dans ce contexte, l’apparition au début des années 1960 du traitement médical, par la levodopa puis par les agonistes dopaminergiques, qui avait l’avantage d’une efficacité certaine, et souvent spectaculaire, sur la triade symptomatique tremblement, akinésie, rigidité, allait entraîner la quasi-disparition des indications chirurgicales. Cependant, l’apparition, après cinq à dix ans de traitement continu, de dyskinésies induites par la levodopa allait assombrir ce tableau idyllique, l’intensité des dyskinésies venant rapidement annuler le bénéfice du traitement.

Cette circonstance fut à l’origine d’une floraison d’approches thérapeutiques alternatives visant à fournir une efficacité thérapeutique comparable à celle de la levodopa sans en avoir les inconvénients mais également sans avoir les complications de la chirurgie. Le désir par ailleurs de ralentir le processus dégénératif, voire d’espérer une guérison de la maladie, est à l’origine des thérapeutiques de remplacement telles que les greffes neurales et plus récemment la thérapie génique.

Dans ce contexte de recherche de nouvelles approches thérapeutiques, nous avons eu la chance d’observer un effet inattendu de la stimulation électrique utilisée pour localiser la cible. En 1987, lors d’une thalamotomie pour tremblement essentiel, il est apparu qu’au-delà d’une centaine de hertz la stimulation électrique peropératoire, classiquement excitatrice, destinée à déterminer les limites de la cible à coaguler, en l’occurrence le noyau ventral intermédiaire du thalamus, avait des effets pour le moins opposés puisqu’elle obtenait le même résultat que ce que l’on attendait d’une lésion, c’est-à-dire un arrêt du tremblement, mais d’une manière réversible, diminuant ainsi notablement la morbidité de la chirurgie.

État actuel des indications et des résultats de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson

La découverte, au cours de cette démarche de sérendipité, des effets paradoxaux de la stimulation à haute fréquence a permis rapidement le développement, en raison de l’existence préalable des outils nécessaires (électrodes et stimulateurs implantables programmables) et qui étaient utilisés pour la stimulation à basse fréquence, principalement appliquée au traitement de la douleur par excitation de structures neurales (thalamus ou cordons postérieurs de la moelle) d’ouvrir un champ nouveau de la neurochirurgie fonctionnelle, la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence , qui induit une inhibition fonctionnelle ou plus généralement une neuromodulation des structures impliquées.

Stimulation du noyau ventral intermédiaire du thalamus (VIM)

L’application de cette méthode à la cible qui était considérée comme la cible élective pour le tremblement par la thalamotomie [1] a rapidement démontré la validité du concept [2, 3], en permettant l’abolition complète du tremblement parkinsonien dans 85 % des cas avec une permanence remarquable de l’effet pour des suivis cliniques de plus de vingt ans.

La morbidité était réduite, même dans les implantations bilatérales alors que les thalamotomies bilatérales étaient en général évitées en raison d’un taux beaucoup plus élevé de ces complications. L’effet sur le tremblement est pratiquement exclusif, l’amélioration de l’akinésie et de la rigidité étant véritablement non significative.

L’efficacité de la stimulation à haute fréquence de VIM s’est avérée aussi importante dans le cas du tremblement essentiel, avec néanmoins l’apparition d’un phénomène d’accoutumance en fonction du temps, lié à des paramètres de simulation élevés et à une stimulation continue, nécessités par certains cas de tremblement essentiel particulièrement amples. Cette tolérance est par ailleurs réversible à la suite d’une fenêtre thérapeutique, quand le malade tolère l’arrêt de la stimulation pendant éventuellement plusieurs semaines ; la réapparition de cette tolérance peut être prévenue voire diminuée, par la reprise d’une stimulation non continue (en programmant le simulateur pour un arrêt nocturne) ainsi que d’une intensité de simulation volontairement limitée sans rechercher une abolition totale du tremblement. Il semble par ailleurs [4] que la cible optimale dans les cas de tremblement essentiel soit légèrement plus profondément située, à l’entrée des afférences cérébelleuses du noyau VIM.

