Hépatite E autochtone en France

Le virus de l’hépatite E (VHE) a été identifié en 1990 comme un agent d’hépatites aiguës entéro-transmissibles responsable de grandes épidémies dans les pays pauvres à forte densité démographique. Ce virus non enveloppé à ARN simple brin est actuellement le seul représentant du genre Hepevirus dans la famille des Hepeviridae . Après une période d’incubation de 20 à 75 jours, en moyenne de 40 jours, l’infection à VHE est cliniquement semblable à l’hépatite A et n’évolue jamais vers une hépatopathie chronique. Elle est souvent asymptomatique chez l’enfant. Les adolescents et les adultes jeunes sont les classes d’âges les plus touchées au cours des épidémies Le taux de létalité par hépatite fulminante est compris entre 1 et 3 % chez l’adulte et dépasse 20 % chez les femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse.

L’hépatite E dans le monde

Comme le virus de l’hépatite A (VHA), le VHE est un virus ubiquitaire dont la répartition géographique est très hétérogène. Endémo-épidémique dans les régions où la fourniture d’eau potable et l’assainissement ne sont pas maîtrisés, il peut aussi circuler sur un mode sporadique dans les pays développés.

Régions endémo-épidémiques.

Ce sont les pays économiquement défavorisés ayant un niveau d’hygiène collective insuffisant. Les épidémies résultent le plus souvent d’une contamination hydrique.

Elles sont brutales et massives, le nombre de cas pouvant se compter par dizaines de milliers, notamment en Asie, en Afrique et en Amérique latine. Les bouffées épidé- miques sont séparées par des périodes de plusieurs années au cours desquelles la maladie peut se manifester sur un mode sporadique. Elles sont favorisées par les désordres socio-politiques exposant les populations aux privations de nourriture et d’eau potable, comme cela s’est produit récemment au Darfour, au Tchad et en Irak [1]. A la différence du VHA, le risque d’infection par le VHE dans un tel contexte ne semble pas inéluctable ; alors que la quasi-totalité de la population autochtone est immunisée contre l’hépatite A dès la petite enfance, la séroprévalence des anticorps anti-VHE en Inde est de 30 à 40 % chez l’adulte et dépasse 60 % à l’âge de dix ans en Egypte [1].

Régions non endémiques .

Les premières observations d’hépatite E sporadiques rapportées dans les pays industrialisés en Amérique du Nord [2], en Europe [3], au Japon et en Australie [4] concernaient presque toujours des cas importés, l’interrogatoire révélant un séjour dans une région endémique au cours des trois mois précédents. Pourtant, des cas d’hépatite E sont de plus en plus fréquemment décrits chez des patients n’ayant pas
effectué de voyage récent, prouvant que l’aire de circulation du VHE ne se limite pas aux régions endémo-épidémiques [5, 6]. De plus, plusieurs enquêtes chez les donneurs de sang ont montré que la séroprévalence des anticorps anti-VHE était généralement comprise entre 1 et 3 % et dépassait parfois 20 %, faisant soupçonner une circulation occulte de VHE ou de virus apparentés [7, 8].

L’hépatite E en France

L’existence d’une transmission du VHE sur le territoire national a été soupçonnée depuis plus de dix ans lors d’enquêtes sérologiques chez des patients atteints d’hépatite aiguë [9], les hémodialysés [10] et les donneurs de sang [11].

L’hépatite E ne figure pas au tableau des maladies à déclaration obligatoire. Ne pouvant être distinguée des autres hépatites virales aiguës à partir des seuls arguments cliniques, elle est probablement mésestimée, seuls les cas sévères faisant l’objet de recherches diagnostiques plus poussées [12, 13]. Les sources d’information disponibles en France sont les données du Centre National de Référence (CNR) des hépatites entéro-transmissibles [14] et les cas rapportés dans la littérature, originaires de différentes régions : Poitou-Charentes [15], Lorraine [16], LanguedocRoussillon [17], Midi-Pyrénées [18] et Provence Alpes Côte d’azur [19].

Diagnostic

En présence d’une hépatite aiguë, le principal élément d’orientation vers l’hépatite E est la connaissance d’un séjour dans une zone endémique au cours des trois mois précédant l’apparition des symptômes. La notion d’une contamination à partir d’eau polluée ou de coquillages, l’existence d’un contexte épidémique sont aussi d’une grande valeur. A défaut, les marqueurs biologiques du VHE doivent être recherchés au laboratoire lorsque ceux du VHA, du VHB et du VHC sont négatifs.

