Résumé
Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) sont les sarcomes les plus fréquents, mais étaient très largement méconnus avant le début de ce millénaire. Elles dérivent de cellules interstitielles de Cajal, et se développent tout le long du tractus digestif. Elles sont caracté- risées par une expression très fréquente de KIT (CD117), et de DOG-1 découvert plus récemment par analyse du transcriptome. Des mutations activatrices des récepteurs de type tyrosine kinase KIT ou PDGFRA sont observées dans 85 % des GIST. Plus de centcinquante types de mutations différentes ont été décrites, et la majorité sont localisées sur l’exon 11 de KIT. La détection de ces mutations peut être utile pour confirmer le diagnostic et évaluer le pronostic. Les mutations sont également prédictives de la réponse au traitement. En effet la présence d’une duplication de l’exon 9 de KIT est une indication à un doublement de la posologie de l’imatinib dans les GIST métastatiques. De plus les GIST ayant une mutation de type p.D842V de PDGFRA sont résistantes à ce traitement. Cet article décrit les principales caractéristiques anatomo-cliniques des GIST, en insistant sur les importants apports de l’étude de ces tumeurs dans le domaine de la cancérologie.
Summary
Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most frequent sarcomas but were underdiagnosed until the beginning of this century. GIST derive from interstitial cells of Cajal and may develop all along the digestive tract. GIST are characterized by the expression of KIT (CD117), and also DOG-1, which was recently discovered by transcriptome analysis. Gain-of-function mutations of the tyrosine kinase receptors KIT and PDGFRA are present in 85 % of cases. More than 150 different mutations have been reported, mostly located in exon 11 of the KIT gene. Detection of these mutations may be useful to confirm the diagnosis and to evaluate the prognosis. Mutations also have predictive value. For example, patients with metastatic GIST and a duplication of KIT exon 9 should receive twice the usual dose of imatinib, while GIST with the PDGFRA p.D842V mutation are resistant to imatinib. This article presents the main pathologic characteristics of GIST, and the important insights that GIST research has provided for oncology in general.
INTRODUCTION
Bien qu’elles aient été décrites il y a presque trente ans [1], les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) était encore pratiquement inconnues de la communauté médicale jusqu’à il y a une quinzaine d’années. Le travail de l’équipe de Hirota et collaborateurs publié en 1998 [2] démontrant le rôle oncogénique du récepteur KIT (CD 117) dans les GIST a non seulement mis en évidence une cible thérapeutique majeure, mais également permis la mise au point de tests nécessaires au diagnostic.
Le succès thérapeutique du traitement ciblé par l’imatinib [3] publié seulement trois ans après la découverte du rôle oncogénique de KIT dans les GIST a été la première démonstration de l’efficacité d’une thérapie ciblée dans les tumeurs solides chez l’homme. Le nombre de publications sur les GIST (2 967 publications indexées sur Pubmed le 22 avril 2012, dont deux tiers au cours des cinq dernières années) atteste de l’intérêt extraordinaire de ce cancer rare pour les oncologues. Nous exposerons dans le texte qui suit les caractéristiques histologiques et moléculaires des GIST, en insistant plus particulièrement sur les aspects ayant contribué à l’émergence de nouveaux concepts en oncologie.
Épidémiologie Les GIST sont les sarcomes les plus fréquents, et constituent environ 30 % des sarcomes extra-osseux [4]. L’incidence annuelle est évaluée à dix à quinze par millions d’habitants [5], si l’on exclut les GIST de taille inférieure à un cm qui peuvent être découvert incidemment chez de nombreux individus [6]. L’âge médian de survenue est de 60 à 65 ans et la fréquence est à peu près identique dans les deux sexes [7]. Les formes pédiatriques sont rares. Les GIST sont également décrites chez d’autres mammifères tels le chien [8], le chat ou le furet.
Origine cellulaire Les GIST dérivent de cellules précurseurs des cellules interstitielles de Cajal. Ces cellules sont présentes tout le long du tractus digestif, au sein de la musculeuse. Elles ont une activité électrique spontanée et rythmée, et jouent de ce fait un rôle important dans le péristaltisme du tube digestif. Ces cellules expriment les marqueurs KIT et DOG-1 [9].
Macroscopie Les GIST sont plus fréquemment observées au niveau de l’estomac (56 %) et de l’intestin grêle (25 %), avec une taille moyenne de 5 à 10 cm au moment du diagnostic [7]. Elles se développent le plus souvent à la partie externe de la paroi (figure 1). Ces tumeurs sont généralement bien limitées en périphérie, richement vascularisée, et peuvent être le siège de remaniements kystiques ou hémorragiques [10]. Elles ne métastasent pratiquement jamais dans les ganglions lymphatiques de drainage, et leur dissémination initiale est dans la quasi-totalité des cas hépatique et/ou péritonéale. Elles sont métastatiques au moment du diagnostic dans environ 10 % des cas [7].