 

Stimulation du pallidum interne (Globus pallidus internus, GPi)

La pallidotomie avait été introduite en 1952 par l’école de Lars Leksell [5] et avait produit des résultats comparables à ceux de la thalamotomie mais à peine plus efficaces sur l’akinésie et la rigidité au point qu’elle avait perdu rapidement son intérêt. Elle avait été réintroduite par le groupe de Lauri Laitinen en 1992 [6] avec plus de succès car elle démontrait l’efficacité sur un symptôme nouveau, absent du temps de Leksell, que sont les dyskinésies levodopa induites. Par extension des effets observés dans VIM, la stimulation à haute fréquence de GPi a été introduite à partir de 1992 [7, 8]. Les résultats ont encore confirmé l’équivalence entre effets de la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence et des pallidotomies, ainsi que la faible morbidité en grande partie liée à la réversibilité.

La méthode est apparue comme un progrès par rapport à VIM en raison de cet effet sélectif sur les dyskinésies particulièrement handicapantes ainsi que des effets sur l’akinésie et la rigidité.

La complication déjà connue dans la pallidotomie de troubles visuels liés à l’extension, soit de la lésion (quadranopsie), soit de la stimulation (phosphènes induits dans le cadre infero latéral ipsilatéral à l’implantation) a été rapidement supprimée en positionnant l’électrode plus haut ou en choisissant un contact de stimulation plus éloigné de la bandelette optique. La pratique de la stimulation pallidale s’est particulièrement répandue aux États-Unis, ou du fait de la pratique large de la pallidotomie l’agrément par la FDA a été facile à obtenir.

Stimulation du noyau subthalamique NST

Les publications en 1990 par l’équipe de Mahlon Delong [9] et de Tipu Aziz [10] qui montraient que la destruction du noyau subthalamique chez le singe rendu parkinsonien par la toxine MPTP permettait de supprimer les symptômes de la série parkinsonienne, au prix de dyskinésies hemiballiques telles que celles observées lors des hémorragies du corps de Luys, ouvrent la voie à des cibles proposées sur la foi de données précliniques et non plus en tant qu’extension empirique de cibles déjà utilisées pour la chirurgie. Or l’expérience acquise au cours de six ans de stimulation à haute fréquence de VIM et de GPi avait montré la relative innocuité de la stimulation par rapport à la lésion, notamment bilatérale, tout en en répliquant les effets, et nous avait permis d’oser aborder cette cible, comme l’ont confirmé d’autres données précliniques. La cible subthalamique présente des avantages particuliers qui lui valent son succès retentissant : elle occupe une place stratégique en sortie des ganglions de la base qui lui permet de concentrer et d’intégrer les influences de certains noyaux gris centraux, du cortex moteur, du noyau pedonculo pontin et d’exercer un rôle de contrôle sur la structure principale de sortie des ganglions de la base qu’est le pallidum interne se projetant sur le thalamus moteur ; sa morphologie très compacte permet de stimuler une part très significative de sa population neuronale, la densité de sa structure entourée de faisceaux de fibres blanches lui donne une visibilité particulière en IRM, par contre la proximité et la richesse de son entourage structurel en font une cible où les effets secondaires sont multiples du fait même de la proximité de ces structures qui peuvent être facilement atteintes par la diffusion de la stimulation électrique quand l’électrode est placée en proximité de sa périphérie. Sa structure complexe, malgré sa petite taille, associe un contingent supero antero externe liée de façon prépondérante à la fonction motrice, une part très importante est dévolue à des fonctions associatives, la partie la plus mésiale et inférieure est quant à elle en relation avec les structures limbiques permettant de prévoir son implication dans des fonctions cognitives et comportementales : ceci aura l’inconvénient lors de la stimulation des malades parkinsonniens d’associer des effets secondaires de type thymiques ou comportementaux, mais aura l’avantage aussi d’offrir des perspectives thérapeutiques dans le domaine des pathologies neuropsychiatriques telles que les troubles obsessifs compulsifs. De fait, les effets cliniques positifs sont très rapidement observés du fait même de l’extrême efficacité de cette cible [11] : le tremblement, l’akinésie et la rigidité sont contrôlés d’une manière équivalente à celle du meilleur traitement médicamenteux, avec en plus la stabilité de l’effet dans le temps comparée à l’amélioration cyclique du traitement médicamenteux où l’effet maximum antiparkinsonien n’est observé qu’au moment des pics de dose (effet ON) qui vont alterner avec des effets quasiment absents lors du minimum de dose (effet OFF), dans une alternance ON-OFF de plus en plus brutale au fur et à mesure de l’évolution de la maladie. Les bénéfices obtenus en continu par la stimulation de STN sont du même ordre de grandeur que les effets au pic de la période ON et constituent pour chaque malade le meilleur prédicteur d’efficacité en même temps qu’un critère d’inclusion très fiable, et un test de qualité du résultat postopératoire.

