Communication scientifique
Session of 18 octobre 2005

Génétique de l’asthme et de l’atopie : combien de gènes identifiés ?

MOTS-CLÉS : asthme. génome.. hypersensibilité immediate. polymorphisme génétique
Genetics of asthma and atopy : How many genes ?
KEY-WORDS : asthma. genome.. hypersensitivity, immediate. polymorphism, genetic

Emmanuelle Bouzigon, Florence Demenais, Francine Kauffmann**

Résumé

L’asthme est une maladie complexe et hétérogène résultant des effets et interactions de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. De nombreuses études d’association de l’asthme, de l’atopie et de l’hyperréactivité bronchique avec des gènes candidats ont mis en évidence le rôle de quelques gènes pertinents, en particulier ceux impliqués dans la réponse immunitaire. Des études de criblage du génome dans diverses populations ont conduit, au cours des trois dernières années, à l’identification de six gènes potentiellement impliqués dans la susceptibilité à l’asthme et aux phénotypes associés à l’asthme. Cependant, la fonction de la plupart de ces gènes est encore mal connue et reste à élucider. Les avancées récentes dans les technologies moléculaires qui permettent le génotypage de milliers de polymorphismes génétiques dans des régions chromosomiques candidates et, bientôt sur l’ensemble du génome, couplées aux développements de méthodes statistiques pouvant considérer des systèmes biologiques complexes, vont permettre de progresser rapidement dans la caractérisation de nouveaux gènes et d’interactions gène-gène et gèneenvironnement. Une meilleure connaissance des mécanismes physio-pathologiques à l’origine de l’asthme pourra se traduire par une amélioration des stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement de cette pathologie chronique dont la prévalence ne cesse d’augmenter et qui pose un problème majeur en terme de Santé Publique.

Summary

Asthma is a complex and heterogeneous disease involving many genes and environmental factors. Numerous genetic association studies of asthma, atopy and bronchial hyperresponsiveness have consistently implicated a small number of genes, most of which are involved in immune responses. Genome-wide screens of various populations in the past three years have identified six asthma and/or atopy susceptibility genes by means of positional cloning. However, the precise functions of these genes are unclear. Recent advances in molecular methods for genotyping thousands of polymorphisms in candidate regions (and, very soon, across the entire genome), together with new statistical methods applicable to complex biological systems, will rapidly identify new culprit genes as well as gene-gene and gene-environment interactions. A better knowledge of asthma susceptibility will lead to better diagnosis, prevention and treatment of this increasingly frequent disease.

L’ASTHME : MALADIE FAMILIALE COMPLEXE

La prévalence de l’asthme a augmenté au cours des vingt dernières années dans les pays industrialisés, atteignant en France, 10 % chez les enfants et 5 % chez les adultes [1]. Cette affection constitue un problème majeur de Santé Publique. C’est une maladie complexe et hétérogène présentant un large spectre de manifestations cliniques dont le diagnostic est parfois difficile à établir. L’asthme est associé à des phénotypes physiologiques et biologiques, objectivement mesurables, incluant les phénotypes liés à l’allergie, l’inflammation et la fonction ventilatoire (taux sérique d’immunoglobuline E (IgE), taux d’IgE spécifiques, tests cutanés à des aéroallergènes, nombre d’éosinophiles circulants [EOS], hyperréactivité bronchique [HRB] et volume expiratoire maximum seconde [VEMS]). Du fait de la difficulté de définition de la maladie asthmatique, il est intéressant d’étudier ces phénotypes intermédiaires impliqués dans les différents mécanismes physiopathologiques à l’origine de l’asthme. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence des associations de ces phénotypes avec l’asthme mais aussi des corrélations entre ces phénotypes au niveau individuel [2]. Bien qu’un lien étroit entre l’asthme et l’atopie (mesurée par un taux élevé d’IgE sérique ou une réponse positive aux tests cutanés à des aéroallergè- nes) ou l’HRB ait été rapporté par plusieurs études, ces phénotypes ne sont pas spécifiques de l’asthme. En effet, la plupart des asthmatiques sont atopiques et/ou ont une hyperréactivité bronchique mais une partie seulement des sujets atopiques développent un asthme et l’HRB est présente chez des sujets non-asthmatiques [2].

