Communication scientifique
Session of 8 mars 2011

Inflammation et VIH

MOTS-CLÉS : inflammation. processus du systeme immunitaire. vih
Inflammation and HIV
KEY-WORDS : hiv. immune system processes. inflammation

François Bricaire, Marc-Antoine Valantin

Résumé

Bien que le traitement antirétroviral prévienne les complications infectieuses liées à l’infection VIH et prolonge la durée de vie des patients, persiste un sur-risque chez les patients porteurs du VIH de développer des pathologies cardiovasculaires, métaboliques, dégéneratives, ostéo-articulaires ou tumorales. Ces manifestations cliniques sont la probable conséquence d’une réplication virale résiduelle mais aussi de l’activation immune et de l’inflammation.

Summary

Although antiretroviral therapy for HIV infection prevents AIDS-related complications and prolongs life, it does not fully restore health. Long-term treated patients remain at a higher-than-expected risk of complications, including cardiovascular disease, cancer, osteoporosis and other end-organ diseases. The potential effect of HIV on health is perhaps most clearly demonstrated by the immune activation and inflammation that persist despite effective suppression of HIV replication.

INTRODUCTION

Le traitement antirétroviral tel qu’il fut défini en 1996 a constitué une étape décisive dans la prise en charge médicale des patients vivant avec le virus de l’immuno- déficience humaine (VIH). Les données de la cohorte hospitalière française témoignent de cette efficacité thérapeutique, prés de 85 % des patients vivant avec le VIH recevant un traitement antirétroviral et suivis dans les centres hospitaliers français présentent aujourd’hui une charge virale indétectable c’est-à-dire inférieure à vingt copies/ml synonyme d’un contrôle optimal et efficace de la réplication virale [1].

Cependant en dépit de cet indéniable succès thérapeutique, la restauration immune observée est incomplète pour des raisons qui restent aujourd’hui mal comprises.

L’espérance de vie des patients vivant avec le VIH est encore inférieure à celle de la population générale même si elle s’est considérablement allongée grace aux traitements antirétroviraux et à la diminution importante de la morbi-mortalité liée au VIH [2, 3]. Cette observation est largement liée à l’augmentation du risque de développer dans la population VIH, des pathologies touchant un grand nombre d’organes en paticulier le sytème cardio-vasculaire. L’activation immune et le phénomène inflammatoire qui l’accompagne parait être l’une des hypothèses physiopathologiques les plus probables pour expliquer cette évolution.

ACTIVATION IMMUNE & INFLAMMATION

Activation immune & inflammation liée à l’infection VIH

La réaction inflammatoire qui est observée dans le phénomène de défense de l’organisme est marquée par une cascade d’événements biochimiques qui s’associe à une modification du profil immunologique synonyme d’activation cellulaire.

L’activation chronique des cellules T induite par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) joue un rôle important dans le phénomène de déplétion cellulaire, marqueur pronostique essentiel de la maladie VIH qui reste encore aujourd’hui mal expliquée. Les témoins de cette activation cellulaire sont présents à la surface de ces lymphocytes T, ils sont représentés en particulier par les molécules HLA-DR, CD38 ou le récepteur à l’IL-2 [4]. Les cytokines pro-inflammatoires tels que le TNFα, l’IL-6, et l’IL-1 sont également retrouvées à des niveaux élevés à la fois dans le plasma et le tissu lymphoïde. L’une des conséquence de cette activation chronique du compartiment CD4+ est la diminution de la durée de vie des lymphocytes activés et non activés principalement par des phénomènes d’apoptose. Cependant, cette mort cellulaire qui également touche les lymphocytes CD8, les lymphocytes natural killer et les lymphocytes B, ne suffit pas à expliquer la déplétion spécifique des lymphocytes CD4.

L’importance de cette activation cellulaire et de cette réaction inflammatoire dans la physiopathologie de l’infection VIH et les conséquences de celle-ci sur la déplétion lymphocytaire est particulièrement illustrée par les études sur certains modèles animaux comme le sooty mangabey et le rhesus macaque. Une infection par le SIV chez le rhésus macaque est à l’origine d’une importante activation immune associée à une déplétion lymphocytaire équivalente à celle observée chez l’homme et tou- jours associée à une réplication virale soutenue alors que chez le sooty mangabey, hote naturel du SIV, ce même SIV n’entraîne ni activation cellulaire, ni déplétion lymphocytaire malgré une réplication virale intense [5].

