Durant la seconde moitié du 20ème siècle de nombreuses études ont très bien démontré que la prévalence de l’asthme et des allergies a considérablement augmenté pendant au moins quatre décennies du 20ème siècle, et ceci dans tous les pays industrialisés [1-3]. Cette augmentation de prévalence soulève, entre autres, deux importantes questions encore non ou incomplètement résolues : — Cette tendance observée dans les quarante dernières années est-elle toujours présente ? — Quels sont les facteurs, personnels ou environnementaux, responsables de cette augmentation de prévalence de l’asthme et des maladies allergiques en général ?

Définitions de l’asthme et des allergies

L’asthme est une maladie qui est excessivement fréquente dans les pays industrialisés (jusqu’à 10 % chez l’adulte et 35 % chez l’enfant), dont la distribution connaît d’importantes variations géographiques. L’asthme grave touche entre 1 et 3 % de la population générale infantile et adulte respectivement. L’incidence de l’asthme est plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte (entre 1,1 % et 0,8 % par an respectivement), ce qui est attribué à un effet de type « cohorte ». L’estimation de la prévalence et de l’incidence de l’asthme peut varier largement en fonction de la définition épidémiologique ou clinique utilisée. Néanmoins, certaines différences observées entre pays, ou voir même à l’intérieur de certains pays comme les USA, ont été parfaitement documentées et ne sont certainement pas liées à des différences dans la définition de la maladie. Aux USA, selon le ‘‘ National Institutes of Health Guidelines for Management and Diagnosis of Asthma ’’ [4], l’asthme est défini comme :

une inflammation chronique des voies aériennes dans laquelle de nombreuses cellules sont impliquées, en particulier, des mastocytes, des éosinophiles, des lymphocytes T, des macrophages, des neutrophiles et des cellules épithéliales. Chez des sujets susceptibles, cette inflammation est responsable d’épisodes de sifflements récurrents, de dyspnée, d’oppression thoracique, et de toux… Ces épisodes sont généralement associés à une obstruction bronchique de degré variable, souvent réversible spontanément ou sous l’effet du traitement. Cette inflammation est
également responsable d’une hyperréactivité bronchique vis-à-vis de différents stimuli. Dans les grandes études épidémiologiques, le diagnostic d’asthme est généralement recherché par une série de questions, telles l’existence de sifflements (diagnostiqué par le médecin ou rapportée spontanément) ainsi que sur sa persistance et sa chronicité [5]. Le plus souvent, une évaluation de phénotypes secondaires [6], tels la sensibilisation allergique et l’hyperréactivité bronchique, y est associée. L’identification des allergies a été aussi basée sur les symptômes et le diagnostic du médecin dans les études de population.

Augmentation de la prévalence de l’asthme et des allergies dans les années 90.

Au début des années 90, de très nombreuses études transversales, répétées dans le temps sur des populations comparables, ont montré une très forte augmentation de l’asthme et de la rhinite allergique dans tous les pays industrialisés et ceci particulièrement chez les sujets jeunes . Le fait que la prévalence soit plus élevée dans les générations les plus jeunes peut traduire un « effet cohorte », c’est à dire un changement de l’état de santé des cohortes successives à la naissance avec une augmentation de l’incidence de l’asthme, et plus généralement des allergies dans les générations les plus jeunes. Cette augmentation entre générations est bien illustrée par les résultats d’une étude menée en Ecosse, chez des adultes de 45 à 54 ans, dans deux générations successives, examinées au même âge. Une augmentation de prévalence de l’asthme est observée chez les fils par rapport à leurs pères et chez les filles par rapport à leurs mères [7]. Pour la rhinite allergique, la prévalence est passée de 5 % chez les pères à 15 % chez les fils et de 6 % à 20 % chez les mères et les filles respectivement. Ceci peut être rapporté à des modifications de l’environnement (augmentation de l’exposition aux facteurs de risque ou diminution des facteurs protecteurs). Cette augmentation importante concerne surtout l’asthme atopique, si on considère la rhinite allergique comme un marqueur de l’atopie.