L’asthme est une maladie multifactorielle, résultant des effets et interactions de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. L’augmentation de la prévalence de l’asthme est probablement due en grande partie à la modification des facteurs environnementaux ([3] pour une revue). Plusieurs types de facteurs environnementaux ont été mis en cause : mode de vie, environnement domestique et extérieur (pollution atmosphérique), professionnel [3]. Le tabagisme maternel in utero et dans l’enfance est un facteur de risque de l’asthme [3]. La pollution
atmosphérique, les irritants domestiques, certains allergènes sont des facteurs déclenchant des crises chez les malades ([3] pour une revue), et le tabagisme augmente la gravité clinique de l’asthme [4], mais leur rôle comme facteurs de risque de l’asthme est encore débattu. Le rôle de l’obésité et de la diminution de l’activité physique, des modifications des habitudes alimentaires [5], de facteurs hormonaux [6] sont actuellement discutés. En dehors de ces facteurs de risque délétères, la recherche s’est portée sur des facteurs protecteurs qui pourraient avoir diminué dans les dernières décennies comme les contacts avec les agents infectieux dans la petite enfance, ne permettant pas le développement normal de la réponse immunitaire, favorisant ainsi la persistance de la réponse Th2 pro-allergique du nouveau-né. Le rôle protecteur des grandes fratries ou des modes de vie traditionnels avec contacts avec des animaux de ferme ont étayé cette hypothèse hygiéniste [7].

Le caractère familial de l’asthme est connu depuis longtemps : le risque pour un germain d’un sujet asthmatique de présenter un asthme est multiplié par 2,5- 3,0 par rapport à un sujet issu de la population générale ([8] pour une revue).

Des corrélations familiales ont été observées pour les différents phénotypes intermédiaires associés à l’asthme, ces corrélations étant plus élevées pour les IgE totales et le VEMS (héritabilité (h2) de 0,50) que pour les tests cutanés, les éosinophiles et l’HRB (h2 d’environ 0,30) ([8] pour une revue, [9-11]). De plus, des études ont suggéré l’existence d’un effet maternel ou d’empreinte parentale pour la réponse spécifique aux allergènes ([12] pour une revue). Les études de jumeaux ont confirmé l’existence d’une composante génétique dans l’asthme et les phénotypes associés, avec des corrélations plus élevées chez les jumeaux monozygotes que chez les dizygotes [8]. Les analyses de transmission familiale de ces phénotypes ont suggéré que de nombreux gènes étaient vraisemblablement impliqués sans qu’aucun de ces gènes n’ait un effet assez important pour être clairement mis en évidence comme un facteur majeur de susceptibilité à la maladie [8]. De plus, des études des interrelations de ces phénotypes dans des familles australiennes et françaises (étude EGEA) ont suggéré l’existence de déterminants familiaux communs pour les IgE totales avec soit les IgE spécifiques [13], soit un score quantitatif des tests cutanés [11], soit les éosinophiles [11]. En revanche, le VEMS et l’HRB apparaissaient résulter de déterminants indépendants de ceux impliqués dans les autres phénotypes [11, 14].

GENES CANDIDATS DANS L’ASTHME ET L’ATOPIE

Pour caractériser les facteurs génétiques impliqués dans l’asthme, l’atopie et les mesures de la fonction ventilatoire, des études de liaison génétique et d’association de ces phénotypes avec des marqueurs génétiques ont été réalisées. Ces études ont été dans un premier temps orientées vers des gènes candidats, c’est à dire des gènes dont la fonction suggère qu’ils peuvent jouer un rôle dans le processus physiopathologique.

Le nombre de gènes candidats possibles dans l’asthme est très important, étant donné les mécanismes physiopathologiques complexes impliqués dans cette maladie et à ce jour plus de trois cents études d’association ont été publiées. Hoffjan et coll .

ont réalisé en 2003 une compilation de toutes les études d’association publiées dans la littérature concernant l’asthme et des phénotypes associés à l’asthme (HRB, atopie, tests cutanés, IgE) ou d’autres pathologies allergiques (dermatite atopique), les éosinophiles et le VEMS ne faisant pas partie de leurs critères de recherche [15].

Au total, 199 études rapportant au moins une association significative ont été identifiées. Ainsi, 64 gènes ont été rapportés associés à l’asthme ou aux phénotypes intermédiaires. Parmi ces gènes, 33 ont été mis en évidence par au moins deux études indépendantes tandis que 22 n’ont fait l’objet que d’une seule publication [15].

