Communication scientifique
Séance du 18 février 2003

Hétérogénéité de la maladie de Parkinson

MOTS-CLÉS : atrophie multisystémique. corps de lewy. paralysie supranucléaire progressive.. parkin, alpha-synucléine. parkinson, maladie
Parkinson’s disease is an heterogeneous disorder
KEY-WORDS : lewy bodies. multiple system atrophy. parkinson disease. parlin protein. supranuclear palsy, progressive.. synuclein

M. Vidailhet

Résumé

La maladie de Parkinson représentait une unité clinique apparemment indivisible. L’identification de trois gènes et de plusieurs loci associés à différentes formes familiales de maladie de Parkinson, démontre que la maladie est hétérogène. La découverte de mutations de différentes protéines, α -synucléine, parkine, UCH-L1 a permis d’identifier leur rôle dans les mécanismes de la mort des neurones dopaminergiques et de proposer des hypothèses physiopathologiques nouvelles. Une refonte de la classification des autres syndromes parkinsoniens, diagnostics différentiels de la maladie de Parkinson, s’est opérée dans un même temps et a donné naissance aux deux grands groupes des « α -synucléinopathies » et des « taupathies ». Une nouvelle terminologie prendra en compte les apports de la clinique, de la biologie et de la génétique, à l’origine de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques.

Summary

Parkinson’s disease was, until recently, a unique disease. The discovery of several genetic factors has emphasized the heterogeneity of the disease.Analyse of structure and function of these gene products points to their critical role in dopaminergic neurons death and pathophysiology of parkinson’s disease. In the mean time the clinical constellation of parkinsonian syndromes have been lumped into ‘‘ synucleinopathies ’’ and ‘‘ taupathies ’’ that both share common pathologic lesions. It is likely that clarification of the combined genetic and environmental factors undelying these various disorders will lead to novel diagnostic and therapeutic strategies.

INTRODUCTION

La maladie de Parkinson est définie cliniquement par les troubles moteurs suivants :

akinésie, rigidité, tremblement de repos, asymétrie des troubles, altération des réflexes de posture. Anatomiquement, elle se caractérise par une perte des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriatale et la présence de corps de Lewy dans la substantia nigra . Il s’agit d’une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes et sa prévalence est de 2 % après 65 ans avec une légère prédominance masculine [1].

Ces caractéristiques identifient la maladie de Parkinson comme une entité autonome. Toutefois, les frontières avec les autres syndromes parkinsoniens deviennent plus floues lorsque sont observés des troubles de la marche et de l’équilibre, une dysautonomie, un syndrome pyramidal, une évolution péjorative et rapide, ou un déclin intellectuel.

Classiquement, ces syndromes parkinsoniens étaient subdivisés en sous-types, reposant sur des descriptions neuropathologiques. Ils comprenaient la dégénérescence strionigrique, les atrophies olivo-ponto-cérébelleuses, la maladie de Shy Drager et la maladie de Steele-Richardson-Olszewski (ou paralysie supra-nucléaire progressive).

Plus récemment, une refonte de la classification des syndromes parkinsoniens, s’est opérée. Cela a permis d’individualiser la maladie des corps de Lewy diffus, les atrophies multi-systématisées, la paralysie supra-nucléaire progressive, la dégénérescence cortico-basale. Grâce aux avancées de la neuropathologie, un regroupement en deux entités, les « synucléinopathies » et les « taupathies », a été proposé.

Les étapes qui ont conduit à individualiser la maladie de Parkinson des autres syndromes parkinsoniens, puis à refondre la classification de ces syndromes seront détaillées dans le chapitres « les autres syndromes parkinsoniens : diagnostics différentiels ». L’émergence du concept de synucléinopathie a modifié l’approche des syndromes parkinsoniens et a focalisé l’attention sur certaines formes cliniques de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson apparaît hétérogène, à travers l’étude des formes familiales. La découverte de mutations de différentes protéines (parmi lesquelles l’α- synucléine, qui a donné son nom aux « synucléinopathies ») a permis de décrire des sous-types de la maladie. Ces avancées de la génétique, concernant un tout petit nombre de familles, ont une portée plus générale. Ces protéines (α-synucléine, parkine, ubiquitine, etc.) interviennent dans la cascade des événements conduisant à la mort des neurones dopaminergiques.