Cet effet cohorte est aussi suggéré par des études menées en Allemagne qui ont estimé la proportion de sujets sensibilisés aux allergènes en fonction de l’année de naissance. Une première étude permet d’estimer le pourcentage de sujets sensibilisés chez des adultes jeunes de trois générations successives dans deux villes situées l’une en Allemagne de l’ouest et l’autre en Allemagne de l’est. Dans les deux villes, la prévalence de l’atopie n’était pas différente dans les deux premières générations.

Mais pour les sujets nés entre 1962 et 1971, la prévalence de l’atopie était significativement beaucoup plus élevée que dans les générations précédentes à Hambourg, alors qu’elle n’avait pas augmenté en Allemagne de l’est [8]. En revanche E. Von Mutius a montré que la prévalence de l’atopie avait augmenté en Allemagne de l’est cinq ans après la réunification, en réalisant deux études transversales chez des enfants de 9 à 11 ans. Au moment de la réunification, la prévalence de l’atopie était de 19 %. Quatre ans plus tard elle avait significativement augmenté à 27 %. Dans le même temps il y avait eu des modifications dans le style de vie qui s’était rapproché du « Style de Vie Occidental » [9].

En ce qui concerne l’incidence de l’asthme, l’augmentation dans les générations successives a été bien montrée dans une étude réalisée à partir de l’ensemble des données de l’Etude Européenne sur la Santé Respiratoire ( European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) ) qui a porté sur des échantillons représentatifs d’adultes âgés de 20 à 44 ans. L’incidence de l’asthme dans les cohortes de sujets nés entre 1946 et 1971 a été estimée rétrospectivement à partir de l’âge déclaré de la première crise d’asthme. Les auteurs montrent, pour un âge donné, une augmentation du risque de développer un asthme dans les cohortes de naissance les plus récentes. Ainsi à 20 ans, les personnes nées en 1966 ont deux fois plus de risque d’avoir développé un asthme que les personnes nées en 1946-1950 [10].

Cette tendance est observée dans la plupart des pays, chez les hommes comme chez les femmes, que l’asthme débute dans l’enfance ou à l’âge adulte. Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse d’une augmentation de l’incidence de l’asthme dans les générations successives dans les 30 ou 40 dernières années. Les changements majeurs seraient survenus dans la période 1960-65. Cette augmentation très importante de la fréquence de l’asthme va de pair avec un accroissement général de la prévalence de la rhinite allergique, de l’eczéma et des allergies alimentaires.

L’augmentation des allergies respiratoires se poursuit elle depuis le début des années 1990 ?

Les résultats des deux récentes études multicentriques internationales : l’étude ISAAC ( International Study of Asthma and Allergies in Childhood ) et l’étude

ECRHS précédemment mentionnée permettent de répondre à cette question de deux façons complémentaires. L’étude ISAAC comporte 3 phases dont la première (1992-6) et la troisième phase (2000-3) permettent d’examiner l’évolution de la prévalence de l’asthme et des allergies infantiles chez des garçons et chez des filles de 6-7 ans et de 13-14 ans. Dans l’étude longitudinale ECRHS, il a été possible d’estimer l’incidence de l’asthme entre la première phase (1991-92, dans 34 centres avec plus de 15000 participants examinées) et la deuxième phase (huit à dix ans plus tard, 29 centres, 11200 sujets environ parmi ceux examinés en 1991-2).

Chez les enfants, l’augmentation observée depuis les années 1970 semble se poursuivre dans la dernière décennie.