La qualité de cet effet est telle qu’elle permet une diminution des doses thérapeutiques de traitement dopaminergique de l’ordre de 65 % en équivalent quotidien de doses (levodopa equivalent daily dose LEDD), ce qui permet ainsi de diminuer dans une proportion égale voire même de faire disparaître les dyskinésies, puisqu’elles constituent les effets secondaires indésirables du traitement médicamenteux.

Il y a également une amélioration, quoique moindre, des troubles axiaux (marche équilibre), la parole quoique améliorée à 30 % ne l’est pas autant que les symptômes moteurs de la triade à 60 % par contre le freezing de la marche résistant au traitement médicamenteux (freezing de la phase ON) ne sont pas améliorées quand ils existent préalablement, ou ne seront pas contrôlés quand ils apparaîtront au cours de l’évolution de la maladie. Quand ils surviennent, ces freezing de la phase ON sont susceptibles d’annuler complètement les bénéfices obtenus sur le reste de la symptomatologie. Les effets secondaires sont liés au voisinage du STN riche en structures fonctionnelles telles que le faisceau lemniscal, le faisceau pyramidal, les fibres du nerf moteur oculaire commun, respectivement responsables de paresthé- sies, de contractions musculaires, de déviation du regard, mais également à sa structure interne notamment au contingent limbique qui va être responsable de troubles de l’humeur et du comportement. Les complications neurocognitives sont minimes et surviennent chez environ 10 % des malades sous la forme d’une diminution de la fluence verbale [12] sans atteinte des capacités fonctionnelles, les confusions postopératoires toujours régressives sembleraient liées à la traversée bilatérale par les tubes guides lors de la phase exploratoire des noyaux caudés. La dépression et la suicidalité ont été largement débattues et leur fréquence évaluée différemment par les diverses équipes (dans notre série de plus de cinq cents malades et trois cibles confondues, nous n’avons déploré qu’un suicide et sept tentatives alors que certaines équipes rapportent des taux dix fois plus élevés) il faut prendre en compte l’aspect multifactoriel du déterminisme de ces troubles dépressifs ou suicidaires, les malades en postopératoire, surtout quand ils sont améliorés, ont à subir le choc sociétal d’une réinsertion brutale souvent sans préparation dans un milieu socio-familial vis-à-vis duquel leurs relations ont été profondément perturbées depuis dix à quinze ans, en plus du fait que la diminution de l’ordre de 65 % des doses de traitement dopaminergique constitue un facteur dépressogène ou pour le moins non psychotonique. De la même façon l’observation d’une apathie [13] n’est pas un effet secondaire direct de la stimulation à haute fréquence de STN mais au contraire une conséquence de ses bénéfices liée à la diminution de la dose de Dopa. Ce symptôme n’était, pas considéré comme un symptôme de la maladie de Parkinson étant donné qu’il n existe pas d’observation jusqu’à ce jour de parkinsoniens sévères non traités et que l’apathie était ainsi masquée par l’efficacité du traitement dopaminergique.