Depuis cette revue, d’autres études d’association ont été publiées, portant à 70 le nombre de gènes associés à l’asthme ou à un phénotype intermédiaire [16].

Selon la compilation d’Hoffjan et coll . [15], quelques gènes sont apparus associés à l’asthme et aux phénotypes intermédiaires de manière constante selon les études et selon les populations. En particulier, des polymorphismes de huit gènes sont associés aux phénotypes de l’asthme dans au moins cinq études : les gènes des interleukine-4 ( IL4 ) et interleukine-13 ( IL13 ), le gène codant pour la chaîne α du récepteur de l’IL-4 (

IL4R ), le gène du récepteur β2 adrénergique ( ADRB2 ), le gène

HLA-DRB1 , les gènes du Tumor Necrosis Factor ( TNF ) et de la lymphotoxine-alpha (

LTA ) et le gène du récepteur à haute affinité pour les IgE ( FCER1B ). A noter que ces gènes sont ceux qui, historiquement, ont été rapportés par les premières études d’association.

Les gènes IL4 et IL13 font partie du cluster des gènes codant pour les interleukines situés dans la région 5q34. L’IL-4, une cytokine clef impliquée dans le développement de l’atopie, a un rôle majeur dans la production d’IgE par les lymphocytes B.

Des polymorphismes de l’ IL4 ont été rapportés associés à l’asthme mais une association plus forte a été établie entre des variants de l’

IL13 et le taux d’IgE, l’atopie et l’asthme. Outre son rôle dans la production d’IgE, l’IL-13 est impliquée dans la régulation de l’inflammation au niveau des voies aériennes, la sécrétion de mucus et l’HRB [17]. Le gène IL4R , situé dans la région 16p21, code pour la chaîne α du récepteur de l’IL-4 qui sert aussi de chaîne α au récepteur de l’IL-13. Les polymorphismes décrits au niveau de l’ IL4R apparaissent intervenir dans la transduction du signal de l’IL-4 et la production d’IgE par différents mécanismes ([18] pour une revue). Le récepteur β2 adrénergique ( ADRB2) , situé dans la région 5q31-32, est une protéine trans-membranaire qui après liaison avec un agoniste active un signal de transduction aboutissant à la relaxation des muscles lisses bronchiques. Des polymorphismes de ce gène sont associés à l’asthme nocturne ou l’asthme sévère et d’autres variants ont un effet sur la modulation de la réponse au traitement par les β2-mimétiques chez les asthmatiques [15]. Bien que moins fré- quemment rapportés par les études d’association, d’autres gènes d’intérêt sont situés dans la région 5q : CD14 qui code pour un récepteur à haute affinité pour les endotoxines bactériennes et qui joue un rôle important dans l’immunité innée [19],
la famille des gènes

TIM récemment caractérisés qui codent pour des protéines transmembranaires exprimées sur les cellules Th2 (

TIM1 ) ou Th1 ( TIM3 ) [17].

Les gènes du complexe HLA, dans la région 6p21, codent pour des protéines transmembranaires qui jouent un rôle crucial dans la réponse immunitaire en se liant aux peptides dérivés des antigènes et en les présentant aux lymphocytes T via le récepteur des cellules T. C’est le polymorphisme

HLA-DRB1 qui est apparu principalement associé à la réponse spécifique aux allergènes dans de très nombreuses populations. La région 6p21 contient aussi les gènes des cytokines proinflammatoires TNF α ( Tumor Necrosis Factor ) et LTA ( lymphotoxin-alpha ) qui ont fait l’objet de plusieurs études rapportant des associations avec l’asthme et l’HRB [15].

Le gène du récepteur à haute affinité des IgE ( FCER1B ) est situé dans la région 11q13, la première région trouvée liée à l’atopie. La molécule FCεRI joue un rôle dans le processus allergique en initiant la libération par les mastocytes de médiateurs de l’inflammation et de cytokines qui augmentent en amont la production d’IgE.

Des variants de ce gène sont apparus associés à la réponse spécifique aux allergènes, à l’HRB et à l’asthme atopique. Une transmission préférentielle d’allèles de ce gène par les mères a été observée. La région 11q contient d’autres gènes candidats d’intérêt dont le gène GSTP1 , impliqué dans le stress oxydant et associé à l’asthme et à l’atopie et le gène

CC16 codant pour la protéine CC10 ( Clara cell-specific protein ) impliquée dans la réponse inflammatoire et associée à l’asthme [15].