En Allemagne, chez les enfants ayant participé à l’étude ISAAC, on observe une augmentation nette des sifflements et de la rhinite allergique, plus prononcée chez les filles que chez les garçons. La fréquence des crises sévères augmentent assez peu et même diminue légèrement chez les garçons [11]. Des résultats comparables ont été retrouvés en Angleterre chez des écoliers de 4 à 11 ans avec un questionnaire similaire à celui utilisé dans ISAAC [12]. Les sifflements au cours de la vie et les sifflements dans les douze derniers mois augmentaient surtout chez les filles. La prévalence de l’asthme avait également augmenté de près de 3 %. Ces augmentations se retrouvent dans toutes les tranches d’âge et il y a peu de chances pour
qu’elles soient complètement expliquées par des changements de critères diagnostiques. En Australie, chez des enfants de 8 à 11 ans (écoles primaires tirées au sort) examinés en 1992 et en 1997, les résultats montrent aussi une augmentation de la prévalence des sifflements, de l’asthme diagnostiqué et de l’atopie [13]. Cependant, en Italie, chez les enfants de deux écoles de Rome, on n’observe pas d’augmentation de l’asthme entre 1992 et 1998 [14]. De même, en Allemagne il n’y avait pas d’augmentation de la prévalence de l’asthme et des allergies ainsi que de la sensibilisation allergique mesurée par les immunoglobulines E entre 1992 et 2001 dans un vaste échantillon d’enfants âgés de 10-11 ans [15]. Dans cette dernière enquête, les données de 6 études transversales successives étaient utilisées pour évaluer l’évolution.

Chez des adolescents, la prévalence semble stabilisée dans les pays industrialisés depuis les années 1996-1997.

En Grande Bretagne on observe parmi des adolescents âgés de 12-14 ans ayant participé à deux tranches de l’étude ISAAC en 1995 et 2002 une diminution des sifflements dans les douze derniers mois et, d’une manière générale, une diminution des indices de gravité de l’asthme y compris des hospitalisations. [16]. La prévalence des sifflements dans la poitrine passait de 34 % à 28 % (réduction relative de 19 %).

La diminution était même plus drastique pour les crises répétées de sifflements (35 %) et empêchant l’enfant de parler (24 %). Une réduction significative était observée aussi pour la rhinoconjonctivite (16 %) et l’eczéma atopique (30 %) dans l’année. Mais on observe encore une augmentation de la prévalence cumulative de l’asthme, de la rhinite allergique et de l’eczéma (26 %, 15 %, 8 %). Les auteurs concluent que l’explication la plus probable serait que le diagnostic d’asthme soit porté plus souvent pour des formes légères de la maladie. En Suisse, où trois études ont été menées en 1992, 1995 et 1999, en utilisant le questionnaire ISAAC, les estimations de prévalences restent stables entre 1992 et 1999, ainsi que la prévalence de l’atopie, et les auteurs concluent que l’augmentation de prévalence de l’asthme et des allergies respiratoires avait pris fin chez les adolescents dans leur pays [17].

D’autres études ont confirmé cette stabilisation de la prévalence de l’asthme [18-1].

En revanche, la prévalence de l’asthme continue à augmenter dans les pays en voie de développement [20-22].

Chez les adultes, les résultats des différentes études sont contrastés

Les résultats pour les enfants et les adolescents proviennent d’études transversales répétées dans le temps. Les premiers résultats de l’étude longitudinale ECRHS (11.168 adultes jeunes suivis pendant dix ans dans 14 centres) montrent une nette augmentation, de la prévalence des allergies nasales, homogène entre les centres [23].