Stimulation du noyau pédonculopontin PPN

Comme nous venons de le signaler les freezings de la phase ON, qu’ils soient préexistants ou d’apparition secondaire, ne sont pas significativement améliorés par la stimulation de STN. A la suite de données précliniques obtenues une fois encore par l’équipe de Tipu Aziz [14] à Oxford, il apparaît que le noyau pédonculopontin est un élément important du contrôle de la marche et l’expérimentation faite chez le singe MPTP suggère que cette cible pouvait être utilisée pour corriger ce freezing de la phase ON, en excitant ce noyau c’est-à- dire en le stimulant à basse fréquence aux alentours de 25 Hz et non pas à haute fréquence à 130 Hertz.

Une étude pilote a été menée en 2005 [15] et plus récemment par notre équipe, confirmant cette prédiction venue de l’expérimentation fondamentale chez l’animal.

Néanmoins les résultats semblent être complémentaires et non pas substitutifs aux résultats de la stimulation de STN, ils sont inégaux d’un malade à l’autre, vraisemblablement en raison de l’extrême petitesse de la cible et donc de la variabilité de la position de l’électrode par rapport à la structure efficace, mais même dans le cas d’un positionnement responsable de résultats très positifs, ceux-ci sont fluctuants dans le temps, nécessitent des réglages fréquents [16]. Il existe aussi des effets secondaires liés aux structures voisines, notamment des paresthésies induites par la stimulation du faisceau lemniscal, mais aussi du fait de la physiologie intrinsèque de PPN encore mal connue. Ainsi nous avons pu observer un effet éveillant (proximité ou passage de fibres de la réticulée ascendante) à basse fréquence avec en corollaire un net effet hypnogène, la stimulation aux alentours de 80 Hz entraînant une mise en sommeil lent de type non REM, sans résolution du tonus musculaire [17]. Une série de malades opérés avec succès dans STN mais présentant des troubles du freezing de la période ON ont été implantés à l’aide de deux électrodes dans PPN permettant une amélioration significative et complémentaire de la symptomatologie de ces malades.

Il est à souligner à ce sujet que l’implantation de deux cibles chez un même sujet et leur stimulation à des fréquences différentes est possible sur le plan chirurgical, bien toléré dans la période immédiatement postopératoire et que la dualité des effets en fonction de la fréquence permet chez un même malade d’inhiber une structure (STN) en la stimulant à 130 Hz et en même temps en « exciter » une autre (PPN) à 25 Hz.

Comparaison des mérites respectifs des cibles STN et GPi

Un consensus s’était établi à travers la littérature publiée depuis 1993 à l’introduction de la stimulation de STN, sur le fait que cette cible semblait la meilleure en raison de son efficacité spectaculaire sur la triade, sur la diminution importante des doses de traitement qui était ainsi permise, avec comme conséquence complémentaire la diminution voire la disparition des dyskinésies. À l’opposé la cible pallidale même si dans certaines séries elle fournit des améliorations des symptômes moteurs voisins de ceux obtenus par la stimulation de STN, par contre l’efficacité sélective sur les dyskinésies était un bénéfice notable permettant de supporter le maintien des doses, la taille de la situation du pallidum interne est responsable de moins d’effets secondaires par diffusion de la stimulation en dehors de la cible. Une étude multicentrique [18] récente a détruit ce consensus en apportant des résultats cliniques mettant en évidence l’égalité des bénéfices sur la diminution des symptômes, et la compensation de la baisse de doses obtenues dans STN par la moindre fréquence de complications neuro cognitives dans la cible pallidale. Cette étude est malheureusement fort contestable en raison particulièrement de la sélection des malades de niveau de sévérité modérée, et surtout d’une amélioration de la symptomatologie comparativement beaucoup plus faible que dans le reste de la littérature de l’ordre de 30 % au lieu de 65, qui pourrait suggérer une qualité insuffisante du geste chirurgical. En fait, plutôt que de chercher à mener un faux combat destiné à établir une prééminence d’une cible par rapport à une autre, il conviendrait d’aborder une stratégie cumulative en associant les deux cibles dans certains profils de sévérité des malades de la même façon qu’on a pu associer les deux cibles STN et PPN en cas de freezing de la marche.

