Communication scientifique
Session of 17 novembre 2009

Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites

MOTS-CLÉS : hypertension artérielle pulmonaire. lupus érythémateux disséminé.. sclérodermie systémique
Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases
KEY-WORDS : hypertension, pulmonary. scleroderma, systemic.

Jean-François Cordier *

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) des connectivites concerne principalement la sclérodermie systémique et le lupus érythémateux systémique. Elle est plus rare au cours des connectivites mixtes et du syndrome de Gougerot-Sjögren, et exceptionnelle au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Au cours de la sclérodermie, l’HTAP peut être isolée (sa prévalence est de l’ordre de 8 %), ou associée à une pneumopathie interstitielle diffuse. Le dépistage par échographie cardiaque de l’HTAP au cours de la sclérodermie est justifié, d’autant plus que les médicaments de l’HTAP idiopathique (antagonistes des récepteurs de l’endothéline, inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, prostanoïdes) sont efficaces chez ces patients. La prévalence de l’HTAP au cours du lupus érythémateux systémique est mal connue ; une réponse au traitement immunosuppresseur seul peut être observée, mais la plupart des patients bénéficient du traitement de l’HTAP. Le pronostic de l’HTAP des connectivites est plus péjoratif que celui de l’HTAP idiopathique.

Summary

Among connective tissue diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) is frequently associated with systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. PAH is less common in mixed connective tissue diseases and Sjögren’s syndrome, and rare in rheumatoid arthritis. PAH in systemic sclerosis may be either isolated (prevalence about 8 %) or associated with interstitial lung disease. Echocardiographic screening for PAH is worthwhile in patients with systemic sclerosis, especially as treatments for idiopathic PAH (endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase-5 inhibitors, and prostanoids) are effective in this setting. The prevalence of PAH among patients with systemic lupus erythematosus is poorly known ; immunosuppressive treatment is sometimes effective by itself, but most patients benefit from PAH treatment. PAH associated with connective tissue diseases has a worse prognosis than idiopathic PAH.

Dans le groupe des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) proprement dites, l’HTAP des connectivites occupe le second rang, en termes de fréquence, après l’HTAP idiopathique (respectivement 39 et 15 % des 674 cas d’HTAP du registre national de l’HTAP en France en 2003 [1], 21 et 12 % respectivement des 2 852 cas actuels du registre (données non publiées du Centre national de référence).

Les différentes connectivites ne sont pas toutes également concernées : l’HTAP est principalement rencontrée au cours de la sclérodermie systémique (ScS) et du lupus érythémateux systémique (LES).

Il importe évidemment de distinguer l’HTAP, maladie vasculaire autonome, de l’hypertension pulmonaire résultant d’une autre cause telle qu’une maladie veineuse thrombo-embolique (notamment au cours du LES avec syndrome des anticorps anti-phospholipides) ou d’une hypoxie liée à une maladie parenchymateuse pulmonaire, qu’elle soit liée à la connectivite (pneumopathie interstitielle diffuse) ou indépendante (bronchopneumopathie chronique obstructive par exemple). Le plus souvent, l’HTAP complique une connectivite connue, mais elle peut également être l’une des manifestations conduisant au diagnostic de la connectivite.

HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE DE LA SCLÉRODERMIE

L’HTAP au cours de la ScS peut être isolée, ou associée à une pneumopathie interstitielle qui n’est généralement prise en compte, dans les études de l’HTAP que si les altérations fonctionnelles respiratoires sont importantes (par exemple capacité vitale inférieure à 60 % de la valeur théorique) [2, 3].

Hypertension artérielle pulmonaire isolée

La prévalence de l’HTAP de la ScS a été évaluée à 1,7/million d’habitants en France [1], et 2,9/million au Royaume Uni [3]. Chez les patients atteints de ScS, elle est de l’ordre de 8 à 12 % [2, 4, 5].

L’HTAP est plus fréquente au cours de la ScS limitée (avec anticorps anticentromère) [6, 7]. Elle se distingue de l’HTAP idiopathique par un âge de survenue plus élevé, une pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne moins élevée (malgré un même niveau de dysfonctionnement cardiaque), un facteur de transfert du CO plus bas, un épanchement péricardique plus fréquent, et un pronostic plus sombre (survie à un an et trois ans de 88 et 49 %, et 95 et 84 % respectivement) [8].

Sur le plan histopathologique, il existe une fibrose intimale artérielle et artériolaire pulmonaire ; l’atteinte veineuse et veinulaire (évoquant la maladie veino-occlusive) est relativement fréquente au cours de la ScS, alors que les lésions plexiformes (caractéristiques de l’HTAP idiopathique) sont généralement absentes [9-11].