Les marqueurs d’inflammation chez des patients ne recevant pas de traitement antirétroviral ont été parfaitement étudiés par plusieurs auteurs [6, 7]. Neuhaus et col. montrent, dans une étude qui compare une population de patients infectés par le VIH à deux cohortes de sujets non infectés et suivis pour une pathologie cardiovasculaire, une élévation significative des marqueurs d’inflammation comme l’IL-6, la CRP ultrasensible, les D-dimer, et la cystatin-C chez les patients infectés par le VIH en comparaison aux patients non infectés [6]. Par ailleurs, le niveau des marqueurs d’activation cellulaire (CD38 et HLA-DR) est dépendant du niveau de charge virale, l’activation cellulaire étant d’autant plus marquée que la charge virale VIH est élevée [7]. Cette correlation est démontrée par Hunt et col qui a comparé trois populations de patients infectés par le VIH — une population de patients « Elite Controllers » (patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral et présentant une charge virale inférieure à 75 copies/ml), une population de patients recevant un traitement antirétroviral et présentant une charge virale inférieure à 75 copies/ml, une population de patients ne recevant pas de traitement antirétroviral et présentant une réplication virale — à un groupe de sujets témoins VIH négatif.

C’est dans le groupe de patients recevant un traitement antirétroviral et présentant une réplication virale controlée que l’effet paradoxal de l’inflammation et de l’activation cellulaire est le mieux observé. Les traitements antirétroviraux ont profondemment modifié l’évolution des déficits immunitaires induits par le VIH. Il est admis que sous l’effet de ces traitements, on observe une restauration immune permettant de retrouver une fonctionnalité des cellules CD4 et par conséquence de conférer une protection de l’hôte contre les infections opportunistes. Cependant, alors que près de 90 % des patients suivis et recevant une thérapeutiques antirétrovirale présente une charge virale VIH inférieur à 500 copies/ml depuis au moins six mois, la proportion de patients dont le taux de lymphocyte T CD4+ est supérieur à 500/mm3 se situe entre 40 et 50 % depuis le début des années 2000 mettant en évidence un paradoxe entre efficacité virologique et restauration immune [1].

L’hypothèse évoquée pour expliquer ce paradoxe est la persistance d’une activation cellulaire et de l’inflammation malgré une réplication résiduelle observée à un très faible niveau, inférieure à 50 copies/ml [7, 8]. Dans l’étude de Hunt, il est mis en évidence une différence des marqueurs d’activation cellulaire entre les patients « Elite Controllers » et les patients non porteurs du VIH [7]. L’autre résultat marquant est la baisse des lymphocytes CD4 chez des patients ayant une réplication virales inférieur à 1 copie/ml suggérant que cette activation cellulaire à un niveau de charge virale très faible a une influence sur l’évolution des lymphocytes CD4. Ces données sont confirmées par une publication plus récente qui montre de nouveau des marqueurs d’activation à un niveau plus élevé chez des patients présentant une charge virale VIH inférieure à cinquante copies/ml en comparaison à des patients non infectés par le VIH [6]. Cette inflammation persistante est authentifiée par la variation de plusieurs marqueurs d’activation cellulaire (CD38 et HLA-DR), de cytokines pro-inflammatoires (IL-6) et facteurs de la coagulation (produits de dégradation de fibrine, D-dimère).

À la vue de ces résultats, la question du réservoir viral et de son influence sur les marqueurs d’activation cellulaire et d’inflammation se pose. La taille du réservoir viral est constitué essentiellement de cellules à réplication latente. Ces cellules T mémoires au repos ayant au préalable été infectées et ayant intégré le génome viral sous forme de provirus, n’expriment à leur surface aucun marqueur d’activation.

Elles sont présentes dans le tissu lymphoïde et sont susceptibles à tout moment d’entrer en phase d’activation et d’induire la transcription du génome viral et ainsi d’influencer le niveau de réplication résiduelle et d’activation cellulaire.

Autres causes d’activation immune et d’inflammation.

Au-delà de l’infection VIH, la persistance de l’inflammation et de l’activation cellulaire malgré une réplication virale basse doit faire évoquer plusieurs hypothè- ses. La présence d’autres pathogènes comme le cytomégalovirus ou le virus EBV est logiquement susceptible de participer à cette activation immune et à cette inflammation. Malgré les progrès de la prise en charge du VIH, plusieurs publications associent encore le cytomégalovirus à une augmentation de la morbi-mortalité en particulier chez les patients infectés par le VIH [9, 10].

La translocation bactérienne est également évoquée dans les mécanismes à l’origine de cette inflammation [6, 11-12]. La déplétion massive des lymphocytes T CD4+ dans le tissu lymphoïde du tube digestif observée dès les premiers jours de la primo-infection puis dans la phase chronique de l’infection VIH perturbe la fonction immune de la muqueuse digestive et favorise la « pénétration » de bactéries appartenant à la flore digestive [13]. La résultante de ces perturbations de la muqueuse digestive se traduit par l’augmentation des lipopolysaccharides bacté- riens (LPS) chez les patients infectés par le VIH en comparaison à des sujets non porteurs de ce même virus. Dans plusieurs études, le lien entre les marqueurs d’activation cellulaire et le niveau plasmatique de LPS a été établi [10-12].