On pourrait en effet proposer comme attitude générale, la stimulation en premier lieu de la cible STN permettant d’obtenir dans le meilleur des cas une amélioration des symptômes avec diminution des doses médicamenteuses. Quand la diminution de ces doses entraîne la réapparition d’une apathie et ou d’une hypophonie, la réintroduction de la thérapeutique médicale est en général capable de contrôler ces symptômes dont la sensibilité à la stimulation de STN est clairement insuffisante.

L’inconvénient de la réintroduction d’une thérapeutique dopaminergique est l’induction quasi systématique des dyskinésies à partir d’une certaine dose, due et majorée par l’effet prodyskinésiant de l’inhibition du noyau STN (tel que le prouve l’apparition d’hémiballisme dans des hémorragies survenant dans la région du corps de Luys). On peut alors proposer comme troisième étape l’implantation complé- mentaire du pallidum, qui supprime les dyskinésies et rend tolérable la réintroduction de la dopathérapie et voire son escalade progressive.

Pour compléter cette stratégie d’association progressive de cibles on peut tout à fait imaginer de combiner dans une troisième étape l’implantation complémentaire de PPN, si son inefficacité se confirme et quand les modalités de sa stimulation auront été précisées.

La stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique est elle neuro protectrice ?

En acceptant l’hypothèse que la stimulation à haute fréquence entraîne une inhibition des structures ou des circuits stimulés, on peut supposer que l’hyperactivité connue du noyau subthalamique dans le syndrome parkinsonien lié à la déafferentation dopaminergique, est elle-même source de neuro toxicité par excès de libération de glutamate sur ses cibles telles que la substance noire reticulata mais aussi compacta. Elle pourrait être contrecarrée par les effets inhibiteurs de la stimulation de STN. Ceci aurait pour conséquence de diminuer la charge neurotoxique sur les cellules dopaminergiques restantes de la substance noire et ainsi de ralentir le processus neuro dégénératif, voire même de l’arrêter. Sachant par ailleurs qu’un certain nombre de neurones dopaminergiques sont dormants [19], c’est-à-dire qu’ils ne sécrètent plus de dopamine mais que les corps cellulaires ne sont pas morts, on peut espérer que la levée de l’agression glutamatergique permette le redémarrage biologique de ces neurones, c’est-à-dire une production au moins en partie retrouvée de dopamine et donc une diminution du syndrome parkinsonien. Nous avons apporté des arguments expérimentaux chez le rat d’abord [20] puis chez le singe [21] mettant en évidence une neuro protection significative des cellules dopaminergiques en face de la toxicité induite chez le rat par l’injection de 6-hydroxydopamine dans le striatum ou chez le singe par administration systémique de MPTP. Ces éléments neuro protecteurs jouent aussi bien sur l’expression de la tyrosine hydroxylase, enzyme de synthèse pouvant être considérée comme un marqueur biologique, que sur le nombre de cellules survivant à l’agression. La preuve de cette théorie de la neuroprotection et la confirmation des effets ainsi observés est difficile à obtenir chez l’homme où la maladie diffère des modèles expérimentaux par la longueur du développement de la dégénérescence. L’évaluation des effets neuroprotecteurs ne peut se faire qu’en observant dans le temps (d’où des séries longues et coûteuses) l’évolution de l’index UPDRS III moteur en situation OFF-OFF, c’est-à-dire sans médicaments et sans stimulation, ce qui correspond en principe à l’état de base de la maladie. Sur une série rétrospective non contrôlée de 89 malades nous avons pu observer que 25 % d’entre eux continuent à s’aggraver à un an, que 36 % avaient une valeur de l’UPDRS III stabilisée dans une fourchette de fi15 % qui correspond à la fourchette de sensibilité du score UPDRS III et que 38 % d’entre eux amélioraient leur score UPDRS III en situation OFF-OFF. Dans la moitié d’entre eux, soit 19 % des malades, cette amélioration persistait pendant cinq ans. Ces éléments ne permettent néanmoins pas de prouver la réalité de cet effet neuroprotecteur, l’argument principal étant que l’on connaît les effets rémanents du traitement dopaminergique et peut-être de la stimulation, ce qui imposerait, pour se dégager de cet argument, de maintenir en état OFF-OFF ces malades graves pendant des périodes de plusieurs jours voire de quelques semaines, ce qui est impensable. Le seul moyen de le prouver en dehors de l’analyse histologique de ces cerveaux heureusement fort peu disponibles, serait d’évaluer la quantité de neurotransmetteurs disponibles tout au moins les capacités de recapture de la dopamine par tomographie par émission de positons en utilisant la fluorodopa. Ces expérimentations sont lourdes et surtout coûteuses à mettre en œuvre. La seule qui ait été reportée à ce jour est celle de Leenders [22] qui a conclu à l’absence de neuroprotection. Ces résultats sont néanmoins à prendre avec circonspection quand on sait que la cohorte de malades étudiés avaient une longue durée d’évolution constituant ainsi un groupe de malades particulièrement sévères chez qui il n’est peut-être plus possible de protéger un nombre significatif de neurones. Si cela était, l’impact serait extrêmement important tant sur le plan biologique, en permettant de retarder la maladie et ses conséquences y compris socio-familiales, que sur le plan financier en raison de la nécessité d’implanter un plus grand nombre de malades, mais dont le coût postopératoire serait peut-être relativement minime. La réalité de cette neuroprotection devrait par ailleurs être affirmée avant de pouvoir envisager éthiquement d’implanter des malades à un stade peu évolué de la maladie où le bénéfice instantané serait relativement faible par rapport au risque couru qui est le même quel que soit le stade d’évolution.