Les étapes qui ont conduit à l’émergence « des » maladies de Parkinson, et l’implication de cette découverte dans les mécanismes de la mort neuronale, sont détaillées dans le chapitre « Hétérogénéité de la maladie de Parkinson : les maladies de Parkinson ».

HÉTÉROGÉNÉITÉ DE LA MALADIE DE PARKINSON : LES MALADIES DE PARKINSON

Maladie de Parkinson

Le diagnostic de maladie de Parkinson repose sur des critères cliniques et semble relativement simple. Toutefois, les études anatomocliniques mettent en évidence un risque d’erreur de 20 % [2]. Ceci a conduit a proposer des critères diagnostiques de l’UK Brain Bank [3, 4] qui comprennent les critères classiques (akinésie, rigidité, tremblement de repos, troubles de la marche) auxquels ont été ajoutées l’asymétrie des signes dès le début de la maladie, l’absence de signes d’atypie ou d’autres causes de syndrome parkinsonien, et la réponse à la levodopa.

L’application ce ces critères cliniques stricts permet d’identifier correctement 90 % des maladies de Parkinson [4, 5]. Toutefois, cette approche restrictive méconnaît 30 % des cas, dont le diagnostic sera porté lors de l’examen neuropathologique. Au stade clinique, les « confusions » les plus fréquentes se font avec les atrophies multi-systématisées, plus rarement avec la paralysie supranucléaire progressive, ou des formes mixtes avec lésions vasculaires. La distinction est plus subtile, au stade clinique et parfois au stade neuropathologique, avec la maladie des corps de Lewy diffus (cf. infra chapitre « les autres syndromes parkinsoniens »). Parfois, il est possible d’identifier plusieurs cas de maladie de Parkinson au sein d’une même famille, faisant suspecter une origine génétique.

Formes génétiques de la maladie de Parkinson

L’identification de quatre gènes et de plusieurs loci associés à différentes formes familiales de maladies de Parkinson, démontre que la maladie n’est plus unique mais multiple [5]. Ces formes génétiques restent minoritaires. Toutefois, l’analyse de la structure et de la fonction des protéines issues de ces gènes, attire l’attention sur le rôle de l’agrégation anormale de certaines protéines et de leur défaut de dégradation dans les neurones dopaminergiques de la substantia nigra [6]. Ce processus anormal conduit à une dégénérescence cellulaire dont le mécanisme semble être commun aux différentes formes de maladie de Parkinson [7]. Ainsi, les connaissances issues des formes génétiques de la maladie peuvent avoir des implications dans la physiopathologie des formes non familiales [8]. Pour cette raison, nous détaillerons les caractéristiques cliniques et biologiques des principales formes familiales autosomiques ou récessives (Tableau 1).

Formes autosomiques dominantes

PARK1 : Cette forme familiale de maladie de Parkinson autosomique dominante a été identifiée dans une première famille italo-américaine originaire de Contursi en

TABLEAU 1. — Diagnostic différentiel des syndromes parkinsoniens dégénératifs AD = autosomique dominant : AR = automosique récessif Italie [9] avec une mutation sur le gène de l’α-synucléine (chromosome 4). Par rapport à la maladie de Parkinson sporadique, l’âge de début était plus précoce, d’environ 10 ans (âge de début 46 ans en moyenne), l’évolution était plus rapide vers le décès (en moyenne 9 ans d’évolution), des signes atypiques étaient observés, tels que des troubles de l’oculomotricité ou une détérioration intellectuelle qui est fréquente [10]. Toutefois, l’examen neuropathologique était identique à celui observé dans la maladie de Parkinson sporadique, avec perte des neurones dopaminergiques et présence de corps de Lewy. Une mutation différente a été découverte dans une famille d’origine allemande. Ces mutations sont exceptionnelles dans les autres formes familiales ou sporadiques de maladie de Parkinson. Toutefois, l’importance de l’α-synucléine dans la pathogénie de la maladie de Parkinson est clairement établie : L’α-synucléine s’accumule abondamment dans les corps de Lewy, chez l’homme. Dans des modèles animaux, l’expression de l’α-synucléine humaine normale ou mutée entraîne des signes cliniques et neuropathologiques proches de la maladie de Parkinson.