Enfin, le traitement antirétroviral malgré son effet indéniablement bénéfique sur la réplication du VIH participe possiblement à l’activation cellulaire soit directement soit indirectement. L’influence directe des molécules antirétrovirales sur les marqueurs d’inflammation paraît être variable. Dans une étude publiée en 2010, qui compare la sécrétion de cytokines proinflammatoires dans des cultures d’adipocytes humains en présence soit d’efavirenz soit de lopinavir, les auteurs concluent à une sécrétion cytokinique en présence de ces deux molécules mais à un niveau supérieur avec l’efavirenz. [14]. En revanche, le maraviroc parait réduire l’activation immune, ce qui pourrait expliquer une augmentation des lymphocytes T CD4+ supérieure avec cette molécule [15].

 

Il est aujourd’hui admis que l’exposition prolongée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase est à l’origine de différentes complications associant les atteintes mitochondriales, les anomalies de la répartition du tissu adipeux et les troubles métaboliques en particulier glucidiques qui participent à l’état inflammatoire.

Les inhibiteurs de la protéase induisent des altérations profondes de la différenciation adipocytaire qui aboutissent à des anomalies morphologiques et fonctionnelles des adipocytes [16]. L’une des hypothèses évoquées est l’inhibition de la maturation de la prélamine A en lamine A qui a pour conséquence une accumulation de prélamine A aboutissant à un dysfonctionnement nucléaire et à un vieillissement cellulaire prématuré [17]. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse participent également à ces altérations du tissu adipeux. Ces molécules sont à l’origine d’une atteinte des mitochondries, dont elles inhibent la réplication par bloquage de l’ ADN-polymérase γ [18].

La troisième altération qui apparaît comme centrale est la sécrétion inappropriée de cytokines par le tissu adipeux. Il apparaît que ce tissu outre son rôle métabolique, a un rôle endocrine. Il sécrète des adipokines qui améliorent normalement la sensibilité à l’insuline, comme l’adiponectine et la leptine. Ce tissu peut sécréter également d’autres chimiokines comme MCP-1/CCL2 qui recrute les monocytes/macrophages et des cytokines inflammatoires comme le TNFα et l’IL-6 et vont induire un état d’insulinorésistance du tissu lui-même [19]. Il a été montré également que les adipocytes in vitro sécrètent du TNFα et de l’IL6 en réponse à certains inhibiteurs de la protéase et aux analogues de thymidine et diminuent leur secrétion d’adiponectine [20]. Ces résultats suggèrent que ces cytokines participent aux anomalies induites par certains inhibiteurs de la protéase et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les études réalisées, in vivo, sur le tissu adipeux des patients ont confirmé un état inflammatoire de bas grade associant une infiltration macrophagique et des images de lipogranulomes [21].

CONSÉQUENCES CLINIQUES DE CETTE ACTIVATION IMMUNE ET DE L’INFLAMMATION DANS L’INFECTION PAR LE VIH

Les conséquences de cette activation immune restent aujourd’hui encore un sujet d’interrogations. Cependant, l’épidémiologie actuelle plaide en faveur d’un impact fort de l’activation immune sur l’évolution de l’infection VIH. Cette constante activation observée malgré l’amélioration du contrôle de la réplication virale pourrait expliquer la fréquence et les caractéristiques évolutives de certaines pathologies observées au cours du suivi des patients infectés par le VIH. Au-delà de l’argument de fréquence, ces dernières mois, plusieurs auteurs ont démontré l’existence d’un lien entre activation cellulaire et augmentation de la morbi-mortalité en particulier cardiovasculaire [22-24]. Tout se passe dans l’infection VIH comme si un vieillissement accéléré était observé. Les patients, en effet, développent des pathologies qui semblent plutôt correspondre à une population plus avancée en âge. Le système immunitaire des personnes agées rassemblent un certain nombre de caractéristiques également observée chez les patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral, en particulier une diminution du rapport CD4/CD8, une réduction des cellules T naives circulantes, une diminution de la fonction proliférative des lymphocytes T, de la fonction thymique, de la longueur des télomères et une augmentaion de cytokines proinflammatoires et de l’activation cellulaire [23].

Cœur & vaisseaux

De très nombreuses publications, ces dernières années, évoquent un sur-risque vasculaire dans la population infectée par le VIH et traitée par antirétroviraux.

Bergensen et col . a montré que les patients infectés par le VIH ont un risque de maladie coronaire plus élevé que la population générale, avec un score de risque de Framingham à dix ans supérieur à 20 %, deux fois plus élevé que dans la population non infectée [24]. Cette pathologie coronaire est particulièrement agressive et est observée souvent à un âge plus jeune que dans la population générale.

Plusieurs hypothèses physiopathologiques qui concernent l’accélération de l’athérosclérose coronaire chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral ont été soulevées. Certains facteurs concourent à augmenter ce risque en particulier la dyslipidémie qui associe le plus souvent une hypo-HDL cholestérolémie, une augmentation des triglycérides et des particules faibles et denses de LDL-cholestérol, une fréquence plus élevée de diabète et des anomalies de répartition du tissu adipeux. Il est également acquis aujourd’hui que l’exposition prolongée aux traitements antirétroviraux et en particulier aux inhibiteurs de la protéase et leur impact sur le métabolisme lipidique participe à ce sur risque cardio-vasculaire [25-26].

