Communication scientifique
Session of 28 octobre 2008

La drépanocytose en France en 2008. Les acquis et les nécessités du futur

MOTS-CLÉS : drépanocytose. gestion maladie. traitement médicamenteux
Sickle cell disease in France in 2008. Achievements and challenges
KEY-WORDS : anemia, sickle cell. drug therapy.

Pierre Bégué *

Résumé

La drépanocytose a fait de considérables progrès depuis 1980. Les progrès cliniques ont abouti à une meilleure connaissance de l’histoire naturelle de la maladie et à la création de procédures diagnostiques et thérapeutiques. Les progrès de la recherche fondamentale permettent d’espérer des traitements spécifiques. Le dépistage néonatal permet une prise en charge précoce et l’instauration de mesures préventives efficaces : traitement antipneumococcique et hydratation, éducation des familles, surveillance spécialisée. La prise en charge globale des malades suppose des centres équipés et habitués à des diagnostics cliniques et des thérapeutiques souvent complexes. La création de centres de drépanocytose en nombre suffisant pour les enfants comme pour les adultes est à encourager pour mieux traiter ces malades encore trop dispersés et atteints d’une affection encore peu connue.

Summary

Much progress has been made in the past two decades in the diagnosis and management of sickle-cell disease. Clinical, pathophysiological and therapeutic studies have given rise to national procedures for all patients. Life expectancy has improved dramatically in industrialized countries, and the number of sickle-cell patients reaching adulthood is growing. Neonatal diagnosis began in France in 1995 and is crucial for early prevention. Crisis management and long-term surveillance both require dedicated drepanocytosis centers for children and for adults.

* Membre de l’Académie nationale de médecine.

Tirés à part : Professeur Pierre Bégué

Article reçu et accepté le 13 octobre 2008

INTRODUCTION

La maladie drépanocytaire a connu d’incontestables progrès depuis trente ans, tant sur le plan fondamental que sur le plan clinique. Elle a été récemment reconnue comme maladie prioritaire par l’OMS [1]. Réputée maladie orpheline la drépanocytose concerne en France cinq mille malades environ, dont au moins trois mille enfants. C’est la première des maladies génétiques de l’enfant. Actuellement les centres de dépistage néonatal de l’Ile de France enregistrent en moyenne trois cents nouveaux cas annuels. Ce dépistage a été instauré en France en 1995. En améliorant la prise en charge précoce, il devrait influencer favorablement l’évolution de la maladie, sous le double aspect de la mortalité et de la morbidité. Rappelons que l’on a vu s’abaisser rapidement depuis les années 80 la mortalité chez l’enfant drépanocytaire à moins de un pour cent, d’après les données du réseau de la drépanocytose de l’Ile de France et ceci grâce à la prise en charge correcte et de plus en plus précoce des enfants.

La maladie est complexe, son évolution encore peu prévisible, malgré la meilleure connaissance des risques et une prévention de mieux en mieux organisée. Maladie dominée par la douleur et la gravité des complications, elle affecte souvent une population migrante défavorisée. Le facteur social est toujours à prendre en compte, pour la prise en charge des patients comme pour l’organisation des centres de soins.

Du polymorphisme génétique on peut rapprocher le polymorphisme clinique de cette maladie qui requiert de multiples compétences cliniques et biologiques, justifiant la prise en charge de ces malades dans des centres spécialisés.

Les transformations ont concerné tous les aspects de la maladie : fondamentaux, cliniques, thérapeutiques, sanitaires et sociaux. Nous en évoquerons les plus marquantes.

LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DRÉPANOCYTAIRE

La plupart des organes sont concernés par la maladie drépanocytaire, exemplemême d’une maladie relevant de la « médecine interne ». Cette large diffusion est liée au caractère « vasculaire » de la drépanocytose, qui n’est pas seulement une anémie. La falciformation du globule rouge drépanocytaire sous l’influence de la désaturation et de la déshydratation a été longtemps jugée comme la seule responsable du ralentissement circulatoire des territoires vasculaires distaux. Le terme de crise vaso-occlusive est tiré de cette conception physiopathologique de la crise douloureuse drépanocytaire. La douleur, qui est le sort malheureux du malade drépanocytaire, est d’origine ischémique. La falciformation brutale est déclenchée par la diminution de la pression artérielle en oxygène. Elle entraîne dans un territoire donné un arrêt microcirculatoire qui n’est pas à proprement parler une thrombose, longtemps invoquée comme seule explication des accidents graves. On sait maintenant qu’à côté de ce processus existe une adhésivité anormale et excessive de l’hématie drépanocytaire à l’endothélium vasculaire. Des ponts se créent entre certaines molécules d’adhésion du globule rouge drépanocytaire et des molécules d’adhésion situées sur la paroi des vaisseaux. Un cercle vicieux s’établit entre la falciformation et l’adhésion anormale, complexe endothélium-drépanocyte, cause des troubles circulatoires ischémiques et d’une réaction inflammatoire. La meilleure connaissance des endothélines, des molécules d’adhésion et des facteurs inflammatoires qui participent à cette crise ouvre la voie à des recherches pour une approche thérapeutique spécifique nouvelle [2].