Fig. 1. — Aspect macroscopique d’une GIST de la paroi de l’estomac (gauche) ou du grêle (droite).
Le développement est le plus souvent sous-séreux ; ce qui explique la symptomatologie assez frustre. La rareté des métastases ganglionnaires justifie de ne pas faire de curage chirurgical des aires ganglionnaires régionales.
Histologie et immunohistochimie La grande diversité de l’histologie des GIST est probablement à l’origine de leur quasi-constante méconnaissance jusqu’à la découverte de marqueurs spécifiques (CD34, puis KIT, puis DOG-1) [10]. Les deux formes cytologiques les plus fré- quentes sont fusiformes et épithélioïdes [10]. Les formes fusiformes sont les plus fréquentes (70 %), souvent fascicules, avec parfois des agencements palissadique des noyaux (figure 2). Les formes épithélioïdes (20 %) sont généralement limitées à l’estomac. D’autres aspects cytologiques sont possibles, telles les formes myxoïdes et d’exceptionnelles formes anaplasique. L’évaluation de l’activité mitotique des cellules tumorales est un marqueur pronostique majeur. L’activité mitotique (nombre de mitose/5mm2), combinée à la taille et la localisation tumorale sont utilisés en pratique courante pour évaluer le risque de récidive après résection chirurgicale complète (Tableau 1) et discuter de l’intérêt d’un traitement adjuvant.
Fig. 2. — Aspect histologique des GIST : les formes fusiformes (à gauche) ou épithéloïdes (à droite) sont les plus fréquentes, (coloration à l’hématoxyline-éosine-saffran).
Tableau 1 Évaluation du risque de récidive en fonction de la localisation et de la taille tumorale, ainsi que de l’activité mitotique évaluée sur 5mm2 (selon [11]).
Index mitotique Taille tumorale Risque de récidive Estomac Grêle <= 2 cm Bénin Bénin >2 et <=5 cm Très faible Faible <= 5 mitoses >5 et <= 10 cm Faible Modéré >10 cm Modéré Elevé <= 2 cm Bénin*
Elevé*
>2 et <=5 cm Modéré Elevé > 5 mitoses >5 et <= 10 cm Elevé Elevé >10 cm Elevé Elevé * Très faible nombre de cas
L’immunohistochimie avec KIT (CD 117) est nécessaire au diagnostic des GIST [10, 12]. Le marquage des cellules tumorales est généralement intense et diffus (figure 3).
Dans quelques cas, le marquage peut être hétérogène. La localisation cellulaire du marquage peut être sur la membrane cellulaire, l’appareil de Golgi ou plus diffuse à l’ensemble du cytoplasme. L’expression au niveau de l’appareil de Golgi est fortement corrélée à la présence de mutation [13], ce qui est probablement dû à la faible expression membranaire des formes mutées de KIT [14]. Environ 5 % des GIST sont négatives pour KIT, et la confirmation du diagnostic nécessite alors de rechercher la présence de mutation de KIT ou de PDGFRA (cf. infra). En France le réseau national de relecture des sarcomes (RRePS) soutenu par l’Institut National du Cancer (INCa) recommande de confirmer le diagnostic de GIST par la mise en évidence de l’expression d’un second marqueur : DOG-1. Ce marqueur a été découvert grâce à l’analyse du transcriptome des GIST [15], et présente de grandes sensibilité et spécificité. Plus de 90 % des GIST sont positives pour KIT et DOG-1 et seulement 2 % sont négatives pour ces deux marqueurs.
Fig. 3. — Immunohistochimie d’une GIST. Les cellules tumorales de cette GIST expriment fortement KIT (à gauche) et DOG-1 (à droite). À noter dans ce cas, le renforcement du marquage au niveau de l’appareil de Golgi.
Les récepteurs tyrosines kinases Cette famille de glycoprotéines regroupe des récepteurs trans-membranaires, dont la stimulation par des ligands spécifiques entraîne une dimèrisation, une phosphorylation puis une activation diverses voies de signalisation intracellulaire [16].
Beaucoup de ces récepteurs, normalement finement régulés dans les cellules normales, se sont avérés être des proto-oncogènes dont la dérégulation est à l’origine de la croissance de nombreux types tumoraux chez l’homme et les mammifères. Au cours de ces dernières années, des thérapies ciblées sur certains de ces récepteurs, tels notamment HER1, HER2 ou KIT, se sont avérées efficaces pour le traitement de nombreuses tumeurs chez l’homme. Plusieurs mécanismes peuvent être à la série l’origine de la dérégulation de ces récepteurs. Une amplification peut-être la cause d’une surexpression, en particulier pour HER2 dans les carcinomes mammaires [17]. La survenue de mutation activatrice, responsable de l’activation du récepteur en l’absence de son ligand spécifique, est également un mécanisme fréquent, en particulier pour HER1 dans les carcinomes pulmonaires [18].