Cependant, pour certains auteurs l’association des causes classiques d’augmentation du risque cardio-vasculaire et l’exposition aux antirétroviraux, n’expliquent pas la totalité de ce sur-risque cardiovasculaire. L’augmentation de production des cytokines inflammatoires (TNF-α, interleukine-1, interleukine-6, interleukine-10), la présence de molécules d’adhésion cellulaire, un état pro-thrombotique apparaissent comme des facteurs favorisant les syndromes coronariens aigus.

La première étude qui a permis de s’interroger sur le lien entre activation immune et événements cardiovasculaires est l’étude SMART [27]. Dans cet essai randomisé de grande taille comparant un traitement antirétroviral continu à un traitement antirétroviral alterné (arrêt et reprise du traitement antirétroviral en fonction du niveau de lymphocytes CD4), ce qui revient à comparer une population de patients contrôlés pour le VIH à une population de patients non contrôlés, le non contrôle de l’infection VIH est associé à des événements cardiovasculaires et rénaux, pathologies sans lien en principe avec le VIH mais posant la question de l’impact de cette réplication virale sur le cœur et les vaisseaux. Une publication récente liée à l’étude SMART a confirmé l’existence d’un lien significatif entre l’élévation de l’IL-6 et des D-dimer et la mortalité [23].

 

Lichtenstein et col, sur une cohorte de 2005 patients, rapporte 148 accidents cardiovasculaires. Dans l’analyse multivariée, une lymphopénie CD4 inférieure à 350/mm3 est associée à un sur-risque cardiovasculaire [OR 1,58 ; IC95 % 1,09-2,3 ;

p=0,017] en comparaison aux patients ayant des lymphocytes CD4 supérieures à 500/mm3 [24]. Enfin, une dernière étude californienne a évalué sur une population de patientes infectées par le VIH, l’association entre les marqueurs d’activation cellulaire et l’athérosclérose infraclinique par la mesure de l’intima média carotidienne [25]. Dans cette population, les marqueurs d’activation associés aux lésions carotidiennes sont retrouvés encore une fois à un niveau plus élevé chez les patientes vivant avec VIH en comparaison aux sujets VIH négatifs. Il est à noter que ce lien est également mis en évidence chez des patients contrôlés au mieux pour l’infection VIH. L’ensemble de ces données illustrent l’effet délétère au long cours de l’infection VIH et de l’activation cellulaire sur la paroi artérielle malgré le contrôle optimal de la réplication virale et l’amélioration des fonctions immunitaires.

Les pathologies tumorales

Dans la population VIH, les pathologies tumorales ont des caractéristiques propres tant sur le plan de la fréquence que sur le plan de l’évolutivité et de la précocité d’apparition. Les patients infectés par le VIH présentent un risque plus élevé que la population générale de développer une pathologie tumorale. Il est également admis que l’age médian au moment du diagnostic est plus bas (47 ans vs 66 ans) et que la survie à deux ans plus faibles chez les patients infectés par le VIH par rapport à la population générale et ce pour tous les cancers étudiés, sauf le cancer du canal anal, suggérant soit des formes plus sévères, soit une prise en charge moins agressive [1, 28].

Dans plusieurs études épidémiologiques, il est démontré que les incidences tant des pathologies tumorales en lien avec le VIH comme le lymphome non hodgkinien, la maladie de Kaposi ou le cancer du col utérin ou des pathologies tumorales indépendantes du VIH (cancers non classant SIDA) comme la maladie de Hodgkin, les hépato-carcinomes, les cancers du canal anal ou les cancers pulmonaires sont augmentés dans cette population. Le risque de survenue des lymphomes non hodgkiniens et de la maladie de Kaposi reste encore aujourd’hui largement augmenté, d’un facteur au moins de 20 par rapport à celui de la population générale [29, 30].

De même, l’incidence des cancers non classant SIDA est deux à trois fois supérieure chez les patients infectés par le VIH par rapport à celle de la population générale sans modification d’incidence. Parmi ces mêmes cancers non classant SIDA, de grandes disparités existent selon le type de néoplasie. Le risque relatif de maladie de Hodgkin par rapport à celui de la population générale (estimé à 30) augmente, malgré l’utilisation large des combinaisons antirétrovirales. Le risque accru de cancer du poumon, dans cette population, est en partie seulement expliqué par une fréquence plus élevée du tabagisme [31]. Le risque de cancers liés aux infections à papilloma virus (cancer de l’anus, de la vulve, du pénis, en plus du cancer du col, et peut-être ORL) et aux infections par les virus des hépatites B et C est également largement augmenté.