Toutefois, l’α-synucléine n’est pas un marqueur spécifique de la maladie de Parkinson car elle est observée dans d’autres maladies dégénératives, telles que la maladie des corps de Lewy diffus (ou démence à corps de Lewy) et les atrophies multisystématisées. Ceci conduit au concept de « synucléinopathies ».

PARK3, PARK4 : Dans six familles originaires du Danemark, d’Italie, d’Angleterre et d’Allemagne du Nord, un locus a été mis en évidence sur le chromosome 2, appelé

PARK3 [11]. Le gène correspondant n’a pour l’instant pas été identifié. Sémiologiquement, cette maladie, à pénétrance faible, est peu différente de la maladie de Parkinson sporadique. Toutefois un syndrome démentiel ou un tremblement postural sont plus fréquemment associés.

Une grande famille isolée a permis d’identifier également sur le chromosome 2 un locus différent (PARK4) [12]. Elle ne présente pas de caractère distinctif de la forme sporadique mais certains sujets de la famille ont, en l’absence de signes parkinsoniens, un tremblement postural, semblable au tremblement essentiel.

PARK5 : Une famille allemande a permis d’isoler une mutation sur le gène de l’ubiquitine carboxy-terminal hydrolase (UCH-L1) [13]. Cliniquement, cette affection est très peu différente d’une maladie de Parkinson sporadique. L’identification de cette anomalie est toutefois importante : l’ubiquitine et UCH-L1 sont présents en abondance dans les corps de Lewy. Elles sont impliquées dans la cascade ubiquitinedépendante de la dégradation des protéines.

Formes autosomiques récessives

PARK2 : Il est habituel de considérer que les formes à début précoce débutent avant 40 ans (10 % des patients) et les formes juvéniles avant 20 ans. Cette distinction doit être modulée en fonction des données de la génétique : les mutations parkine [14] représentent 50 % des formes familiales autosomiques récessives de maladie de Parkinson. L’âge de début intervient dans la fréquence des mutations : dans les formes familiales avec âge de début inférieur à 20 ans, plus de 80 % des patients ont des mutations parkine alors que seulement 28 % des sujets entre 46 et 55 ans sont porteurs d’une mutation. Les mutations parkine représentent 18 % des cas isolés dont l’âge de début est inférieur à 45 ans. Le facteur âge est encore plus important dans ces formes sporadiques : les mutations parkine sont présentes dans 77 % des cas débutant avant l’âge de 20 ans, dans 26 % des cas si l’âge de début est entre 20 et 30 ans et seulement 3 % des cas si la maladie est apparue après l’âge de 30 ans [15].

Bien qu’il existe un recouvrement sémiologique entre des patients ayant ou pas des mutations parkine, un certain nombre d’indices sont en faveur d’une forme génétique : un âge de début très précoce, la présence de dystonies dès le début de la maladie, des réflexes vifs, une réponse excellente et durable au traitement par la levodopa à de faibles doses. Ces patients présentent d’autant plus volontiers des dystonies dès les premiers signes de la maladie que l’âge de début est précoce. Sous traitement, ils peuvent développer des complications motrices, telles que fluctuations et dyskinésies, au même titre que les patients non porteurs de mutation.

Certains signes ont été spécifiquement rapportés chez des patients porteurs de mutations parkine, tels que des troubles psychiatriques, des signes cérébelleux [16] ou une atteinte du système nerveux périphérique.

Le génotype conditionne partiellement l’expression du phénotype : les patients porteurs des mutations anti-sens ont une maladie plus sévère que ceux porteurs de
mutations tronquées. Les patients ayant deux mutations détectables (délétion homozygote ou mutations composites) semblent développer la maladie à un âge plus précoce. Les patients hétérozygotes (une seule mutation parkine détectée) ont un âge d’apparition plus tardif (au moins plus 10 ans plus tard avec expression possible jusqu’à 68 ans). Cela suggère que la présence d’une mutation unique serait un facteur de risque de maladie de Parkinson sporadique. Les études neuropathologiques ont montré une perte sélective et massive des neurones dopaminergiques de la substantia nigra , et du locus coeruleus , en l’absence de corps de Lewy [17].

Toutefois, une observation récente a révélé des corps de Lewy chez un patient parkine [18], ce qui suggère, comme nous le verrons plus tard, que l’α-synucléine est un substrat de la parkine [19].