Plusieurs facteurs de risque d’HTAP ont été identifiés : un âge supérieur ou égal à 47 ans [12] ; un âge de début de la sclérodermie plus élevé [7] ; un coefficient de transfert du CO inférieur à 60 % de la valeur prédite [13] ; un abaissement progressif linéaire du facteur de transfert du CO en l’absence de trouble ventilatoire obstructif [14].

L’association d’une augmentation de NT-proBNP et d’un coefficient de transfert du CO inférieur à 70 % de la valeur théorique est hautement prédictive du développement d’une HTAP [15].

Une HTAP de début précoce (dans les cinq ans suivant le diagnostic de ScS) se développe dans environ la moitié des cas ; les patients avec HTAP de début précoce sont plus âgés, ont une HTAP plus sévère, mais leur mortalité à trois et cinq ans ne diffère pas de celle associée à l’HTAP non précoce [16].

Une importante étude de dépistage de l’HTAP (Itinerair — Sclérodermie) au cours de la ScS a été réalisée en France chez les patients sans trouble ventilatoire restrictif sévère (défini par capacité vitale, capacité pulmonaire totale, et volume expiratoire maximal par seconde inférieurs à 60 % de la valeur théorique), avec une vitesse de régurgitation tricuspide (VRT) à l’échographie cardiaque supérieure à 2,5 m/s, avec cathétérisme chez les patients avec VRT entre 2,5 et 3 m/s en cas de dyspnée associée, et chez les patients avec VRT supérieure à 3 m/s. Parmi les 599 patients étudiés, 29 avaient une HTAP connue, et 33 patients avec suspicion d’HTAP à l’échographie ont eu un cathétérisme cardiaque droit : une HTAP a été confirmée chez 18, 3 avaient un dysfonctionnement ventriculaire gauche, et 12 n’avaient pas d’HTAP. Les patients dépistés avaient une HTAP moins sévère que les patients dont l’HTAP était connue (PAPm 30 fi 9 mm Hg vs 49 fi 17 mm Hg). La prévalence de l’HTAP dans cette cohorte a été estimée à 7,85 % [2]. Une étude de l’incidence d’HTAP à trois ans dans cette cohorte [17], avec un suivi moyen de 41 mois, a montré le développement d’une HTAP isolée chez huit patients, d’une HTAP associée à une pneumopathie interstitielle diffuse (HTAP — PID) dans deux cas, et d’une HTAP post-capillaire dans huit cas. L’incidence de l’HTAP a été estimée à 0,61 cas par cent années — patients. L’incidence de l’HTAP post-capillaire souligne la nécessité du cathétérisme droit pour le diagnostic de l’HTAP. Dans cette cohorte, l’HTAP a été associée à une mortalité accrue [18].

Le dépistage de l’HTAP de la ScS se justifie par sa gravité et ses conséquences sur la morbidité et la mortalité, et par le bénéfice du traitement actuel, en particulier s’il est instauré à un stade précoce (classe I et II de la NYHA) [19]. Il apparaît préférable de réaliser un dépistage systématique (et pas seulement chez les patients dyspnéiques), annuel, par échographie cardiaque, en réalisant un cathétérisme cardiaque droit chez les patients avec une VRT supérieure à 3,4 m/s (correspondant à une PAP systolique supérieure à 50 mm Hg), ou chez les patients avec une PAP systolique comprise entre 34 et 49 mm Hg en présence de signes d’HTAP [20].

Parmi les marqueurs biologiques de l’HTAP, on retiendra la valeur prédictive négative de 96 % d’un taux de NT-proBNP [13] et l’association de l’HTAP aux anticorps anti-centromères, anti-U1 RNP, anti-U3 RNP, anti-Th/To, et antiphosphoprotéine B23 [14, 19, 21].

Plusieurs études incluant des patients avec HTAP idiopathique et des patients avec connectivite (dont une majorité avec sclérodermie) ont montré un bénéfice des traitements par antagonistes des récepteurs de l’endothéline (notamment bosentan), inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (notamment sildénafil), prostanoïdes (notamment époprosténol) dans les formes sévères.