Dans des études récentes, il est clairement démontré que l’immunodépression même modérée constitue l’un des principaux facteurs liés au développement de ces pathologies tumorales en particulier non classantes SIDA [32, 33]. Dans la cohorte Aquitaine, chez 144 patients sur 4 194 patients suivis, le risque de développer une pathologie néoplasique chez les patients présentant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 500/mm3 est deux fois supérieur aux patients ayant des lymphocytes CD4 au-delà de 500/mm3. Dans l’étude de Guiguet et col, des données équivalentes ont été retrouvées pour le cancer pulmonaire, hépatique et le lymphome hodgkinien cependant pour le cancer anal, le risque était dépendant de durée d’immunodépression à moins de 200 lymphocytes CD4/mm3.

Foie, os & système nerveux central

L’infection par le VIH influence grandement l’histoire naturelle de l’hépatite C chronique et aggrave son pronostic, avec une progression plus rapide de la fibrose [34]. Chez les patients co-infectés VIH/VHC, le taux de cirrhose est multiplié par un facteur 2 à 5, et le délai d’apparition de celle-ci est plus court (7 à 14 ans). Les facteurs associés au risque de détérioration histologique ne sont pas tous clairement identifiés. La surconsommation d’alcool, une stéatose plus fréquente et d’origine multifactorielle (toxique, métabolique, virale ou médicamenteuse) et une toxicité hépatique des molécules antirétrovirales ont été évoquées [35]. Le taux de lymphocyte T CD4+ inférieur à 200/mm3 est également un facteur indépendant associé à une progression plus rapide de cette pathologie dans la plupart des études. Récemment, une étude a évalué les marqueurs d’inflammation et de fibrose dans une population de patients co-infectés VIH/VHC en comparaison à une population de patients porteurs du VIH d’une part et du VHC d’autre part. Dans la population co-infectée VIH/VHC, on observe une surexpression des marqueurs d’inflammation (CK-18 et HGF) et de fibrose (HGF, MMP-2 et TIMP-1) suggérant une influence de l’activation cellulaire sur la vitesse de progression de la fibrose hépatique. Dans cette même publication, l’effet bénéfique du traitement antirétroviral sur la fibrose hépatique est rapporté [36].

L’os que l’on pensait jusqu’à une période récente relativement épargné par l’influence du VIH est également touché. Dans une étude française, ayant inclus 892 patients infectés par le VIH, la prévalence de l’ostéopénie est de 44 % chez les hommes, de 25 % chez les femmes et celle de l’ostéoporose de 7,9 % et 1,1 % respectivement [37]. Ces données ont ainsi permis de mettre en évidence, chez les hommes séropositifs pour le VIH plutôt jeune d’un âge moyen de 46 ans, une prévalence de l’ostéopénie et surtout de l’ostéoporose plus élevée que dans la population générale. En effet, cette prévalence de l’ostéporose dans la population VIH positive correspond à la prévalence rétrouvée dans la population générale chez des hommes de 70 ans. Ces données ont été à l’origine d’interrogations sur le rôle de l’infection VIH et des traitements antirétroviraux dans cette pathologie elle-même déjà complexe. L’impact du virus et de l’activation cellulaire sur l’homéostasie entre ostéoblastes et ostéoclastes et par voie de conséquence sur la densité minérale osseuse est évoqué. En effet au contact du VIH, on observe une augmentation de la différentiation des ostéoclastes et une augmentation de la résorption osseuse et parallelement à une diminution de l’activité ostéoblastique par apoptose et diminution de la différentiation [38]. Cette action sur les ostéoblastes est médiée par l’élévation du TNF-α induite par l’interraction entre la glycoprotéine d’enveloppe du VIH et des co-recepteur CD4. La part des traitements antirétroviraux dans ce phénoméne est également ardemment discutée.

L’une des questions brulantes, compte tenu du tropisme neurologique du VIH est la conséquence de cette activation cellulaire sur le système nerveux central. Depuis plusieurs années, même si l’incidence et la sévérité des troubles neuro-cognitifs ont diminué, leur prévalence continue à augmenter probablement en raison de l’allongement de la durée de vie des patients, de la pénétration insuffisante de certains antirétroviraux dans le système nerveux central et des conséquences induites par la réplication virale sur le système nerveux central [39]. De nombreuses questions se posent aujourd’hui sur la prise en charge clinique des troubles neuropsychiques. Les données disponibles sont essentiellement observationnelles et font état chez certains patients infectés par le VIH ayant une charge virale indétectable dans le plasma, d’une réplication virale VIH détectable dans le liquide céphalorachidien de ces mêmes patients indiquant l’existence d’une réplication résiduelle et parfois autonome [40]. Les tableaux cliniques qui accompagnent cette réplication résiduelle sont d’une grande variabilité tant dans leur présentation que dans leur intensité. Dans l’étude de Canestri et col , parmi 11 patients évalués, 6 présentent des tableaux neurologiques sévères [41]. Le lien direct entre activation cellulaire et troubles neurocognitifs n’est pas facile à établir, il est aujourd’hui évoqué sur des arguments épidémiologiques et virologiques. Cependant dans une publication datant de 2008, Ancuta et col font état d’une activation cellulaire plus marquée en particulier l’interleukine-6 et les CD14 solubles dans une population de patients présentant des troubles neurocognitifs ou un syndrome démentiel lié au VIH [42].