PARK6, PARK7, PARK8 et PARK10

Ces différentes formes de maladie de Parkinson ont été décrites dans des familles consanguines en Italie (PARK6) [20] aux Pays Bas (PARK7) [21] (seul le gène DJ-1, correspondant à PARK7 est à ce jour identifié [22]) ou a partir de l’étude d’une population de patients en Islande (PARK8) [23]. Elles se distinguent de la forme sporadique par un âge de début plus précoce. A ce jour, il n’existe pas de données neuropathologiques, mais une étude en tomographie à émission de positons avec la 18F-Dopa a mis en évidence une perte dopaminergique sévère chez des sujets PARK6 (perte de 85 % chez les sujets symptomatiques et de 20 à 30 % chez les sujets asymptomatiques) [24]. Un certain degré de confusion vient d’une famille japonaise, autosomique dominante, dont le locus identifié est sur le chromosome 12, et qui a également été nommée PARK8 [25]. PARK10, a été isolé dans une groupe de patients ayant un autre sujet atteint dans la famille. Il correspond à un locus sur le chromosome 1, dans la région de PARK6 et PARK7 [26].

Apports de la génétique à la compréhension de la maladie de Parkinson

L’accumulation de protéines anormales et toxiques semble être un mécanisme important de la mort des neurones dopaminergiques, indépendamment de mutations spécifiques ou de facteurs environnementaux. De fait, dans la maladie de Parkinson sporadique, on observe une accumulation d’α-synucléine, de parkine, d’ubiquitine et d’UCH-L1 dans les corps de Lewy. Ceci suggère qu’un défaut de protéolyse ( via le système ubiquitine-protéasome) pourrait participer au processus dégénératif [6, 8].

Très schématiquement, différents éléments interviennent (Figure) :

La parkine joue un rôle important dans le processus d’ubiquitinylation, un mécanisme qui permet de dégrader en substrats non toxiques des protéines intracellulaires potentiellement toxiques du fait de leurs anomalies de conformation ou de leur agrégation anomale. Cette dégradation se fait au sein d’un complexe enzymatique de protéolyse, le protéasome. De ce fait, l’inactivation de la parkine par des mutations (PARK2) entraîne une perte neuronale très sélective des neurones dopaminergiques.

L’α -synucléine est une des protéines substrats de la parkine : en excès ou dans une conformation anormale, l’α-synucléine va être dégradée par la voie protéolytique du système ubiquitine-protéasome, dans laquelle la parkine a un rôle de ligase (E3).

Dans des conditions de stress oxydatif ou lors de mutations (PARK1), l’α- synucléine peut s’agréger sous formes de composés intermédiaires toxiques.

L’UCH-L1 joue un rôle dans la formation de polymère d’ubiquitine. Lors de la mutation de UCH-L1 (PARK5), l’ubiquitinylation des protéines est altérée, l’activité du protéasome est diminuée, conduisant à l’accumulation toxique de protéines.

Ces processus de dégradation des protéines sont hautement consommateurs d’énergie (ATP). Ainsi, tout dysfonctionnement de la chaîne énergétique mitochondriale endogène (par défaut du complexe I mitochondrial) ou exogène toxiques (MPTP, roténone, etc.) peuvent interférer avec la survie cellulaire.

LES AUTRES SYNDROMES PARKINSONIIENS

Le diagnostic différentiel des maladies de Parkinson peut être fait selon deux approches différentes et complémentaires : l’approche sémiologique « ciblée » tend à délimiter les « bornes » des différents syndromes parkinsoniens à l’aide de la sémiologie (Tableau 2) et des examens complémentaires. Elle permet d’identifier des « indices » cliniques présentant une bonne valeur prédictive du diagnostic neuropathologique.

TABLEAU 2. — Diagnostic différentiel des syndromes parkinsoniens dégénératifs L’approche neuropathologique regroupe les syndromes parkinsoniens en fonction de « marqueurs ». Ainsi, l’identification d’inclusions oligodendrogliales dans des maladies apparemment dissemblables telles que le syndrome de Shy Drager, la dégénérescence strionigriques et certaines atrophies olivo-ponto-cérébelleuses a permis de grouper ces affections sous le terme d’atrophies multisystématisées. Puis, la présence d’inclusions intracellulaires d’α-synucléine a permis d’identifier le groupe des « synucléinopathies » [27] : les inclusions sont intra-neuronales (dans le corps de Lewy) dans la maladie de Parkinson et dans la maladie à corps de Lewy diffus. Elles sont principalement gliales (oligodendrogliales) dans les atrophies multisystématisées. Dans un deuxième groupe d’affections, comprenant la paralysie supranucléaire progressive et la dégénérescence cortico-basale, la présence de certains dépôts de la protéine Tau a permis de définir le groupe des ‘‘ taupathies ’’ .