Il existe toutefois des différences en termes de réponse au traitement et de survie chez les patients avec HTAP au cours de la SSc par rapport aux patients atteints d’HTAP idiopathique [22-24]. La réponse au test de vasodilatation aiguë au NO est plus rare (environ 1 %), et l’indication des bloqueurs calciques est plus rare (même si de nombreux patients en reçoivent du fait du phénomène de Raynaud). L’époprosténol est efficace, mais n’améliore pas la survie ; de plus le maniement du matériel de perfusion continue peut être difficile chez les patients qui ont une atteinte sclérodermique invalidante des mains. Le tréprostinil en perfusion continue sous cutanée, et l’iloprost en inhalation peuvent être utilisés. Le bosentan, conseillé en première intention n’est pas aussi efficace que dans l’HTAP idiopathique. Les autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ambrisentan et sitaxsentan) peuvent également être utilisés. Le sildénafil peut être proposé également, ainsi qu’un autre inhibiteur de la phosphodiesterase-5, le tadalafil. Les traitements combinés avec ces traitements peuvent être utilisés, comme dans l’HTAP idiopathique, mais leur bénéfice n’a pas été évalué de manière précise dans l’HTAP de la SSc. Le bénéfice individuel de ces traitements nécessite une évaluation rigoureuse.

Transplantation pulmonaire

La transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire est le dernier recours thérapeutique chez les patients atteints de sclérodermie avec HTAP associée ou non à une pneumopathie interstitielle évoluée. Une transplantation (monopulmonaire) a été rapportée chez moins d’une centaine de patients, avec une survie à deux ans de 72 % [25]. Dans une étude comparant la survie à deux ans des patients transplantés pulmonaires avec sclérodermie, fibrose pulmonaire idiopathique, HTAP idiopathique, la survie était identique [25]. Néanmoins, sont exclus de la transplantation les patients avec atteinte rénale sévère, sclérose sévère de la paroi thoracique, plaies cutanées torpides (en raison du risque infectieux), reflux gastro-oesophagien non contrôlé (risque de pneumopathie d’inhalation) [25].

 

HTAP associée à une pneumopathie interstitielle diffuse

L’HTAP — PID au cours de la sclérodermie est aussi fréquente que l’HTAP isolée, dans les études fondées sur un diagnostic échographique [26, 27] ou par le cathété- risme cardiaque droit [24].

Comparée à l’HTAP isolée, l’HTAP — PID est associée à une prévalence moindre de formes limitées de la maladie ; une prévalence plus élevée d’anticorps antitopoisomérase et plus faible d’anticorps anti-centromère ; un transfert du CO, une capacité pulmonaire totale (CPT), une capacité vitale (CV) plus bas ; une nécessité plus élevée d’oxygénothérapie, une PAP moyenne moins élevée [24, 26].

Dans l’HTAP — PID, DLCO est plus bas que dans la PID isolée sans HTAP [26, 28].

Dans la ScS diffuse, l’HTAP est dans la plupart des cas associée à une PID [28], avec une restriction pulmonaire identique (CPT et CV) dans les cas avec ou sans HTAP ;

chez les patients traités par cyclophosphamide pour la PID, la PAP systolique a significativement augmenté (alors que la CPT était stable durant la même période).

Chez les patients avec PID, l’HTAP est un facteur prédictif de décès. Comparée à l’HTAP isolée, la survie est inférieure chez les patients avec HTAP — PID (39 vs 64 % à 3 ans) [24].

Les causes de décès au cours de la ScS ont évolué au cours des dernières années :

alors que les décès par crise rénale ont diminué, les décès de cause pulmonaire (HTAP et/ou pneumopathie interstitielle) ont augmenté [29].

HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE DU LUPUS ÉRYTHÉ- MATEUX SYSTÉMIQUE

La prévalence de l’HTAP au cours du LES n’est pas connue avec précision, mais elle est plus faible qu’au cours de la ScS. Il est difficile de tirer des informations et des conclusions des études les plus anciennes, fondées pour la plupart sur l’échographie cardiaque seule, avec un niveau de PAP systolique retenu pour définir l’HTAP qui varie de 30 (le plus souvent) à 40 mm Hg [30-32]. Il semble exister une prévalence accrue d’HTAP chez les patients avec phénomène de Raynaud [30, 31]. Outre l’hypertension artérielle pulmonaire associée au lupus, plus rarement une hypertension pulmonaire d’origine thrombo-embolique peut survenir, notamment en cas d’anticorps anti-cardiolipines.

Une réponse de l’HTAP au traitement immunosuppresseur seul en première ligne a été observée chez la moitié des patients avec LES, en particulier chez ceux ayant une HTAP moins sévère ; les patients non répondeurs ont ensuite été améliorés par les vasodilatateurs [33, 34]. La majorité des patients en classe III NYHA ne relèvent pas d’un traitement par immunosuppresseurs seuls. L’époprosténol [35] et les traite- ments combinés avec les différentes classes de médicaments de l’HTAP [36] se sont avérés efficaces.

HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE DES AUTRES CONNECTIVITES

Comme celle du lupus érythémateux systémique, l’HTAP rencontrée au cours des connectivites mixtes [33, 34] peut répondre au traitement immunosuppresseur.

L’HTAP est rare au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren. Il s’agit presqu’exclusivement de femmes, avec un âge moyen de 50 ans, une dyspnée de classe III ou IV NYHA dans la plupart des cas, avec une PAP moyenne de 44 mm Hg et un index cardiaque de 2,9 L/mn/m2. Le traitement de l’HTAP est initialement efficace, mais avec des échecs à moyen et long terme, et un bénéfice incertain du traitement immunosuppresseur. Comparées aux patientes sans HTAP, les patientes avec HTAP ont une fréquence plus élevée de syndrome de Raynaud, de vascularite cutanée, de pneumopathie interstitielle, et d’anticorps anti-nucléaires, anti-SSA, anti-RNP, facteur rhumatoïde et d’hypergammaglobulinémie.

CONCLUSION

La reconnaissance plus fréquente de l’HTAP des connectivites, en particulier au cours de la ScS, et notamment au cours de dépistage ou du suivi, fait de l’HTAP des connectivites une cause importante d’HTAP dans la population. Les traitements actuellement disponibles peuvent apporter un bénéfice significatif chez certains patients. Il est souhaitable que davantage de travaux spécifiquement dédiés à l’HTAP des connectivites soient réalisés pour mieux préciser l’effet de chaque classe thérapeutique et des différents médicaments au sein de chaque classe.

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DISCUSSION

M. François-Bernard MICHEL

Maîtriser l’évolution d’une sclérodermie ou d’un LES par la thérapeutique permet-il d’éviter l’évolution vers une HTAP, ou celle-ci semble-t-elle évoluer de façon autonome ?

 

En l’absence de traitement efficace de la sclérodermie, il n’est guère possible de prévenir la survenue de l’HTAP par un traitement. Au contraire, il existe des traitements efficaces du LES. On ne dispose pas de données épidémiologiques fiables qui permettraient de savoir si la prise en charge thérapeutique actuelle du LES a diminué l’incidence de l’HTAP. En tout cas, l’HTAP au cours du LES n’est pas toujours associée à un contrôle insuffisant de la maladie lupique générale. Il est probable que la maladie vasculaire pulmonaire a une certaine autonomie, dont le mécanisme précis n’est pas connu.

M. Charles-Joël MENKES

Que pensez-vous des formes de sclermodermie localisées, en apparence bénignes qui évoluent brutalement vers une HTAP mortelle ? C’était le cas d’une jeune femme, péruvienne, chirurgien-gynécologue. Pourquoi cette différence d’incidence de l’HTAP entre les deux formes de sclérodermie ?

Effectivement, si l’HTAP se développe le plus souvent chez des patient(e)s dont la sclérodermie est connue depuis plusieurs années, elle peut se développer aussi au cours de formes frustes ou limitées de la maladie, parfois de manière très rapide et qui était rapidement mortelle avant l’introduction de traitements spécifiques. En dehors des facteurs de risque d’HTAP que nous avons évoqués (comme un âge plus élevé), on ne connaît pas les mécanismes de développement d’une HTAP sévère au cours de ces formes frustes de sclérodermie.

M. Pierre GODEAU

L’expérience montre que dans des sclérodermies mineures avec anticorps anti-centromères une HTAP de novo peut survenir très brutalement ce qui pose le problème de l’efficacité des mesures préventives de dépistage par échographie systématique. A quelle fréquence ? Une fois par an ? Tous les six mois ?

La fréquence de l’échographie cardiaque de dépistage préconisée est d’une par an. Le rapport coût/bénéfice de cette recommandation n’a pas été évalué, mais compte tenu de la gravité de l’HTAP et du fait que l’on dispose de traitements maintenant efficaces, ce dépistage semble légitime, compte tenu d’une prévalence de l’HTAP autour de 10 % au cours de la sclérodermie systémique

<p>* Service de Pneumologie — Centre de référence des maladies rares pulmonaires, Hôpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel 69677 Lyon (Bron) Cedex, et e-mail : jeanfrancois.cordier@chu-lyon.fr Tirés-à-part : Professeur Jean-François Cordier, même adresse Article reçu le 28 octobre 2009, accepté le 9 novembre 2009</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 8, 1911-1919, séance du 17 novembre 2009