CONCLUSION

L’ensemble de ces données permettent de soutenir l’hypothèse de l’activation immune dans la génèse de ces manifestations cliniques. Elles reposent essentiellement sur des arguments épidémiologiques mais aussi immunologiques, en particulier dans le domaine cardiovasculaire. Ces données sont certes convaincantes sur certains aspects mais méritent néanmoins confirmation. Il importe, en effet, de mieux évaluer les conséquences de cette activation immune en particulier l’immunosénéscence chez les patients infectés par le VIH présentant un contrôle optimal et soutenu de la charge virale. Il est nécessaire également d’envisager des stratégies thérapeutiques nouvelles qui permettront de mieux contrôler cette activation résiduelle, d’améliorer encore la restauration immune et peut-être le pronostic des patients. Certaines molécules ayant une activité anti-inflammatoire comme l’aspirine, les statines, les omega-3 ou la vitamine D sont aussi évaluées en association avec les traitements antirétroviraux. Enfin, la réduction du réservoir viral est assurément l’une des voies qui permettra d’améliorer cette situation et à ce titre l’introduction très précoce d’un traitement antirétroviral dès la phase aiguë de l’infection VIH parait être logique et est en cours d’évaluation.

BIBLIOGRAPHIE [1] Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, Rapport 2010.

[2] The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. 2008. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet, 372 , 293-99.

[3] Palella F.J., Baker R.K., Moorman A.C. et al. — Mortality in the highly active antiretroviral therapy era: changing causes of death and disease in the HIV outpatient study.

J. Acquir.

Immune Defic. Syndr ., 2006, 43(1), 27-34.

[4] Levacher M., Hulstaert F., Tallet F. et al . — The significance of activation markers on

CD8 lymphocytes in human immunodeficiency syndrome : staging and prognostic value.

Clin.

Exp. Immunol ., 1992, 90 , 376-82.

[5] Silvestri G., Paiardini M., Pandrea I. et al . — Understanding the benign nature of SIV infection in natural hosts.

J. Clin. Invest ., 2007 Nov., 117(11), 3148-54. Review.

[6] Neuhaus J., Jacobs DR J.R., Baker J.V. et al . — Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection.

J. Infect. Dis ., 2010 Jun. 15, 201(12) , 1788-95.

[7] Hunt P.W., Brenchley J., Sinclair E. et al . — Relationship between T cell activation and

CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy. J. Infect. Dis ., 2008 Jan 1, 197(1) , 126-33.

[8] French M.A., King M.S., Tschampa J.M., Da Silva B.A., Landay A.L. — Serum immune activation markers are persistently increased in patients with HIV infection after 6 years of antiretroviral therapy despite suppression of viral replication and reconstitution of CD4+ T cells. J. Infect. Dis., 2009 Oct 15, 200(8), 1212-5.

[9] Deayton J., Sabin C.A., Johnson M.A. et al . — Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. Lancet , Volume 363, Issue 9427, 26 June 2004, Pages 2116-2121.

[10] Naeger D.M., Martin J.N., Sinclair E. et al. — Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease. PLoS One. 2010 Jan 29, 5 (1), e8886.

[11] Cassol E., Malfeld S., Mahasha P. et al . — Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected South Africans receiving combination antiretroviral therapy.

J.

Infect. Dis ., 2010 Sep 1, 202(5) , 723-33.

[12] Lee P.I., Ciccone E.J., Read S.W., Asher A. et al. — Evidence for translocation of microbial products in patients with idiopathic CD4 lymphocytopenia . J. Infect. Dis ., 2009 Jun 1, 199(11), 1664-70.

[13] Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W. et al . — Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med. 2006 Dec. 12 (12) , 1365-71.

Epub 2006 Nov. 19.

[14] Read S.W., Lempicki R.A., Di Mascio M. et al. — CD4 T cell survival after intermittent interleukin-2 therapy is predictive of an increase in the CD4 T cell count of HIV-infected patients. J. Infect.Dis ., 2008 Sep. 15 , 198(6), 843-50.

[15] Gallego-Escuredo J.M., Del Mar Gutierrez M., Diaz-Delfin J. et al . — Differential effects of efavirenz and lopinavir/ritonavir on human adipocyte differentiation, gene expression and release of adipokines and pro-inflammatory cytokines. Curr HIV Res. 2010 oct 1, 8(7), 545-53.

[16] Funderburg N., Kalinowska M., Eason J. et al . — Effects of Maraviroc and Efavirenz on

Markers of Immune Activation and Inflammation and Associations with CD4+ Cell Rises in HIV-Infected Patients. PLoS ONE, 2010 Oct., 6 , 5(10), e13188.