Les synucléinopathies

Démence à corps de Lewy ou maladie à corps de Lewy diffus

Cette affection est la plus fréquente démence dégénérative, après la maladie d’Alzheimer, principal diagnostic différentiel. Les critères diagnostiques sont à la fois cliniques et neuropathologiques [28, 29]. Cliniquement les patients présentent une démence d’évolution progressive (avec prédominance de trouble visuospatiaux et de l’attention), des hallucinations, des fluctuations des performances cognitives, la présence de signes parkinsoniens (akinésie et rigidité souvent modé- rées, sensibilité à la lévodopa inconstante), des troubles de la marche et des chutes, une sensibilité excessive aux neuroleptiques (aggravation de l’état moteur), l’absence d’anomalies sur le scanner ou l’IRM cérébral [30].

Les hallucinations visuelles sont le symptôme le plus évocateur et le plus discriminant. La dépression est fréquente ainsi que les troubles du sommeil (mouvements périodiques du sommeil et parasomnies). En pratique, les trois critères majeurs sont :

— les hallucinations visuelles, — des fluctuations des troubles cognitifs, — un syndrome parkinsonien.

Un des 3 critères est suffisant pour porter un diagnostic de forme possible de maladie des corps de Lewy diffus (DLBD) et 2 sont nécessaires pour porter le diagnostic de forme probable [28, 29]. Les critères de forme possible ont une excellente sensibilité (89 %) mais une faible spécificité (28 %), et les critères de forme probable (2 des 3 critères majeurs) ont une sensibilité modérée (61 %) mais une bonne spécificité (84 %) [31].

La principale motivation pour tenter d’établir ante mortem le diagnostic vient de la sensibilité des patients aux traitement anticholinestérasiques [32, 33]. L’imagerie fonctionnelle met en évidence un hypométabolisme du cortex occipital avec une sensibilité de 90 % et une spécificité de 80 % [34, 35] et dénervation dopaminergique de 40-70 % [36]. Récemment, la scintigraphie myocardique au 123 I-MIBG a mis en évidence dans la DLBD et la MP une hypofixation cardiaque, reflet de la dénervation cardiaque sympathique post-ganglionnaire.

Ceci permet de distinguer ces deux affections de la maladie d’Alzheimer, des atrophies multisystématisées et de la paralysie supranucléaire progressive [37, 38].

En pratique clinique, la précision diagnostique de la DLBD reste très faible : la sensibilité diagnostique, obtenue à partir de séries anatomocliniques, était de 17,8 % lors de la première visite et ne dépasse pas 28,6 % au moment du décès du patient [39].

Atrophies multisystématisées

Les atrophies multisystématisées (MSA) [40] sont sporadiques, d’évolution progressive et rapide et péjorative. La MSA apparaît dans la cinquième décade, soit dix ans avant l’âge moyen de début de la MP [41]. La prévalence est estimée à 2,3 pour 100 000 [42].

Classiquement, la présentation clinique se traduit par la combinaison variable de signes parkinsoniens, pyramidaux, cérébelleux et dysautonomiques [43-45]. Les MSA regroupent des affections autrefois individualisées sous les termes de dégéné- rescences strionigriques [46] devenues MSA-P (prédominance du syndrome parkinsonien), les atrophies olivo-ponto-cérébelleuses [47] devenues MSA-C (prédominance du syndrome cérébelleux) et le syndrome de Shy-Drager [48]. Elles ont des signes neuropathologiques communs : perte neuronale et gliose dans la substantia nigra , striatum , le locus coeruleus , le cervelet, la protubérance, les olives bulbaires, les cordons latéraux de la moelle et le noyau d’Onulf. Des « marqueurs » distinctifs des

MSA ont été identifiés dans les oligodendrocytes sous la forme d’inclusions argyrophiles intra-cytoplasmiques et intra-nuclaires [49], contenant de l’α-synucléine.

Ainsi, les MSA font partie du groupe des « synucléinopathies » [27, 50].