— Sérologie. A la différence de l’hépatite A, il n’y a pas de sérologie totalement fiable pour l’hépatite E. La cinétique des anticorps spécifiques est plus brève et leur concentration sérique moins élevée. Il faut des antigènes viraux de bonne qualité et en quantités suffisantes pour la réalisation des tests ELISA, soit des protéines recombinantes, soit des peptides de synthèse. Les performances de ces différents tests sont inégales. Certains variants antigéniques du VHE peuvent être mal détectés. D’authentiques hépatites E séronégatives ont été rapportées. A côté de nombreux « home tests » de qualité très variable, rares sont les trousses commercialisées pour la détection des anticorps anti-VHE de classe IgG et IgM.

En zone d’endémie où la prévalence des IgG anti-VHE est élevée, la détection des IgM est indispensable au diagnostic, mais ce test est moins sensible que la détection des IgG et ne permet d’identifier que 75 % des hépatites E. Dans les pays non endémiques, la mise en évidence des IgG peut suffire au diagnostic lorsque la séroréactivité est élevée, que le contexte clinique est évocateur et qu’il
existe des facteurs de risque. Toutefois, la détection du génome viral par PCR s’impose de plus en plus comme un renfort indispensable au diagnostic.

— PCR . La recherche du génome viral (ARN) repose sur une technique d’amplification génomique, RT-PCR, PCR nichée ou PCR en temps réel, à partir d’échantillons sanguins, fécaux ou hépatiques. Il faut utiliser une combinaison d’amorces déterminées à partir des souches prototypes phylogénétiquement les plus éloignées. On amplifie les régions les mieux conservées du génome, en particulier l’extrémité 5′ de l’ORF1 (méthyltransférase), l’ARN polymérase, la partie centrale et l’extrémité 3′ de l’ORF2.

L’ARN du VHE est présent dans les selles et dans le sang avant que les anticorps soient détectables dans le sérum. La RT-PCR sur les selles se positive pendant la phase pré-ictérique, l’excrétion fécale du virus persistant plusieurs jours à plusieurs semaines après l’extinction de la virémie.

Au total, le diagnostic de certitude d’une hépatite E sporadique n’est pas encore entré dans la pratique courante. Il y a là un évident facteur de sous-estimation.

Définition des cas

Le diagnostic d’hépatite E nécessitant une confirmation par le laboratoire, les données épidémiologiques doivent s’appuyer sur une interprétation rigoureuse de ses résultats [14] :

— cas certain : présence d’anticorps IgG ou IgM anti-VHE et présence d’ARN viral dans le sang ou dans les selles ;

— cas probable : absence d’anticorps IgG ou IgM anti-VHE mais présence d’ARN viral dans le sang ou dans les selles ;

— cas douteux : forte réactivité des IgG anti-VHE mais absence d’ARN viral détectable ;

— immunité ancienne : faible réactivité des IgG anti-VHE en l’absence d’ARN viral détectable.

Données épidémiologiques

Elles reposent actuellement sur deux sources d’informations :

— Les enquêtes de prévalence. La séroprévalence des anticorps IgG anti-VHE chez les donneurs de sang a été évaluée en moyenne à 2 % et tend à augmenter avec l’âge [20]. Elle est plus élevée dans certaines catégories professionnelles comme les éleveurs et les vétérinaires.

— Les notifications au Centre National de Référence (CNR) . Au cours de ses quatre premières années de fonctionnement (2002 — 2005), le CNR des hépatites entéro-transmissibles a identifié 88 cas d’hépatites E avérés ou probables dont 37 après un voyage en zone d’endémie et 46 chez des patients n’ayant pas quitté la France. La majorité des cas autochtones (63 %) provenait de la région MidiPyrénées. Deux cas d’hépatite fulminante ont été imputés au VHE. Plusieurs cas
groupés au sein d’une même famille ont pu être identifiés, l’infection étant symptomatique chez les parents mais inapparente chez les enfants [14].

Données virologiques

La comparaison des isolats de VHE provenant de différentes régions du monde a révélé une importante hétérogénéité génétique. Après séquençage des régions les plus conservées de l’ORF1 et de l’ORF2, les souches ayant plus de 85 % d’homologie nucléotidique ont été classées en génotypes et les souches ayant plus de 92,5 % d’homologie en sous-génotypes. Quatre grands génotypes sont actuellement reconnus :

— le génotype 1 est le plus important ; il regroupe la majorité des isolats asiatiques et africains ;

— le génotype 2 réunit la souche prototype Mexico et des souches africaines (Nigeria, Namibie) ;

— le génotype 3, plus hétérogène, rassemble la plupart des souches isolées de cas sporadiques dans les pays développés (Etats-Unis, Argentine, Europe) ;

— le génotype 4 correspond à des souches du Japon, de Chine et de Taïwan.