[17] Caron M., Auclair M., Vigouroux C. et al. — The HIV protease inhibitor indinavir impairs sterol regulatory element-binding protein-1 intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation, and induces insulin resistance. Diabetes 2001, 50 , 1378-88.

[18] Lagathu C., Eustace B., Prot M. et al . — Some HIV antiretrovirals increase oxidative stress and alter chemokine, cytokine or adiponectin production in human adipocytes and macrophages. Antivir. Ther ., 2007, 12, 489-500.

[19] Brinkman K., Smeitink J.A., Romijn J.A . et al . — Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviraltherapy-related lipodystrophy. Lancet , 1999, 354 , 1112-1115.

[20] Vigouroux C., Maachi M., Nguyen T.H. et al . — Serum adipocytokines are related to lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected men under antiretroviral therapy. AIDS.

2003 Jul 4., 17 (10), 1503-11.

[21] Jones S.P., Janneh O., Maher B. et al . — Altered TNF- and IL-6 levels and the antiadipogenic effects of antiretrovirals on cultured adipocytes: possible mechanism for their role in lipodystrophy in HIV-infected patients. Antiviral Therapy , 2002, 7, L2.

[22] Kim M.J., Leclercq P., Lanoy E. et al. — A 6-month interruption of antiretroviral therapy improves adipose tissue function in HIV-infected patients: the ANRS EP29 Lipostop Study.

Antivir. Ther ., 2007, 12 , 1273-1283.

[23] Kuller L.H., Tracy R., Belloso W. et al . — INSIGHT SMART Study Group. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med., 2008 Oct. 21, 5 (10), e203.

[24] Lichtenstein K.A., Armon C., Buchacz K. et al . — HIV Outpatient Study (HOPS) Investigators. Low CD4+ T cell count is a risk factor for cardiovascular disease events in the HIV outpatient study. Clin. Infect. Dis ., 2010 Aug. 15, 51 (4), 435-47.

[25] Kaplan R.C., Sinclair E., Landay A.L. et al . — T Cell Activation and Senescence Predict

Subclinical Carotid Artery Disease in HIV-Infected Women.

J. Infect. Dis ., 2011 Feb., 203 (4), 452-63.

[26] Deeks S.G. — HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging.

Annu. Rev. Med. , 2011 Feb.18, 62 , 141-55.

[27] Bergersen B.M., Sandvik L., Bruun J.N., Tonstad S. — Elevated Framingham risk score in HIV-positive patients on highly active antiretroviral therapy : results from a Norwegian study of 721 subjects. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis ., 2004, 23 , 625-30.

[28] Mary-Krause M., Cotte L., Simon A. et al. — and the Clinical Epidemiology Group from the

French Hospital Database. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003, 17, 2479-86.

[29] Dad Study Group, Friis-Moller N., Reiss P. et al . — Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction.

N. Engl. J. Med ., 2007, 356 , 1723-1735.

[30] Strategies for management of antiretroviral therapy (smart) study group, El-Sadr W.M., Lundgren J.D., Neaton J.D. et al . — CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment.

N. Engl. J. Med ., 2006 Nov. 30, 355 (22), 2283-96.

[31] Biggar R.J., Engels E.A., Ly S. et al . — Survival after cancer diagnosis in persons with AIDS.

J AIDS, 2005, 39 , 293-299.

[32] Clifford G.M., Polesel J., Rickenbach M. et al . — Cancer risk in the Swiss HIV cohort study : associations with immunodeficiency, smoking, and highly active antiretroviral therapy.

J. Natl. Cancer Inst ., 2005, 97 , 425-432.

[33] Engels E.A., Pfeiffer R.M., Goedert J.J. et al. — Trends in cancer risk among people with

AIDS in the United States 1980-2002. AIDS, 2006, 20 , 1645-1654.

[34] Kirk G.D., Merlo C., O’Driscoll P. et al. — HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking . Clin. Infect. Dis ., 2007, 45 , 103-110.

[35] Bruyand M., Thiébaut R., Lawson-Ayayi S. et al. — Groupe d’Épidémiologie Clinique du

SIDA en Aquitaine (GECSA). Role of uncontrolled HIV RNA level and immunodeficiency in the occurrence of malignancy in HIV-infected patients during the combination antiretroviral therapy era : Agence Nationale de Recherche sur le Sida (ANRS) CO3 Aquitaine Cohort. Clin.

Infect. Dis., 2009 Oct, 1, 49 (7), 1109-16.

[36] Guiguet M., Boué F., Cadranel J., Lang J.M. et al . — Clinical Epidemiology Group of the

FHDH-ANRS CO4 cohort. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4) : a prospective cohort study. Lancet Oncol . 2009 Dec., 10(12), 1152-9. Epub. 2009 Oct 7.

[37] Benhamou Y., Bochet M., Di Martino V. et al . — Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group.

Hepatology . 1999 Oct., 30 (4), 1054-8.

[38] Soriano V., Puoti M., Garcia-Gasco P . et al. — Antiretroviral drugs and liver injury. AIDS , 2008, 22 , 1-13.