Les critères de diagnostic [51] regroupent 4 grands domaines : des troubles dysautonomiques et génito-sphinctériens, un syndrome parkinsonien avec réponse faible à la levodopa, une atteinte cérébelleuse, une atteinte pyramidale. Il s’y associent des critères d’exclusion (âge de début avant 30 ans, troubles cognitifs, atteinte oculomotrice sévère, autres causes de syndrome parkinsonien). Le diagnostic de MSA est « probable » lors de l’association d’une dysautonomie : dysfonction urinaire et d’un syndrome parkinsonien faiblement réactif à la levodopa. Selon l’étude anatomoclinique de Litvan et al [52], seulement 50 % des patients seraient détectés à la première visite. Les meilleurs facteurs prédictifs du diagnostic sont la dysautonomie sévère et précoce, l’absence d’atteinte cognitive, un syndrome cérébelleux et des troubles de la marche précoces.

L’évolution est sévère avec une médiane de survie de 9 ans dans les séries cliniques, plus courte que celle de la maladie de Parkinson [53]. Au bout de 5 ans en moyenne, la plupart des patients sont en fauteuil roulant [54]. Une amélioration brève et faible peut être observée sous traitement. Certains patients peuvent avoir une amélioration durable avec des fluctuations et des dyskinésies (dystonies de la face) [43]. La dysautonomie est précoce : l’hypotension orthostatique est souvent modérée et les syncopes sont rares. Les troubles génito-sphinctériens sont quasi constants (97 %) et précoces [55]. Les patients présentent une dysurie, des épisodes de rétention urinaire ou une incontinence, une impuissance précoce.

Certains signes, peu fréquents, constituent de bons éléments d’orientation tels que des dystonies (antécolis dans 15 à 50 % des cas, posture fléchie du tronc, dystonies des membres, stridor) ou des myoclonies (30 % des cas), spontanées et stimulussensitives. Une pathologie du sommeil paradoxal (parasomnies) est fréquente dans les « synucléinopathies », en particulier dans les MSA et les DLBD, alors qu’elle est rare dans les « taupathies » [56].

Les taupathies

Paralysie Supranucléaire Progressive

La prévalence de la paralysie supranucléaire progressive (PSP) [57, 58] est de 5 pour 100 000 [42, 59]. Les lésions neuropathologiques sont caractérisées par la présence de dégénérescences neuro-fibrilaires marquées par la protéine tau et de touffes astrocytaires [60] dans le pallidum et le striatum , le noyau sub-thalamique, la substantia nigra , le tronc cérébral, le noyau dentelé.

La PSP est souvent reconnue tardivement, en moyenne 3 à 3,5 ans après le début des signes neurologiques [61]. La maladie est sporadique. Quelques familles ont été rapportées [62].

Le tableau clinique classique est celui d’un syndrome parkinsonien à prédominance axiale, peu ou pas amélioré par la levodopa, auquel s’associent une instabilité posturale et des chutes précoces, une dysarthrie, une dysphagie avec un syndrome pseudo-bulbaire, un syndrome frontal [63] et une atteinte oculomotrice de type supranucléaire [64, 65]. Dans l’étude anatomoclinique du NINDS, [65, 66] lors du premier examen neurologique, 83 % des patients présentaient une instabilité posturale et des chutes, 88 % un syndrome parkinsonien, 79 % une atteinte supranucléaire de la verticalité, 75 % une dysarthrie, 46 % un syndrome sous-corticofrontal, 21 % une dystonie du cou et 16 % des troubles de la déglutition.

Les meilleurs signes prédictifs du diagnostic de PSP sont une atteinte de la verticalité des mouvements oculaires, principalement vers le bas, et une instabilité posturale avec des chutes dans la première année d’évolution [61, 65]. Toutefois, ces critères sont relativement peu sensibles, puisque dans cette étude seulement la moitié des patients étaient identifiés à la phase précoce de la maladie.

On peut ainsi définir les formes probables (âge de début > 40 ans, atteinte supranucléaire de la verticalité, instabilité posturale et chutes dans la première année, absence d’autre affection neurologique) et possibles (avec atteinte supranucléaire de la verticalité ou ralentissement des saccades). Les critères oculomoteurs de « PSP possible », plus larges, gardent une spécificité de 93 %. Cette classification, utile pour la recherche, ne permet pas de détecter toutes les PSP.