LES PROGRÈS CLINIQUES

La recherche clinique de ces dernières années dans les pays développés où les patients sont nombreux, en particulier aux États-Unis ou en France, a permis de mieux comprendre les syndromes cliniques drépanocytaires et les complications, pour aboutir souvent à l’établissement de procédures ou de recommandations (par exemple celles de la Haute Autorité de Santé en 2004).

Des syndromes mieux reconnus

Plusieurs équipes ont amélioré les études cliniques pour aboutir à une connaissance plus claire de l’histoire naturelle de la maladie. Grâce à ces travaux de plus en plus précis on a pu établir des protocoles de prise en charge indispensables à la formation des équipes et au traitement précoce des malades.

Les syndromes douloureux osseux ont peu à peu connu une clarification, portant d’abord sur la distinction entre crises focales et multifocales, ces dernières étant des formes sévères et de prise en charge différente. À travers l’expression douloureuse on a tenté de mieux distinguer la crise vaso-occlusive simple et ses complications, à savoir l’infarctus osseux et l’ostéomyélite.

Le syndrome thoracique aigu a été reconnu d’abord aux États-Unis dès les années 1970 chez l’adulte [3] puis chez l’enfant [4, 5]. Très longtemps les signes respiratoires avaient été assimilés à l’infection pulmonaire, ce qui conduisait à des traitements mal conduits et à des évolutions souvent fatales. Aujourd’hui on sait distinguer les crises thoraciques costales, équivalentes d’une crise vaso-occlusive, d’un syndrome thoracique sévère, grâce à des critères de surveillance hospitalière stricts. On a reconnu récemment la part respective de l’infection pulmonaire, de l’hypoventilation alvéolaire, de l’embolie graisseuse [6] et des thromboses à l’origine du syndrome thoracique aigu drépanocytaire. Ces progrès ont permis d’établir des protocoles rigoureux, sauvant aujourd’hui la plupart des malades concernés [7].

Les syndromes douloureux abdominaux ont été également démembrés, en différenciant la crise vaso-occlusive et la lithiase vésiculaire compliquée ou la redoutable séquestration splénique aiguë. L’échographie abdominale apporte pour ces cas une aide de premier plan.

L’anémie a aussi bénéficié des progrès récents, par la reconnaissance des infections à parvovirus B19 responsables de l’érythroblastopénie aiguë bien différente des poussées hémolytiques ou de la séquestration splénique.

 

Les complications de la drépanocytose

Certaines étaient bien connues telles que les infections, la nécrose de hanche, l’ostéomyélite, la lithiase vésiculaire. D’autres étaient peu connues ou ignorées et ont été mises en lumière grâce aux techniques modernes d’investigation et à une meilleure approche clinique. La rétinite drépanocytaire est une rétinite proliférative observée chez plus de 80 % des malades et responsable de malvoyance et de cécité si elle est reconnue trop tard. Très précoce, observée dès l’enfance, elle est maintenant dépistée et traitée tôt pour éviter cette redoutable progression [8]. Le priapisme est plus fréquent avec la longévité accrue des patients ; il est actuellement mieux reconnu et fait l’objet de protocoles thérapeutiques [9]. Les complications cardiaques de type ischémique ont été récemment mises au jour [10] , les ulcères de jambe malléolaires sont aussi mieux connus et traités.

 

LA PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR

Pour cette maladie qui est marquée du poids de la douleur les techniques modernes du traitement antalgique ont eu un impact considérable sur la durée d’hospitalisation et sur la vie quotidienne des patients. Le recours à des thérapeutiques orales :

codéine, morphine orale, l’apport du MEOPA aux urgences, la nalorphine intrarectale, la pratique de l’administration contrôlée par voie IV de la morphine (PCA), l’organisation en France des centres anti-douleur ont largement contribué à l’amé- lioration des soins aux drépanocytaires. La lutte contre la douleur procède par étapes des antalgiques de grade I aux morphiniques, en se basant sur une évaluation très rapprochée à l’aide d’échelles de la douleur adaptées à l’âge (échelle OPS, EVA par règle, etc.). La collaboration d’une unité spécialisée dans la prise en charge de la douleur est hautement souhaitable pour les crises sévères [11].

