Communication scientifique
Séance du 6 octobre 2015

Introduction – Horloge interne désynchronisée : pourquoi et comment ?

MOTS-CLÉS : HORLOGE INTERNE ; SYNCHRONISEURS ; DÉSYNCHRONISATION ; RYTHMES CIRCADIENS ; DÉCALAGE HORAIRE ; TRAVAIL POSTÉ ; TROUBLES DU SOMMEIL
Introduction - Clock desynchronisation : why and how ?
KEY-WORDS : INTERNAL CLOCK ; SYNCHRONIZERS ; RHYTHM DESYNCHRONISATION ; JET LAG ; SHIFT WORK ; SLEEP DISORDERS

Yvan TOUITOU *

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt en relation avec le contenu de cet article.

Résumé

L’horloge interne, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus antérieur, est sous le contrôle de facteurs externes (facteurs de l’environnement, vie sociale) et de facteurs génétiques. Lorsque l’horloge interne n’est plus en phase avec l’environnement l’organisme est désynchronisé.  Les causes de cette désynchronisation sont nombreuses et peuvent être liées à des synchroniseurs  qui se trouvent en conflit avec l’horloge interne (travail posté, travail de nuit, vol transméridien), ou à des synchroniseurs  qui sont inefficaces (vieillissement, certaines maladies psychiatriques…), ou à des synchroniseurs  mal ou non perçus (cécité), ou à un défaut d’entraînement de l’horloge (désordres circadiens du sommeil  comme les syndromes de retard ou d’avance de phase), ou enfin à certains médicaments ou drogues (lithium, propofol, alcohol…). Les situations de désynchronisation, surtout si celle-ci est chronique, peuvent entraîner des troubles de l’organisme qui peuvent être sérieux. La resynchronisation de l’horloge est réalisée avec l’administration de mélatonine ou par exposition du patient à la lumière forte.

Summary

The internal clock located in the suprachiasmatic nuclei  of the anterior hypothalamus is controlled by external (environment and social life) and genetic factors. Desynchronisation of the organism occurs when the clock  does no longer work in harmony with the environmental factors. Rhythm desynchronization can be related to a conflict between the clock and environmental factors ( shift work, night shift, transmeridian flight), to inefficient synchronizers (aging, psychiatric diseases..), to badly received synchronizers (circadian rhythm sleep disorders with e.g delayed or advanced sleep phase syndromes), or to the use of some drugs (lithium, propofol, alcohol…). In the long term rhythm desynchronisation can result in serious illnesses and the use of resynchronizing agents like melatonin or bright light are useful to the clock resynchronization.

Synchronisation de l’horloge interne

Les rythmes circadiens, rythmes dont la période est proche de 24 heures, sont sous le contrôle chez les mammifères d’une horloge interne, encore appelée oscillateur circadien ou pacemaker, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques (SCN) de l’hypothalamus antérieur.  Il s’agit de deux petites structures grises  constituées  chacune d’environ 10 000 neurones qui sont elles-mêmes le siège de rythmes circadiens parmi lesquels ceux de l’activité électrique, du métabolisme oxydatif  ou des variations de synthèse de neuropeptides [1-3].  Les SCN reçoivent directement de la rétine le signal photopériodique par l’intermédiaire du tractus rétino-hypothalamique.

 

La période endogène de l’horloge interne n’étant pas exactement égale à 24 heures, la synchronisation de l’horloge sur 24 h, c’est à dire sa remise à l’heure, est réalisée par une composante externe correspondant aux facteurs de l’environnement et par une composante interne endogène sous la dépendance de facteurs génétiques complexes.

La composante exogène correspond aux différentes alternances de notre environnement : nuit/jour, veille/sommeil, chaud/froid, saisons. . . Ces facteurs, appelés synchroniseurs, donneurs de temps ou encore agents d’entraînement, ne créent pas les rythmes biologiques mais les calibrent sur 24 heures. Les synchroniseurs prépondérants chez l’homme sont essentiellement de nature socio-écologique, comme les alternances lumière/obscurité et veille/sommeil. L’importance du sommeil dans la structuration des rythmes circadiens [4, 5], comme l’importance de la lumière dans l’entraînement du système circadien chez l’homme [6-9] doivent être soulignées. De même, dans les conditions de travail s’accompagnant d’une inversion ou de modifications importantes des horaires de la vie sociale comme dans le travail posté ou le travail de nuit, l’horloge biologique n’est plus en phase avec son environnement ce qui entraîne des troubles de l’organisme connus sous le terme d’intolérance au travail posté [9-12].