Il existe des formes trompeuses avec pure akinésie ou absence d’ophtalmoplégie ou des formes associées à une posture dystonique [67] un membre « capricieux » avec phénomène de lévitation, un syndrome démentiel, une apraxie idéomotrice, faisant la frontière clinique avec les dégénérescences corticobasales (DCB).

Dégénérescence corticobasale

Au sein des taupathies, la DCB [68] représente le principal diagnostic différentiel de la PSP. Le syndrome clinique classique se traduit par une évolution progressive, un début asymétrique (incluant aphasie ou apraxie), la présence de « dysfonction » corticale (apraxie, troubles sensitifs corticaux, membre étranger), un syndrome parkinsonien non réactif au traitement (remarquable par l’importance de la rigidité et la persistance de l’asymétrie), des mouvements anormaux (dystonie d’un membre ou myoclonies réflexes et/ou spontanées). Il s’y associent des signes négatifs tels que l’absence de démence précoce, de paralysie oculomotrice de la verticalité précoce, de tremblement de repos, de dysautonomie, ou de lésions sur l’IRM [68]. Ces critères ont une bonne spécificité mais une sensibilité faible [70]. Au stade précoce, les meilleurs critères prédictifs sont l’absence d’instabilité posturale et de chutes, l’asymétrie du syndrome parkinsonien, l’apraxie idéomotrice, la dystonie. [70].

De fait, il y a un recouvrement imparfait entre le syndrome clinique et les données anatomiques. Le diagnostic de DCB a été une découverte d’examen neuropathologique dans des cas d’aphasie, d’apraxie progressive ou de syndrome démentiel
[71]. Le diagnostic anatomique de PSP a été porté chez des patients avec un syndrome clinique de DCB [72].

Place des examens complémentaires dans le diagnostic différentiel

La validation de la valeur diagnostique des examens complémentaires a été faite à partir de séries cliniques, ce qui en diminue la portée. Toutefois, ils sont un appoint utile devant un tableau clinique incomplet ou difficile d’interprétation [73].

IRM cérébrale

Certaines anomalies sont très évocatrices de MSA : atrophie cérébelleuse et pontique [74], hypo signaux pallidaux en séquences T1, T2 et T2*, hyper signaux de la partie externe des putamens en séquences T2 [75, 76].

Examen urodynamique et EMG du sphincter anal

Peu d’anomalies sont détectées dans la maladie de Parkinson en dehors d’une hyperactivité du détrusor. En revanche, l’atteinte vésico-sphinctérienne est précoce et souvent sévère dans la MSA avec résidu post—mictionnel, hypoactivité du détrusor, dysynergies vésico-sphinctérienne, ouverture anormale du col vésical [55, 74].

Les troubles observés dans la PSP sont plus discrets et encore mal connus. Les anomalies de l’EMG du sphincter anal étaient considérées comme spécifiques mais certaines études [78] ont rapporté des anomalies similaires dans la PSP.

Examen des mouvements oculaires

Dès l’examen clinique, la vitesse des saccades verticales et horizontales doit être prise en compte (lenteur du mouvement, saccades en plusieurs étapes), alors que l’amplitude de la course oculaire peut être encore relativement préservée [79].

L’électro-oculographie a une grande sensibilité pour distinguer, de manière précoce, la PSP des autres syndromes parkinsoniens [80, 81].

CONCLUSIONS

La maladie de Parkinson représentait une unité clinique apparemment indivisible.

Son hétérogénéité a été découverte grâce à l’essor des disciplines cliniques et biologiques. Celles-ci ont également apporté de nouvelles hypothèses sur les mécanismes de la mort neuronale. Une refonte de la classification des autres syndromes parkinsoniens s’est faite dans un même temps, avec l’apparition des deux grands groupes des « synucléinopathies » et des « taupathies ». De nouvelles classifications, clinico-biologiques, se font jour et vont évoluer en fonction des nouvelles approches cliniques, biologiques, génétiques et physiopathologiques.

REMERCIEMENTS

Nous remercions le Professeur Rondot pour ses précieux conseils ainsi que le Professeur Cambier de son avis éclairé.

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DISCUSSION

M. Roger HENRION

Dans quelle catégorie classez-vous les syndromes parkinsoniens observés chez les boxeurs ?