Mutation de KIT et PDGFRA Des mutations activatrices de KIT et PDGFRA sont observées dans environ 85 % des GIST [19]. Plus de cent cinquante mutations différentes de celles de récepteurs ont été rapportées. Ces mutations peuvent être des délétions, des insertions ou des substitutions [7, 19]. Environ deux tiers des mutations sont situées sur l’exon 11 de KIT , les mutations sont également fréquentes sur l’exon 9 de KIT et l’exon 18 de
PDGFRA , et beaucoup plus rares sur les exons 13 et 17 de KIT et les exons 12 et 14 de
PDGFRA . Leur fréquence est variable suivant qu’il s’agit de série de patients atteints de GIST métastatique ou non ; ce qui est probablement lié à un pronostic variable en fonction du type de mutation [7]. En particulier, la mutation p.D842V du PDGFRA (c.2525A>T) est la plus fréquente (9,5 %) dans les GIST analysées de façon systématique et à large échelle [7], alors qu’elle ne concerne que 1,2 % des GIST métastatiques [20]. La recherche de mutation est le plus souvent réalisée sur l’ADN tumoral extrait de bloc de tumeur fixée en formol et inclus en paraffine (Figure 4). Outre la confirmation du diagnostic, comme cela a été indiqué précé- demment, la recherche de mutation de KIT et PDGFRA dans les GIST pourrait donc avoir un intérêt pour l’évaluation du pronostique. Ceci mériterait toutefois d’être confirmé par un suivi à long terme avec des études prospectives.
Un autre intérêt majeur de la recherche de mutation est la prédiction de la réponse au traitement par l’imatinib (voir article de A. Le Cesne et J.Y. Blay dans ce numéro).
En effet les patients présentant une mutation de l’exon 11 de KIT ont une réponse un taux de réponse et une survie plus élevée que les autres [21]. De plus la présence d’une duplication sur l’exon 9 de KIT (c.1504_1509dup, p.A502_Y503dup) est une indication à un doublement de la posologie chez les patients métastatiques [20, 22].
Enfin la mutation p.D842V du PDGFRA est associée à une résistance à l’imatinib [23].
Formes cliniques et variantes moléculaires Le type de mutation peut varier suivant la localisation des GIST. En particulier les mutations sur l’exon 9 de KIT sont toujours extra gastrique, alors que les mutations touchant le
PDGFRA sont beaucoup plus fréquentes dans l’estomac [7, 24].
Fig. 4. — Détection d’une mutation de
KIT sur des prélèvements biopsiques de GIST gastrique. Le fragment tumoral est prélevé, puis un HES de contrôle est réalisé pour s’en assurer. À partir de ce fragment de moins de 2 mm, il a été possible de faire un diagnostic histologique et immunohistochimique, ainsi que de mettre en évidence une mutation de KIT (substitution sur l’exon 11) avec un séquençage par la méthode Sanger sur l’ADN tumoral.
Les GIST ne présentant pas de mutation pour KIT et PDGFRA (environ 15 % des cas) constituent un groupe hétérogène des tumeurs. Ce groupe inclue notamment la très grande majorité des GIST survenant chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1 [25], ainsi que des GIST survenant chez les enfants ou adultes jeunes. Ces dernières présentent parfois des mutations de SDHB [26], ou une perte d’expression de SDHB en immunohistochimie [27].
Enfin il existe d’exceptionnelles formes familiales de GIST liées à une mutation activatrice de KIT [28-29] ou de PDGFRA [30]. Des modèles murins présentant des mutations activatrices constitutionnelle de KIT ont également une incidence très élevée de GIST [31] ; ce qui confirme le caractère oncogénique de KIT.
CONCLUSION
Bien que rares, les GIST sont les sarcomes les plus fréquents chez l’homme, et les succès thérapeutiques obtenus dans cette tumeur ont ouvert la voie des thérapies ciblées dans les tumeurs solides. Outre son caractère novateur, ce succès thérapeutique est remarquable à plusieurs titres : le premier n’a été rapporté que trois ans après la découverte du rôle oncogénique de KIT, et l’imatinib est l’un des rares médicaments en cancérologie dont la mise sur le marché a été autorisée sans étude randomisée. D’autres points méritent également d’être soulignés, telles la découverte par analyse du transcriptome d’un marqueur spécifique de GIST (DOG-1), et son utilisation très rapide en diagnostic de routine, alors que la fonction de ce gène n’était encore que très mal connue. Enfin, il est intéressant que noter qu’un même médicament est actif dans les GIST et certains mélanomes chez l’homme [32], ou dans les GIST humaines [33] et les mastocytoses du chien [34] ; le seul point commun entre ces tumeurs étant la présence de mutations similaires de KIT . Si de telles constatations étaient généralisées, les tumeurs pourraient à l’avenir ne plus être uniquement classées par espèce, organe et type histologique, mais également en fonction de leurs caractéristiques moléculaires.
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