Un certain nombre de rythmes circadiens  comme ceux de la pression sanguine, du diamètre bronchique, de l’hormone de croissance ou de la prolactine sont particulièrement sensibles  aux facteurs externes comme les activités physiques ou mentales (pression sanguine, diamètre bronchique..) ou le sommeil (hormone de croissance, prolactine).

 La composante endogène des rythmes biologiques  d’un organisme  a été initialement mise expérimentalement en évidence dans des expériences  d’isolement dites hors du temps  dans des grottes ou des laboratoires  spécialement aménagés. Dans ces conditions, les rythmes circadiens persistent mais se mettent en libre cours (free-run des anglo-saxons) par rapport à l’environnement,  c’est-à-dire que leur période est  légèrement différente de 24 heures car elle n’est précisément plus entraînée par les synchroniseurs de l’environnement. 

La composante endogène des rythmes biologiques dépend de l’expression de boucles d’autorégulation de gènes appelés gènes d’horloge qui comprennent les gènes Clock, Bmal1, les trois gènes de la période (Per 1, 2, 3) et deux cryptochromes (Cry1 et Cry2). Schématiquement deux facteurs de transcription CLOCK et BMAL1 activent l’expression des gènes qui codent pour les protéines PERIOD (PER 1, 2 et 3) et CRYPTOCHROME (CRY1 et CRY2). Quelques heures plus tard dans le nycthémère, le produit de ces gènes, les protéines CLOCK et CRY  ont un rétrocontrôle négatif sur leur propre expression en réprimant l’activité transcriptionnelle de CLOCK et BMAL1. Chacun de ces gènes présente un rythme  circadien des taux de transcrits dans les neurones des SCN [13]. Cette rythmicité dans l’expression des gènes d’horloge  est également retrouvée dans des  horloges périphériques localisées au niveau du foie, cœur, reins… [14]. (cf l’article de F. Rouyer)

 

Les causes de désynchronisation  de l’horloge

Dans un certain nombre de cas, d’origines très variées, l’horloge interne n’est plus synchronisée par les facteurs de l’environnement ce qui entraîne des troubles de l’organisme faits de fatigue persistante, mauvaise qualité du sommeil  pouvant aller jusqu’à l’insomnie, troubles de l’humeur pouvant aller jusqu’à la dépression,  diminution des performances cognitives et physiques et de la vigilance, mauvaise qualité de l’appétit ….[15]

La mise en évidence d’une désynchronisation est réalisée par l’utilisation de rythmes marqueurs du système circadien.  Un rythme marqueur   correspond à une variable dont le rythme  circadien  est reproductible et fiable, de grande amplitude comme le cortisol, la mélatonine, l’activité motrice et dont la modification  de ses caractéristiques circadiennes  témoigne  d’une altération du fonctionnement de l’horloge [16-17].

Les causes de désynchronisation, nombreuses, du simple décalage horaire des vols transméridiens aux maladies neurodégénératives complexes comme la maladie d’Alzheimer sont, pour l’essentiel, liées :

à des synchroniseurs en conflit avec l’horloge interne comme dans le décalage horaire lors de vols transméridiens, du travail posté, ou du travail de nuit.

Les  symptômes du décalage horaire (jet lag) s’observent lors de vols transméridiens avec passage de 3 fuseaux horaires minimum et croissent avec le nombre de fuseaux horaires traversés [18-19]. Un décalage horaire ne peut pas être supérieur à 12 heures, car lorsqu’on traverse14 fuseaux horaires vers l’Est cela revient (pour ce qui est du décalage) à n’en traverser que dix vers l’ouest (24−14 heures) [18].

 

Le type de désynchronisation observée après un vol transméridien dépend du sens du vol : les vols vers l’est, plus difficiles à supporter, correspondent  à une avance de phase de l’horloge par rapport à l’heure de destination ; les vols vers l’ouest correspondent à un retard de phase pour lequel l’ajustement temporel est plus aisé. Un certain nombre d’études scientifiques ont rapporté l’amélioration des symptômes avec l’administration orale de mélatonine ou de ses agonistes de l’adaptation de l’organisme à diverses situations de déplacement de phase (étude Cochrane) [20].