[39] Connoy A., Turner J., Nunez M. — Levels of Serum Markers of Liver Inflammation and Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection According to HIV Status and Antiretroviral Use. AIDS Research and Human Retrovirus , Volume 27 , Number 00, 2011.

[40] Mary-Krauze M., Ename-Mkoumazok B., Bentata M . et al . — Prevalence and risk factors of osteopenia and osteoporosis in HIV-1 infected men. 12 th European Aids conference/EACS, November 11-14 2009, Cologne, Germany.

[41] Borderi M., Gibellini D., Vescini F. et al . — Metabolic bone disease in HIV infection. AIDS 2009, 23, 1297-1310.

[42] Bhaskaran K., Mussini C., Antinori A. et al . — and Cascade collaboration. Changes in the incidence and predictors of human immunodeficiency virus-associated dementia in the era of highly active antiretroviral therapy. Ann. Neurol. , 2008, 63 , 213-221.

[43] Soulié C., Fourati S., Lambert-Niclot S. et al . — HIV genetic diversity between plasma and cerebrospinal fluid in patients with HIV encephalitis.

AIDS . 2010 Sep. 24, 24 (15), 2412-4.

[44] Canestri A., Lescure F.X., Jaureguiberry S. et al . — Discordance between cerebral spinal fluid and plasma HIV replication in patients with neurological symptoms who are receiving suppressive antiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis ., 2010 Mar. 1, 50 (5), 773-8.

[45] Ancuta P., Kamat A., Kunstman K.J. et al . — Microbial translocation is associated with increased monocyte activation and dementia in AIDS patients.

PLoS One , 2008, Jun., 25, 3 (6), e2516.

 

DISCUSSION

M. Charles-Joël MENKÈS

L’ostéonécrose aseptique des têtes fémorales est-elle à rattacher à une microvascularite, à l’hyperlipidémie ou encore à la déminéralisation osseuse qui peut se présenter comme une ostéomalacie ?

Les différents facteurs que vous évoquez collaborent aux ostéonécroses observées au cours de l’infection à VIH. Les phénomènes vasculaires semblent exister. La déminéralisation osseuse apparaît précocément ; elle est sans doute favorisée par les inhibiteurs de protéases.

M. Charles LAVERDANT

Compte tenu de l’allongement de la durée des traitements, de leur instauration précoce, et aussi d’une espérance de vie plus longue, une préoccupation majeure est de limiter le plus possible les effets indésirables des antirétroviraux. Dans ces conditions, l’épargne thérapeutique est-elle une option intéressante, soit monothérapie par inhibiteurs de protéase ou encore inhibiteurs de la transcriptase inverse ?

Actuellement, l’objectif des traitements au long cours est de diminuer les risques d’effets indésirables à long terme. L’épargne thérapeutique est toujours une option intéressante.

Les inhibiteurs de protéases seuls sont parfois proposés ; personnellement, je suis un peu réticent sur les monothérapies face à un rétrovirus qui mute et ne demande qu’à devenir résistant.

M. Jean-Jacques HAUW

En raison de la fréquence de l’hypertension artérielle, de diabète, de l’athérosclérose, au cours de l’évolution du sida traité, ne faut-il pas prévoir la prévention des facteurs de risque vasculaire chez ces patients ?

Il est indispensable en effet de lutter contre les facteurs de risque chez ces patients. C’est un des objectifs de la surveillance qui est actuellement mise en place dans des structures de prise en charge des malades séropositifs pour le VIH.

M. Christian NEZELOF

Quel est l’état du thymus ? Ne peut-il représenter un des sanctuaires dont vous avez parlé ?

On peut identifier les populations lymphocytaires récemment produites par le thymus.

A-t-on observé de telles cellules dans les périodes de restauration ?

A ma connaissance, le thymus n’est pas un des sanctuaires. Même lors de la restauration immune, il n’y a pas, me semble-t-il, de multiplication virale particulière dans ce tissu.

 

M. Jacques MILLIEZ

Le traitement prescrit à une femme enceinte séropositive par le VIH, dans le but de s’opposer à la transmission centrale du virus, peut-il induire des résistances et réduire les chances ultérieures d’efficacité thérapeutique ?

Une monothérapie prescrite en prévention de la transmission néonatale du VIH peut favoriser l’apparition de résistance. Ceci a été observé en Afrique avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase. Les traitements précoces pourront sans doute justifier les thérapeutiques associées au moment de l’accouchement, à poursuivre ulté- rieurement sans risque pour l’enfant et réduisant les risques futurs de résistance.

 

<p>* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine, Maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, 47-83 bld de l’hôpîtal — 75651 Paris cedex 13, e-mail : francois.bricaire@psl.aphp.fr Tirés à part : Professeur François Bricaire, même adresse Article reçu le 9 février 2011, accepté le 28 février 2011</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 3, 531-544, séance du 8 mars 2011