Outre les régions et gènes candidats précédemment décrits, on peut citer d’autres gènes situés dans des régions fréquemment trouvées liés à l’asthme et aux phénotypes intermédiaires. Le gène CTLA4 ( cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) , dans la région 2q33, code pour une molécule exprimée sur les cellules T activées qui se lie aux ligands CD80 et CD86 des cellules présentatrices d’antigènes et transmet un signal négatif aux cellules T. Des associations de polymorphismes de CTLA4 ont été décrites avec l’atopie, les IgE totales et l’HRB [15]. Le gène du facteur de transcription STAT6 , dans la région 12q13, joue un rôle central dans transduction du signal par IL-4/IL-13 et le développement des cellules Th2, et est associé à l’asthme atopique et au taux d’IgE [20]. La région 12q contient de nombreux autres gènes candidats dont le gène de l’interféron-gamma ( IFNG ) et le gène NOS1 ( nitric oxide synthase 1 ) associé à l’asthme et au taux d’IgE [21]. Le cluster des gènes,

CCL4, CCL5, CCL11 dans la région 17q11-17q12, codent pour des chimiokines qui sont impliquées dans l’inflammation allergique et interagissent avec leurs récepteurs ( CCR1 , CCR3 , CCR5 ) dont les gènes sont situés dans la région 3p21-24 ; des polymorphismes de ces gènes sont associés à l’atopie ([18] pour une revue). D’autres gènes candidats ne sont pas situés dans des régions de liaison mais jouent un rôle clef dans l’immunité innée ou acquise et ont été récemment rapportés associés à l’asthme. C’est le cas du gène TLR2 ( Toll-like receptor2 ), un des gènes impliqués dans l’immunité innée, qui est apparu associé à l’asthme chez des enfants vivant dans des fermes [22] et du gène de l’ IL-10 , cytokine anti-inflammatoire régulant à la fois l’immunité humorale et cellulaire, qui est associé au taux d’IgE, au VEMS et à
l’asthme [23]. Notons que la plupart des gènes candidats étudiés jusqu’à présent sont majoritairement impliqués dans la réponse immunitaire et que d’autres gènes pouvant jouer un rôle dans des mécanismes tels que l’inflammation, le stress oxydant ou le remodelage bronchique n’ont été encore que peu explorés.

DES CRIBLAGES DU GENOME A L’IDENTIFICATION DE NOUVEAUX GENES

A côté des très nombreuses études de gènes candidats, des efforts considérables ont été faits ces dix dernières années pour localiser des régions chromosomiques pouvant contenir des gènes potentiellement impliqués dans le développement de l’asthme et des phénotypes intermédiaires par criblage systématique du génome avec des marqueurs anonymes de l’ADN. Actuellement, 14 criblages du génome ont été réalisés dans différents groupes ethniques (européens, australiens, nordaméricains, hispaniques, afro-américains, chinois et japonais) mais majoritairement dans des populations européennes ou originaires d’Europe. Les familles étudiées ont été principalement recensées par au moins deux germains asthmatiques [24-27] et/ou atopiques [28-30] et plus rarement à partir d’un seul sujet asthmatique [31-33] ou de deux apparentés asthmatiques [34] ou sont issues de la population générale [35-37]. Au sein d’une même étude, les proposants étaient le plus souvent à la fois des enfants et de jeunes adultes, plus rarement uniquement des enfants [25, 26, 28, 37] ou des adultes [31]. Les phénotypes principalement examinés par ces criblages incluaient : l’asthme (79 % des études), et les IgE totales (64 %), moins fréquemment la positivité à au moins un test cutané (définissant l’atopie dans la plus part des études), la présence d’IgE spécifiques, les éosinophiles circulants et la réactivité bronchique (50 %), et seules trois études (21 %) se sont intéressées aux phénotypes de la fonction ventilatoire.