Que nous a appris l’expérience au cours de presque vingt-cinq ans de stimulation cérébrale profonde ?

En premier lieu, même si on n’en connaît mal les mécanismes, l’observation confirme systématiquement l’évidence au plan phénoménologique de la grande similarité des effets de la stimulation à haute fréquence et de ceux des lésions pratiquées dans les mêmes cibles. Ceci est confirmé dans les trois structures préalablement cités telles que le thalamus, le pallidum et le noyau subthalamique, ainsi que dans de nouvelles cibles utilisées pour deux indications telles que l’hypothalamus postérieur pour les algies vasculaires de la face, le nucleus accumbens pour les addictions et la dépression. Ceci ne peut pas l’être dans le noyau pédonculopontin, puisque l’efficacité de cette cible est obtenue à basse fréquence, qui excite les contingents neuronaux, alors que la haute fréquence ajouterait une inhibition fonctionnelle à la perte neuronale dans ce noyau, qui est une observation contingente de l’évolution de la maladie.

En second lieu, il apparaît clairement qu’on ne peut plus parler de cible (ou de centre) responsable de tel ou tel symptôme ou syndrome, car chacun des symptômes ou syndromes peut être positivement influencé par la stimulation à haute fréquence de plusieurs cibles : on peut en effet améliorer le tremblement parkinsonien par stimulation du VIM, de GPi, et de STN ; de la même façon la stimulation de STN peut améliorer les symptômes de la triade parkinsonienne, les troubles obsessifs compulsifs, certaines formes d’épilepsie en attendant l’évaluation de nouvelles indications. Se trouve ainsi confortée une vision plus holistique de la pathologie mais aussi de la physiologie cérébrale, où des fonctions sont prises en charge par des réseaux impliquant plusieurs centres ou noyaux, eux-mêmes étant des lieux d’intersection de plusieurs réseaux. Ce concept rend compte aussi bien de la redondance neuronale, du maintien de l’homéostasie fonctionnelle par compensation d’un circuit défaillant par une reprise en charge par d’autres circuits, et de l’intégration de modalités en apparence différentes mais en fait subtilement et profondément intriquées. On apprend également que l’inhibition fonctionnelle de ces structures, en supprimant les symptômes, laisse néanmoins sous-jacente la fonction normale qui n’est d’ailleurs en général pas altérée par la stimulation d’une structure chez un sujet sain. Ceci suggère le concept de futilité de certaines structures, qui trouvent leur utilité dans la sophistication des fonctions cérébrales dont elles sont responsables, mais qui peuvent néanmoins être supprimées par lésion ou inhibées par stimulation à haute fréquence sans que la fonction élémentaire ne soit abolie. On peut comprendre ce phénomène en prenant en compte l’évolution qui complexifie les structures en rajoutant des boucles de rétro feed-back et des circuits redondants, sans pour autant que les diverses phases de cette évolution remplacent un système par un système plus évolué et plus simple. L’augmentation de la complexité liée à cette sophistication augmente le risque de dysfonctionnement. Du point de vue de la neurochirurgie, la futilité de ces systèmes est la bienvenue car elle permet l’intervention thérapeutique sans création de déficit plus important que les bénéfices obtenus.