 

Le travail posté est un mode d’organisation du travail  par des équipes successives pour répondre à des exigences de production, de coûts ou de sécurité particulière. Contrairement au jet lag qui est le résultat d’un simple déplacement, le travail posté est une situation chronique  de conflits répétés entre l’horloge et les synchroniseurs environnementaux et sociaux. Ce type de travail qui concerne en France et en Europe environ 15 à 20 % de la population active pose un véritable problème de santé publique  en raison de la désynchronisation chronique des sujets et de leur dette de sommeil  entraînant une altération des fonctions d’éveil et de performances conduisant à des risques d’accidents au travail ou dans la conduite  automobile  [9-11, 21]. De plus,  la question est posée sur le long terme des risques cardio-vasculaires et des  risques de cancer lors de ces désynchronisations chroniques [22-23]. Voir l’article de Yvan Touitou dans cette même livraison du journal.

à des synchroniseurs inefficaces parce qu’ils ne sont pas utilisés par l’organisme : cette situation, qui est observée lorsqu’il y a diminution des  contacts sociaux, diminution de l’exposition à la lumière naturelle ou encore diminution de l’activité physique, accompagne fréquemment le vieillissement [24] et se retrouve dans nombre de maladies psychiatriques [23].

à des synchroniseurs qui  sont mal (ou non) perçus : cécité, dégénérescence rétinienne, cataracte.  Les synchroniseurs ne jouant plus leur rôle d’entraînement de l’horloge interne sur 24 heures,  les rythmes circadiens des patients sont en libre cours ce qui entraîne un décalage chronique des horaires de sommeil d’une à deux heures tous les jours.  Ce syndrome appelé hypernycthéméral  s’observe  en particulier chez les aveugles n’ayant plus de structures anatomiques sensibles à la lumière [26,27].

à un  défaut d’entraînement de l’horloge interne retrouvée dans les désordres circadiens du sommeil  caractérisés par un décalage du cycle veille-sommeil par rapport au système circadien du patient, ou encore par rapport à l’environnement [28].

Le syndrome d’avance de phase, qui associe un début de sommeil et un réveil précoces, s’observe essentiellement chez les personnes âgées. Il existe des formes familiales dont une anomalie génétique, la mutation dominante du gène Per2 sur le chromosome 2q,  pourrait être responsable [29].

Le syndrome de retard de phase, qui débute  en général à l’adolescence,  associe un endormissement et un réveil très tardifs.  La plainte du patient est lié à une dette de sommeil car la durée de son sommeil est inférieure à 5 h si il est soumis aux contraintes sociales. Environ 40 % des patients ont un désordre d’origine familiale et des familles avec mutation des gènes du rythme circadien (Per, Clock, Tim) ont été décrites [30].

Dans cette situation,  les mécanismes du sommeil paraissent non  altérés, raison pour laquelle ces troubles répondent mal aux hypnotiques classiques qui interviennent sur le sommeil lui-même.  Le traitement de ces désordres fait appel à des molécules, comme la mélatonine, appelées chronobiotiques car elles sont capables de resynchroniser l’horloge en agissant sur la phase du cycle veille-sommeil [31] (cf  l’article de C. Schroeder).

à des drogues  comme l’alcool  qui entraîne une diminution de la température corporelle le jour et un effet hyperthermique la nuit  d’où résulte une diminution de 50% de l’amplitude circadienne de la température en lien, au moins en partie, avec les désordres de l’humeur et du sommeil observés chez les patients alcooliques [32,33].

à des médicaments comme le Propofol, un  anesthésique général  qui entraîne chez le rat comme chez l’homme une  désynchronisation récemment mise en évidence par l’étude des rythmes marqueurs du système circadien, température corporelle, cycle veille-sommeil et mélatonine [34-36].

Certaines de ces causes peuvent se cumuler comme dans les désynchronisations liées au vieillissement avec la conjonction d’effets liés à des synchroniseurs ne jouant plus leurs rôles en raison de la diminution à  la fois des contacts sociaux, de l’activité et du manque d’exposition à la lumière.

Un  exemple différent de désynchronisation  est celui observé dans le syndrome de Smith-Magenis d’origine génétique (microdélétion du bras court  du chromosome 17)  caractérisé par des troubles du sommeil dus à une inversion du rythme circadien de la  mélatonine, et des troubles neurocomportementaux [37,38].

 

Conclusion

Un organisme en bonne santé est un organisme synchronisé avec les facteurs de l’environnement. Dans le cas contraire, la désynchronisation de l’horloge interne  est à l’origine de divers problèmes de santé dont certains peuvent être importants et graves lorsque la situation de désynchronisation est chronique comme dans le travail posté et le travail de nuit.

 

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Bull. Acad. Natle Méd., 2015, 199, n°7, ---, séance du 6 octobre 2015 [à paraître]