Nous avons effectué une compilation systématique et exhaustive des résultats des criblages du génome publiés jusqu’en juin 2005, qui nous a permis d’identifier douze régions plus fréquemment rapportées liées aux différents phénotypes étudiés (tableau 1). Il s’agit des régions : 12q21-24 (huit études indépendantes), 6p24-21 (sept études), 1p31-36 (six études), 5q23-31, 11p15-13 et 13q12-14 (cinq études), 3q21, 11q13-21 et 17q11-21 (quatre études), et 7p14, 16q21-23 et 20p13 (trois études). Comme on peut le voir dans le tableau 1, un phénotype donné apparaît lié à plusieurs régions comme, par exemple l’asthme, pour lequel sept régions principales de liaison ont été caractérisées. Alternativement, une région donnée est souvent liée à plusieurs phénotypes (tableau 1), suggérant l’existence possible de déterminants génétiques communs à ces phénotypes au sein de ces régions (gènes à effet pleïotrope). Pour tester cette hypothèse, nous avons effectué une analyse en composantes principales (ACP) de l’ensemble des résultats (Lod scores) des analyses de liaison génétique de l’étude française EGEA afin de déterminer l’existence possible de régions chromosomiques communes à plusieurs phénotypes. Cette ACP

a suggéré l’existence de déterminants génétiques communs à l’asthme, l’atopie et le ® Phadiatop d’une part, au VEMS, à la réactivité bronchique et à un score quantitatif des tests cutanés (somme des tests cutanés positifs) d’autre part [33]. Des analyses multivariées de ces phénotypes sont en cours pour caractériser les gènes à effet pleïotrope.

Globalement, les résultats des différents criblages du génome indiquent qu’au moins 12 gènes influenceraient l’asthme et/ou les phénotypes associés à l’asthme (si l’on suppose un gène pour chacune des régions les plus répliquées). Cependant, le fait que certaines régions soient relativement étendues comme par exemple au niveau du bras long du chromosome 2 (tableau 1) qui s’étend sur 100 cM, suggère que ces régions pourraient contenir plus d’un gène.

Au cours des trois dernières années, ces criblages du génome ont abouti à l’identification de six gènes potentiellement impliqués dans la susceptibilité à l’asthme et aux phénotypes associés à l’asthme par clonage positionnel. Cependant, la fonction de la plupart de ces gènes est encore le plus souvent mal connue et reste à être élucidée.

Chromosome 20p13 : Le gène ADAM33 ( A Desintegrin And Metalloprotease-33 ) localisé dans la région 20p13 est le premier gène de susceptibilité à l’asthme identifié par clonage positionnel dans des familles britanniques et euro-américaines [27]. Ce gène code pour une protéine faisant partie du groupe des désintégrines et métalloprotéases, qui est exprimée préférentiellement dans les muscles lisses bronchiques et les fibroblastes pulmonaires. Depuis deux ans, dix études d’association cherchant à répliquer les premiers résultats ont été réalisées dans différentes populations. Les études menées dans les populations caucasiennes retrouvent une association du gène ADAM33 principalement avec l’asthme et les phénotypes de la fonction ventilatoire, tandis que des associations sont décrites avec la rhinite allergique ou l’HRB dans des populations asiatiques et avec l’asthme, les IgE et la réponse aux tests cutanés dans des populations hispaniques et afro-américaines ([38] pour une revue). Bien que la fonction du gène ADAM33 ne soit pas totalement élucidée, ce gène jouerait vraisemblablement un rôle dans le remodelage bronchique et la croissance pulmonaire [39].

Chromosome 13q14 : Le gène PHF11 ( plant homeodomain finger protein-11 ) situé dans la région 13q14, une des régions les plus fréquemment liées à l’asthme et à l’atopie dans différentes populations, est le second gène qui a été cloné. Ce gène a été trouvé initialement associé au taux d’IgE dans plusieurs panels de familles australiennes et britanniques et à l’asthme sévère dans un échantillon de cas/témoins [40].

Une étude récente a rapporté l’association du gène PHF11 avec la dermatite atopique dans des familles australiennes [41]. Ce gène code pour la protéine NY-REN-34 identifiée initialement chez un sujet atteint d’un cancer du rein et exprimée dans l’estomac, les amygdales et les cellules B. La fonction précise du gène PHF11 n’est pas connue, toutefois la présence de deux motifs « zinc finger » dans la protéine suggère un rôle de ce gène dans la régulation de la transcription [40].