Il s’agit d’un syndrome ‘‘ à part ’’, différent de la maladie de Parkinson et des autres syndromes parkinsoniens tant sur le plan clinique que neuropathologique. Il est lié à des traumatismes répétés, chez des boxeurs qui ont souvent fait une longue carrière et qui ont participé à de nombreux combats. Le syndrome parkinsonien s’associe souvent à un déclin intellectuel et à un syndrome pyramidal ; il est peu ou pas amélioré par la L-Dopa.

Les lésions axonales et les pertes neuronales post-traumatiques sont diffuses, corticales et sous-corticales, et sont associées à une gliose, des dégénérescences et une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire, mais sans corps de Lewy.

M. Pierre BÉGUÉ

Vous avez présenté une classification nouvelle des maladies de Parkinson. Où situez-vous les syndromes parkinsoniens isolés ou associés à d’autres atteintes extrapyramidales au décours immédiat de certaines encéphalites, en particulier le neuropaludisme ? Nous avons observé ces syndromes, dont certains rappellent ce que vous décrivez sous le nom d’atrophies multisystématisées, chez des très jeunes enfants, au décours de leur paludisme cérébral .

Des syndromes parkinsoniens peuvent être observés au cours du neuropaludisme, en particulier au décours de formes graves ou infantiles, comme vous l’avez rapporté. Ils peuvent aussi faire partie des séquelles neurologiques, voire apparaître de manière retardée. Ces syndromes parkinsoniens sont rarement isolés et sont associés à des signes cérébelleux, des postures dystoniques. Ils sont peu sensibles au traitement par la L-Dopa.

M. Jean-Jacques HAUW

Quelles sont les indications d’une étude génétique au cours d’une maladie de Parkinson ?

Seules les formes juvéniles, débutant avant l’âge de 20 ans, peuvent être révélatrices d’une mutation sur le gène de la parkine, dans environ 50 % des cas. La probabilité de trouver une mutation n’est plus que de 5 % si la maladie débute à 30 ans. En pratique, les
mutations sur le gène de la parkine sont très diverses et nombreuses et ne sont pas cherchées en routine. En revanche, cela peut s’intégrer dans un programme de recherche génétique. De même, dans le cadre d’une étude européenne, à laquelle participent l’ensemble des centres universitaires français, ( Parkinson’s disease Genetics ), un prélèvement génétique à visée de recherche est effectué dans les formes familiales de transmission autosomique dominante. Cette recherche est en cours.

M. Jean-Claude GAUTIER

Existe-t-il un ou des tableaux cliniques neurologiques, qui, mis à part le jeune âge, pourraient évoquer une forme dite ‘‘ génétique ’’ ?

Les indices cliniques les plus évocateurs d’une forme génétique, en particulier de type PARK2, par mutations sur le gène de la parkine, sont la présence de dystonies des membres inférieurs en l’absence de traitement par la L-Dopa, dès le début de la maladie, des réflexes vifs, une longue durée d’évolution dans une forme qui semble relativement bénigne et une excellente réponse thérapeutique, qui se maintient de nombreuses années.

M. Henri LACCOURREYE

Quelles sont les causes de décès chez les parkinsoniens ?

La maladie de Parkinson réduit peu l’espérance de vie. Après une longue durée d’évolution, certains patients développent des signes ‘‘ non dopaminergiques ’’, c’est-à-dire des troubles de la marche et de la stabilité posturale, des troubles de la déglutition ou un déclin intellectuel qui ne sont pas sensibles au traitement antiparkinsonien. Ces troubles se surajoutent aux signes parkinsoniens classiques (akinésie, rigidité et tremblement de repos) qui continuent à répondre favorablement à la L-Dopa. Le fait de développer une démence dans le cadre de la maladie de Parkinson, une instabilité posturale et des chutes, associé à un syndrome parkinsonien sévère, est facteur de mauvais pronostic en terme d’espérance de vie. Ces patients décèdent le plus souvent de complications de décubitus et de pneumopathie de déglutition.


* Service de Neurologie, Hôpital Saint Antoine, 184, rue du Faubourg Saint Antoine — 75012 Paris. Tél. 01 49 28 24 32 — Fax : 01 49 28 28 18 — E-mail : marie.vidailhet@sat.ap-hop-paris.fr Tirés-à-part : Professeur Marie VIDAILHET, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 30 décembre 2002, accepté le 20 janvier 2003.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 2, 259-276, séance du 18 février 2003