L’ORGANISATION DE LA PRÉVENTION DE L’INFECTION À PNEUMOCOQUE

On a démontré que la pénicilline orale et les vaccinations régulières ont un rôle essentiel dans la protection contre l’infection foudroyante pneumococcique, si redoutable chez ces patients aspléniques qui décédaient naguère d’infection sévère dans les premières années de leur vie. Cet effet positif de la prévention par la pénicilline orale sur la mortalité des jeunes drépanocytaires a été démontré par Gaston et al. [12] et il a justifié en grande partie le dépistage néonatal en France, grâce auquel cette prévention peut s’instaurer très précocement. Le nouveau vaccin pneumocoque conjugué 7-valent renforce cette prévention depuis sa récente mise sur le marché en 2001 [13].

 

LES ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX (AVC)

Ils méritent une place à part tant ils sont redoutés pour leur mortalité ou pour leurs lourdes séquelles paralytiques et/ou psychiques. L’échodoppler transcrânien est devenu une pratique courante du bilan des enfants [14]. Il permet de reconnaître à temps les malades menacés d’un AVC et de proposer des thérapeutiques et une surveillance spécifiques qui seront exposées dans une autre communication.

LES TECHNIQUES MÉDICALES ET CHIRURGICALES MODERNES

Elles ont permis aussi de grands progrès depuis vingt ans. Les progrès de l’anesthésie aux techniques mieux adaptées à ces malades à haut risque d’hypoxie permettent maintenant un recours plus aisé et plus fréquent aux interventions chirurgicales :

cholécystectomie par laparoscopie ou par coelioscopie, chirurgie précoce de la hanche, splénectomie, etc. L’utilisation du laser en ophtalmologie possible dès dix ans rend possible la prévention des lésions rétiniennes graves.

LES PROGRÈS DE LA PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

Les mesures d’hygiène : elles sont essentielles et reposent sur une meilleure connaissance de la physiopathologie. Elles sont à la source d’une amélioration importante de la vie des malades en évitant au maximum les causes d’hypoxie et la déshydratation, causes de la plupart des crises de falciformation. Des résultats significatifs sont obtenus grâce à des moyens simples tels que l’hydratation régulière et modulée sur l’effort, l’aménagement des efforts, la lutte contre l’hypoxie et contre le refroidissement, la prévention de la fièvre, tous moyens nécessitant l’éducation patiente des parents, des enfants ou des adultes malades.

Les médicaments : l’hydroxyurée (Hydréa ®) représente une étape et un tournant spectaculaire dans la prise en charge et la vie quotidienne de beaucoup de drépanocytaires (voir communication spécifique). Elle nécessite des indications bien posées, une bonne compliance et une surveillance attentive de ses effets secondaires.

La transfusion sanguine : elle a été organisée, rationalisée, par des procédures précises. Le danger des transfusions massives ou répétées augmentant la viscosité sanguine et le risque de crises a été compris. Les transfusions d’échange se sont développées et la transfusion chronique est bien surveillée pour dépister et corriger ses complications Les vaccinations : elles se sont enrichies de vaccins importants pour cette maladie :

vaccins haemophilus influenzae b , pneumocoque, hépatite B, méningocoque conjugué C, grippe.

 

Prévention pour le voyage : en raison de voyages à l’étranger, dans les pays d’Afrique sub-saharienne en particulier, la prévention vaccinale et les mesures d’hygiène renforcées sont mieux connues et comprises des patients. Cependant le coût économique de cette prévention, onéreuse et non remboursée, demeure un problème.

La greffe médullaire allogénique : elle est réservée aux accidents vasculaires céré- braux sévères et devrait s’étendre dans les années futures (voir communication spécifique).

Les procédures : des recommandations officielles françaises existent, publiées par la

Haute Autorité de Santé en 2004 [15].

L’ORGANISATION DES CENTRES DE DRÉPANOCYTOSE EN FRANCE

Ces progrès technologiques et thérapeutiques ont modifié profondément le soin et le pronostic de la drépanocytose. La prise en charge du malade drépanocytaire est globale, mais différente en période aiguë ou crise et en période chronique ou état intercritique dit basal. Elle est complexe, devant assurer à la fois la surveillance régulière et la maîtrise des situations aiguës. Le recours à de multiples disciplines médicales, compétentes dans la gestion de cette maladie, justifie pleinement la mise en œuvre de centres spécialisés pour la prise en charge de la drépanocytose. Ces centres doivent permettre de faire progresser le dépistage précoce des complications et de rationaliser les conduites thérapeutiques tant pour la crise que pour les complications.