Chromosome 2q14 : Le gène DPP10 ( dipeptidyl peptidase-10 ). De nombreux criblages du génome pour l’asthme ont suggéré une région de liaison sur le bras long du chromosome 2 (2q14-q35) ([17] pour une revue). Une association significative entre un marqueur situé dans la région 2q15 (D2S308) et l’asthme a été mise en évidence dans des familles australiennes et britanniques [42]. Une étude de criblage fin centrée sur ce marqueur a abouti à l’identification du gène DPP10 dont des polymorphismes sont apparus associés à l’asthme dans l’échantillon familial initial et dans d’autres échantillons de populations européennes (association avec l’asthme et l’atopie chez des enfants allemands et association avec l’asthme sévère dans une étude cas-témoins britannique). Bien qu’aucun polymorphisme n’ait été détecté dans une partie codante du gène DPP10 , l’un des variants associé à la maladie altère la séquence d’un élément promoteur et pourrait avoir un impact sur l’expression de DPP10 [42]. Sur la base de l’homologie de ce gène avec les autres membres de la famille des

DPPs , le gène DPP10 pourrait réguler l’activité de différentes chimiokines et cytokines et moduler l’inflammation des voies aériennes du sujet asthmatique [42]. Il pourrait aussi jouer un rôle au niveau des ganglions parasympathiques dans la régulation de la tonicité des muscles lisses au niveau des voies aériennes [17].

Chromosome 7p15 : Le gène GPRA (G protein-coupled receptor for asthma susceptibility) . La région 7p15 est apparue liée de manière significative avec l’asthme et le taux élevé d’IgE dans deux échantillons de familles finlandaises et québécoises [32], cette région ayant été précédemment rapportée par deux autres criblages du génome ([17] pour une revue). Une étude d’association fine au niveau de cette région a conduit à identifier un segment chromosomique associé au taux élevé d’IgE ou à l’asthme et contenant deux gènes : GPRA ( G protein-coupled receptor for asthma susceptibility ) et AAAI ( asthma-associated alternatively spliced 1 ) [43]. La fonction du gène

AAAI est inconnue. Le gène GPRA code pour un récepteur couplé à la protéine G dont l’isoforme B est augmentée dans les cellules épithéliales bronchiques et musculaires lisses des asthmatiques. Une augmentation de l’expression de GPRA dans les poumons a été observée dans un modèle murin après inflammation provoquée par sensibilisation à l’ovalbumine. Ces deux observations suggèrent l’implication de GPRA dans la physiopathologie de l’asthme [43]. Deux études récentes ont confirmé l’association de polymorphismes du gène

GPRA avec l’asthme, le taux d’IgE et la sensibilisation allergénique [44, 45].

Chromosome 6p21 : le gène HLA-G . La région 6p21 avait montré de nombreux pics de liaison avec l’asthme et les phénotypes de l’atopie ([17] pour une revue) et était considérée comme un locus majeur influençant les maladies allergiques. Récemment, Nicolae et coll . ont mis en évidence l’association d’un polymorphisme du gène

HLA-G avec l’asthme ou l’HRB dans quatre échantillons de familles nordaméricaines et européennes [46]. La susceptibilité à ce locus est apparue complexe et influencée par des facteurs maternels. Le gène HLA-G est exprimé dans les cellules placentaires à l’interface mère-enfant où il joue un rôle important dans l’immunorégulation incluant la tolérance maternelle vis à vis du fœtus [46]. Ce gène est également exprimé chez les sujets adultes dans les macrophages, les cellules dendri-
tiques et les myoblastes au cours de la réponse inflammatoire et dans les cellules épithéliales bronchiques [46], suggérant qu’il pourrait participer dans la réponse locale inflammatoire aux agents allergiques inhalés.

Chromosome 5q33 : le gène CYFIP2 ( cytoplasmic FMR1 interacting protein 2 ) a été récemment identifié dans des familles japonaises au sein de la région 5q33, région rapportée liée à l’asthme et aux phénotypes de l’atopie par de nombreux criblages du génome [47]. Le gène CYFIP2 est associé à l’asthme atopique. Ce gène code pour une protéine exprimée dans de nombreux tissus dont les lymphocytes et pourrait être impliqué dans la différentiation des cellules T. D’autres gènes proches de CYFIP2 pourraient aussi être impliqués, comme le gène ITK (un membre de la famille des tec kinases) qui joue un rôle dans le développement et l’activation des lymphocytes T. D’autres études sont nécessaires pour confirmer le rôle exact de ces gènes.