La plupart des cas français autochtones pour lesquels un produit d’amplification a pu être séquencé sont dus au génotype 3. Par ailleurs, le VHE a été isolé dans différentes espèces animales en Amérique du Nord, en Asie et en Europe ; ces souches appartiennent aux génotypes 3 et 4.

Sources d’infection

Il est difficile d’identifier avec certitude l’origine de la contamination pour les cas autochtones d’hépatite E. La longue période d’incubation, l’expression clinique souvent modérée [21] et la survenue sporadique des cas symptomatiques rendent vaine toute tentative d’enquête épidémiologique de type exposés/non exposés. Les cas groupés évoquent une anadémie de type toxi-infection alimentaire, les soupçons se portant sans preuve vers la consommation d’eau de boisson ou de coquillages contaminés.

Bien que la transmission interhumaine directe du VHE soit exceptionnelle, même dans des conditions d’hygiène précaire, le contact avec un porteur de VHE revenant de région endémique a parfois été envisagé [15, 17, 22].

L’existence d’un réservoir animal, de plus en plus documentée, peut faire considérer l’infection à VHE comme une zoonose transmissible à l’homme. Le rôle du porc, évoqué dès 1995 au Népal, a été confirmé en 1997 aux Etats-Unis : les souches virales étudiées chez deux cas d’hépatite E aiguë autochtones étaient génétiquement très proches d’une souche porcine (swine HEV) décrite l’année précédente [5]. Une contamination humaine d’origine porcine a été récemment démontrée en Grande Bretagne [23]. Des taux élevés de séropositivité anti-VHE ont été trouvés dans de nombreuses autres espèces animales (ovins, caprins, bovins, canidés, gallinacés,
rongeurs). En ville, le rat pourrait être une source d’infection importante, 60 % de ces animaux hébergeant le VHE aux Etats-Unis ; cela expliquerait les taux élevés de séroprévalence constatés dans certaines populations urbaines peu exposées aux contacts avec les animaux domestiques [24].

Il faut enfin évoquer la possibilité d’un réservoir environnemental. En Espagne, une souche de VHE isolée des eaux d’égout de Barcelone, avait conservé son pouvoir infectieux pour le singe rhésus. Cette découverte suggère que les eaux sales peuvent être une source de contamination pour l’environnement et les coquillages en région non endémique [25]. Une confirmation a été apportée par l’enquête effectuée dans cinq pays industrialisés (Espagne, Grèce, Suède, Etats-Unis, France) à partir d’échantillons d’eau d’égouts ; une circulation occulte de VHE a été authentifiée à Barcelone, à Washington et à Nancy [26].

CONCLUSION

Trop souvent considérée comme l’hépatite A des pays pauvres, l’hépatite E n’a été recherchée que chez les patients ayant effectué un voyage récent en zone d’endémie, non sans avoir préalablement écarté l’hypothèse d’une hépatite A. Comme on ne trouve que ce que l’on cherche, l’hépatite E autochtone est restée longtemps méconnue en France.

Pourtant, si l’expression clinique permet de rapprocher hépatite A et hépatite E, de nombreuses différences existent entre les deux virus et leur épidémiologie. Dans un contexte socio-économique favorable, l’exposition au VHA résulte plus probablement d’un contact avec une personne infectée que de l’ingestion d’un aliment pollué.

Il en va tout autrement avec le VHE qui est peu transmissible de personne à personne. La qualité du réseau de distribution d’eau potable empêchant sa dissémination par voie hydrique, il faut chercher ailleurs les sources de contamination devant un cas autochtone d’hépatite E et ne pas oublier que le VHE est très répandu dans le règne animal.

En pratique, le diagnostic d’hépatite E doit être évoqué en première intention devant toute hépatite aiguë, même chez une personne qui n’a pas quitté la France métropolitaine au cours des derniers mois. La détection des IgM anti-VHE, nécessaire mais pas toujours suffisante pour établir le diagnostic étiologique, doit être complé- tée par une recherche de l’ARN viral par PCR dans des échantillons de sang et de selles recueillis précocement. Même unique et isolé, tout cas confirmé devrait susciter une enquête multidisciplinaire visant à établir avec certitude l’origine de la contamination afin d’identifier et de neutraliser les réservoirs occultes de VHE en France.

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