Que savons-nous des mécanismes d’action ?

Bien que la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence ait été mise en œuvre il y aura 25 ans en février 2012, il reste classique de dire que les mécanismes d’action en sont pour le moment très mal élucidés. Néanmoins, il apparaît clairement que le mécanisme n’est pas unique mais plutôt la combinaison de plusieurs phénomènes mis en jeu par la stimulation. De toute évidence, il ne s’agit pas d’une lésion créée puisque l’arrêt de la stimulation permet au système et aux symptômes de retourner à leur état préalable. Des données expérimentales ou humaines donnent de nombreux exemples d’une inhibition véritable de l’activité neuronale, et dans d’autres situations la stimulation ne s’accompagne pas de l’extinction de la décharge des potentiels d’action. Il est clair également qu’il existe une activation rétrograde des axones passant par le site de stimulation, telle qu’on peut l’observer au niveau du cortex moteur qui est rétroactivé par la stimulation du noyau subthalamique où ce cortex moteur se projette. Il est difficile de tirer des arguments biochimiques qui ne peuvent être obtenus que par la micro dialyse dont la résolution tant spatiale que temporelle est irrelevante, ce qui en rend toutes les conclusions à ce jour publiées impossibles à interpréter. Nous avons mis en évidence l’existence d’une inhibition de la production et de la sécrétion de neurotransmetteurs ou d’hormones aussi bien dans des cellules de prolactinome que dans les cellules PC 12 en culture [23]. On peut ainsi imaginer que dans le cas d’activation axonale, par exemple entre le noyau STN et le pallidum qui devrait aboutir à une excitation au niveau synaptique, ne déclenche pas en fait cet effet du fait de l’épuisement du contenu présynaptique. Enfin nous avions fait initialement l’hypothèse d’un Jamming c’est-à-dire que l’injection dans le circuit neuronal stimulé d’une activité répétitive à haute fréquence ne contenant aucun message sémantique, ce que Cameron McIntyre appelle la variance zéro, [24] ce qui ne permet plus au circuit de s’engager dans des phénomènes répétitifs sur un mode de boucle rétroactive, comme c’est le cas pour le tremblement. Les expériences montrant que la distribution spectrale du signal est altérée par la stimulation à haute fréquence vont dans ce sens et qu’elles aboutissent à la suppression des activités dans la bande bêta dont il a été montré [25] qu’elles sont fortement accrues dans le syndrome parkinsonien, mais aussi de façon plus générale dans les maladies neurodégénératives où l’on retrouve les activités burstées et répétitives dans une même structure pour des pathologies différentes. Ainsi en est-il des activités burstées dans STN dans la maladie de Parkinson mais également dans les troubles obsessifs compulsifs [26].

En conclusion de ce chapitre sur les mécanismes d’action, il semble que la stimulation cérébrale profonde induit un ensemble complexe d’effets allant de l’inhibition neuronale à l’arrêt de la sécrétion des neurotransmetteurs en s’accompagnant de l’hyperexcitation rétrograde de certains circuits et de la désynchronisation des activités neuronales donnant naissance à l’augmentation des fréquences dans la bande bêta. Les travaux très récents utilisant des méthodes optogénétiques permettant des stimulations sélectives des canaux membranaires, et de ce fait de façon sélective des excitations ou des inhibitions, tendent à montrer que le rôle de l’activité des fibres de projections corticales motrices sur le noyau subthalamique occupe une place importante dans ces mécanismes [27].