Il a fallu plus de vingt ans pour organiser les soins des malades drépanocytaires en France. Les centres de référence de la drépanocytose ont été établis avec l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE). Ils ont, entre autres responsabilités, la mission de faire appliquer les procé- dures thérapeutiques chez les malades, au niveau de leurs propres centres de soins dits de proximité. L’organisation des rapports entre centres de référence et de proximité doit encore largement progresser, car c’est l’ensemble du territoire national qui est aujourd’hui concerné. Des réseaux bien structurés se constituent, lentement, tel que le réseau ouest francilien.

D’une maladie de l’enfance, la drépanocytose est devenue aussi une maladie de l’adulte pour qui l’espérance de vie a largement progressé. La période de l’adolescence est souvent à risque par le mode de vie ou le relâchement possible de la prise en charge, comme on l’observe pour toutes les maladies chroniques de l’adolescent.

Mais de nouvelles questions surgissent : choix et insertion professionnels, grossesse.

L’accueil des patients adultes nécessite donc des structures hospitalières spécifiques, adaptées à la médecine ambulatoire, et des hôpitaux de jour, actuellement très insuffisants en raison du nombre d’adultes drépanocytaires qui croit très rapidement..

 

Il est capital que cette organisation de réseaux de centres de la drépanocytose soit mieux développée. La maladie est complexe et il est indispensable que les patients soient traités selon des procédures modernes, évaluées et certifiées. Pour cela les centres de référence doivent être reliés à des centres périphériques disposant de médecins et de soignants bien formés sur la drépanocytose, mais aussi d’un matériel adapté à la prise en charge urgente des patients aigus, enfants ou adultes :centre anti-douleur, transfusion, hôpital de jour spécialisé [16]. Ces centres de soins sont nécessaires pour ne pas obliger les malades et leurs familles à des déplacements difficiles et nombreux pour gagner des centres compétents mais trop éloignés, situation que l’on a trop connue dans la région parisienne de 1980 aux années 2000.

LE ROLE DES ASSOCIATIONS

Le rôle des associations de familles et de malades est très important et elles ont contribué, depuis ces vingt dernières années en particulier, à mieux faire connaître la drépanocytose chez les malades et dans leurs familles. Elles ont aussi favorisé les échanges entre les médecins et les patients. Enfin elles ont œuvré et aidé pour les étapes récentes : dépistage néonatal, réseaux de soins et reconnaissance internationale. Elles ont leur place dans l’activité de soins en apportant aux patients un lieu de contact, de renseignement et d’aide éventuelle.

ENSEIGNEMENT ET RECHERCHE

La drépanocytose demeure, malgré tous ces progrès récents, une maladie qu’il faut d’abord mieux enseigner et expliquer. Enseigner, car les études de médecine ne l’abordent pas explicitement et la FMC sur le sujet est rare. Les livres sont euxmêmes rares, en français comme en anglais. Or, tout médecin peut être confronté à ces malades et leur prise en charge sera d’autant facilitée que les médecins pédiatres ou généralistes seront instruits et intégrés dans les réseaux de soins de ces patients.

Expliquer, car les personnels soignants, les enseignants, les médecins du travail sont confrontés à des situations pathologiques ou sociales parfois difficiles et qui sont spécifiques.

La recherche doit porter sur les aspects hématologiques et physiologiques fondamentaux autant que sur les protocoles cliniques. L’espoir de cette recherche est la mise au point de médicaments nouveaux et la thérapie génique [17].

Elle ne peut se borner à demeurer au niveau national et ne peut progresser que si les résultats et les protocoles sont l’objet d’échanges internationaux. Il est primordial que des ponts de recherche sur la drépanocytose s’instaurent entre les pays de faible prévalence mais avancés et les pays de forte prévalence, au premier plan l’Afrique [18]. Les échanges pourraient porter, entre autres, sur la recherche hématologique, sur les aspects thérapeutiques, sur la prévention infectieuse, sur l’évaluation de procédures adaptées aux communautés et aux différentes régions.

CONCLUSION

La drépanocytose a connu depuis vingt ans des progrès considérables tant pour sa compréhension que pour sa thérapeutique et sa prise en charge dans les pays occidentaux essentiellement. Son pronostic s’est largement amélioré et les malades adultes sont en progression. L’organisation de réseaux de soins adaptés à cette maladie complexe est indispensable. Les centres de référence récemment créés en France améliorent la gestion des soins pour les enfants mais les centres pour les adultes sont insuffisants. En outre le fossé s’est creusé entre pays développés et pays pauvres où la maladie est la plus fréquente. L’établissement de ponts de recherche et de traitements Nord-Sud pour la drépanocytose est plus que jamais impératif pour faire bénéficier les populations concernées de ces progrès.

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Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 7, 1339-1347, séance du 28 octobre 2008