INTERACTIONS GENES-ENVIRONNEMENT

L’asthme est une maladie multifactorielle qui résulte à la fois de facteurs génétiques et de facteurs liés à l’environnement et c’est donc l’analyse conjointe des effets et des interactions de ces différents facteurs qui peut permettre de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de cette pathologie complexe. Les études des interactions gène × environnement n’en sont encore qu’à leurs prémices, ceci est dû en partie au fait que le rôle de variants génétiques dans l’asthme et l’atopie n’a pu être que récemment conforté par l’accumulation d’études génétiques. Un premier exemple d’interactions gène-environnement (GxE) concerne le système HLA et les expositions professionnelles. Des antigènes HLA de classe II ont été trouvés associés à différents types d’asthme professionnel, impliquant les anhydrides d’acides organiques, les isocyanates, les sels de platine [48]. Un autre exemple d’interaction GxE se situe dans le cadre de l’immunité innée. La réponse aux endotoxines bactériennes est modulée par CD14, un récepteur à la surface des cellules interagissant avec le récepteur TLR4 ( Toll-like receptor 4 ) qui intervient dans la cascade de l’immunité innée. L’association d’un polymorphisme situé dans la région promotrice du gène CD14 avec l’asthme a été très discutée dans la littérature. L’effet de ce polymorphisme dépend du niveau d’exposition aux endotoxines, étant protecteur vis à vis de l’asthme chez des sujets peu exposés et étant un facteur de risque de l’asthme chez des sujets très exposés, suggérant une interaction gène-environnement [19]. Récemment, des interactions GxE ont été explorées avec un panel de gènes impliqués dans l’équilibre des profils lymphocytaires Th1/Th2 et la fréquentation de la crèche comme marqueur d’exposition à des agents infectieux. L’analyse des interactions entre fréquentation de la crèche au cours de la première année de la vie et 72 polymorphismes de 45 gènes dans l’expression de phénotypes cliniques et immunologiques a mis en évidence six interactions (quatre de ces interactions étant plus vraisemblables après prise en compte des tests multiples). Ces interactions impli-
quent préférentiellement trois gènes :

NOS3, FCER1B et IL4RA [49]. Ces résultats prometteurs démontrent bien l’intérêt d’étendre ces études d’interaction gèneenvironnement à d’autres voies physio-pathologiques.

En conclusion , des progrès importants ont été réalisés au cours de ces dernières années qui ont permis de caractériser des gènes candidats pertinents et qui ont conduit à l’identification de nouveaux gènes. L’analyse conjointe des gènes et des facteurs d’exposition à l’environnement (au sens général du terme) apparaît importante pour mieux comprendre les mécanismes physio-pathologiques sous-jacents.

Cependant, de nombreux autres gènes restent à être identifiés. Les avancées récentes dans les technologies moléculaires qui permettent le génotypage de milliers de polymorphismes (SNPs, single nucleotide polymorphisms) dans des régions candidates et bientôt sur l’ensemble du génome couplées aux développements de méthodes statistiques permettant de considérer simultanément plusieurs gènes [50] vont considérablement faciliter la caractérisation de nouveaux gènes et d’interactions gène-gène et gène-environnement. Pour en garantir le succès, ces approches doivent être appliquées à des données de qualité et de taille importante et les résultats répliqués dans différents échantillons, comme peuvent le favoriser les consortiums européens et internationaux. L’exploration des régions du génome communes à plusieurs maladies allergiques (asthme, rhinite, eczéma) ou à des pathologies impliquant la réponse immunitaire (maladies allergiques et maladies auto-immunes) ou la fonction ventilatoire (asthme et broncho-pneumopathies obstructives) peut aussi s’avérer être une voie de recherche fructueuse. Bien entendu, des études de la fonction des gènes au niveau cellulaire et dans des modèles expérimentaux sont aussi nécessaires pour confirmer et comprendre le rôle des variants génétiques impliqués.

Les avancées dans la connaissance des facteurs prédisposant à l’asthme, auxquelles on peut s’attendre dans un futur relativement proche, pourront se traduire par l’amélioration des stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement de cette pathologie dont le poids en terme de santé publique est important.

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* INSERM-Université d’Evry EMI0006, Tour Evry2, 523 place des Terrasses de l’Agora, 91034 Evry Cedex. ** INSERM U472, 16 avenue Paul Vaillant Couturier, 94807 Villejuif cedex. Tirés à part : Docteur Florence DEMENAIS, adresse ci-dessus. Article reçu et accepté le 10 octobre 2005

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 7, 1435-1448, séance du 18 octobre 2005