Perspectives et alternatives

La stimulation cérébrale profonde à haute fréquence de VIM, STN et GPi, associée à la stimulation à basse fréquence de PPN, constitue à ce jour un arsenal offert par la stimulation cérébrale profonde, à haute et basse fréquence. Les stratégies de combinaison de ces cibles, comme nous venons de l’évoquer, doivent être élaborées et affinées et constituent à notre avis la première perspective d’ordre supérieur offerte comme traitement de la maladie de Parkinson. La démonstration chez l’homme des propriétés neuro protectrices de la stimulation de STN, dont de nombreuses preuves expérimentales ont été apportées par ailleurs, reste à faire. La stimulation corticale de la zone motrice dont une approche très convaincante a été réalisée chez le singe [28] et a conduit à un essai clinique dont les résultats pour la stimulation corticale unilatérale ne sont pas encore complètement publiés. Les résultats préliminaires permettent de penser qu’il existerait une efficacité potentiellement utilisable sans qu’on ait actuellement d’arguments pour considérer que ce soit une méthode qui supplante les quatre cibles préalablement évoquées parmi les perspectives très récentes on peut citer :

la stimulation cordonale postérieure d’après les données expérimentales récentes de Miguel Nicolelis [29] même les premières applications cliniques se sont avérées décevantes [30], et la stimulation de l’hypothalamus postérieur d’après les données expérimentales déjà plus anciennes de Brian Bland [31]. Ces données ont conduit à l’élaboration de protocoles de recherches cliniques de phase I actuellement en cours dans plusieurs équipes. Il sera particulièrement intéressant d’en suivre les résultats dans les années à venir, sans qu’il soit actuellement possible de dire si l’application humaine reproduira d’une manière satisfaisante et utile les résultats expérimentaux jusqu’alors rapportés.

Les alternatives, qui pourraient remplacer la stimulation des méthodes de stimulation sont actuellement nombreuses. L’histoire des greffes neurales qui remontent déjà à plusieurs décennies n’a toujours pas dépassé le niveau expérimental mais étant donné l’énormité de l’effort de recherche international entrepris dans ce domaine par les meilleures équipes, il est certain que les greffes neurales n’ont pas dit leur dernier mot. La thérapie génique en est encore à ses balbutiements mais déjà trois voies ont été explorées dont il faut encore attendre les résultats pour se prononcer : la modification du profil fonctionnel d’une cible par transfection d’autres neurotransmetteurs (par exemple la transformation du noyau STN glutamatergique en une structure gabaergique par la transfection du gène de la GAD [32], la modification du processus de neuro degénération par la transfection de facteurs de croissance telle que la Neurturine [33], ou dans une perspective résolument plus curative, la transfection simultanée des trois gènes principaux codant pour les trois enzymes de synthèse de la dopamine, AADC, TH et CHI, [34].

CONCLUSION

La maladie de Parkinson a toujours été emblématique.

— par son tableau clinique touchant les multiples aspects de la fonction motrice et certains aspects cognitifs liés à sa mise en œuvre ;

— son profil physiopathogénique lié au moins dans un premier temps à la dégéné- rescence sélective du système dopaminergique.

— par son profil thérapeutique permettant l’administration d’un précurseur de la molécule principalement manquante.

— par la richesse de son réseau neuronal offrant une grande variété de cibles pouvant être manipulées par plusieurs types de paradigmes de stimulation.

— et par la multiplicité des options thérapeutiques qui s’ouvrent à elle, certaines déjà validées, d’autres en cours de validation et d’autres enfin nourrissant des espoirs pour le futur.

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<p>* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine, CEA — 38054 Grenoble, e-mail : alimlouis@aol.com et alim-louis.benabid@cea.fr Tirés à part : Professeur Alim Louis Benabid, même adresse Article reçu et accepté le 12 octobre 2010</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 7, 1273-1286, séance du 12 octobre 2010