Ces changements de prévalence des allergies nasales sont deux fois plus importants chez les 20-24 ans que chez les personnes qui avaient de 25 à 34 ans ou de 35 à 44 ans au début de l’étude (7 % vs 3,5 % vs 2,3 %). On a observé aussi une augmentation de 2,1 % de l’asthme diagnostiqué, significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes (P = 0.03). L’asthme diagnostiqué est défini par le fait d’avoir
eu au moins une crise d’asthme ou d’avoir eu un traitement pour l’asthme dans les douze derniers mois. Quand on considère chacune de ces deux questions, il y a une légère augmentation significative des crises d’asthme dans les douze derniers mois (+0,8 %), mais surtout une augmentation nette de la fréquence du traitement pour asthme (+2,1 % (intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) : 1,6 à 2,6) en 10 ans), homogène entre les centres. En revanche, la proportion d’individus ayant déclaré seulement à la seconde phase de l’enquête d’avoir eu des crises d’asthme ne différait pas significativement de celle observée lors de la première phase. De même, aucun changement significatif de prévalence n’était observé pour les symptômes évocateurs d’asthme (sifflements de la poitrine, toux…). Dans le schéma d’une cohorte, il est difficile de savoir si ces différences de changements de prévalence sont expliqués par des changements biologiques survenant à certains âges de la vie, ou par des facteurs agissant au début de la vie et rendant la cohorte la plus jeune plus susceptible au développement de la maladie. Là encore, les diagnostics d’augmentation entre les groupes d’âge suggèrent un effet cohorte sur l’incidence de la rhinite.

L’augmentation de prévalence de la rhinite est d’autant plus à prendre en considé- ration que la rhinite est très liée à l’asthme et pourrait être, en soi, un facteur de risque de l’asthme. En effet, les résultats de la première étape de l’étude européenne montrent qu’il y a 6 fois plus de risque d’avoir un asthme quand on a une rhinite allergique que lorsqu’il y en en a pas (odds-ratio (OR) = 6,4 (Intervalle de confiance à 95 % (IC )= [5,2-8,0]). Ceci est retrouvé dans toutes les zones géographiques 95 % ayant participé à l’étude et quelque soit le niveau de prévalence de la rhinite. Les augmentations les plus importantes de prévalence de l’asthme sont observées chez ceux qui n’avaient pas de rhinite en 1991 et ont développé une rhinite pendant la période d’observation. Sur le plan méthodologique, cette étude a analysé l’incidence de l’asthme à un âge de la vie qui n’est pas le plus approprié, l’asthme qui a une incidence maximale dans l’enfance et dans la vieillesse.

En Italie, chez des adultes jeunes, deux études transversales ont été menées à huit ans d’intervalle et n’ont pas montré de variations significatives de la prévalence de l’asthme. Les symptômes d’asthme ont tendance à diminuer chez les plus de 30 ans alors qu’ils augmentent dans la tranche d’âge la plus jeune. A l’inverse une augmentation très significative est observée pour la prévalence de la rhinite allergique, dans toutes les classes d’âge jusqu’à 38 ans. Ces résultats suggèrent que, particulièrement chez les jeunes, la sensibilisation, estimée indirectement par la prévalence de la rhinite allergique, augmente, alors que les symptômes liés à l’asthme, bénéficiant d’une meilleure prise en charge thérapeutique pourraient diminuer [24]. Au Danemark, à partir d’échantillons représentatifs de la population une augmentation significative de la prévalence de l’atopie et de la rhinite allergique a été observée sur huit ans [25]. En Norvège, Brogger et al [6] ont montré que la prévalence cumulative de l’asthme avait fortement augmenté et que le risque chez les moins de 40 ans avait triplé. Ce qui est intéressant de noter c’est que l’augmentation de l’asthme était non seulement plus importante chez les moins de 40 ans, mais aussi beaucoup plus importante (+50 %) chez les femmes que chez les hommes.

TABLEAU 1. — Facteurs impliqués dans l’augmentation de la prévalence de l’asthme.

Type de facteur

Evidence épidémiologique — Evénements de vie ante et périnatale Etude retrospectives et de cohorte Quelques relation (petit poids à la naissance, prématurité…) semble établies — Expositions allergéniques :

Plusieurs études 1) classiques (acariens, moisissures, Peu ou nulle sauf dans le cas des pollens animaux, pollens…) pour lesquels le rôle semble établi 2) à nouveaux allergènes (pollens, ali- Peu ments exotiques…) — Pollution atmosphérique Etudes écologiques, de type cas-témoins, 1) intérieur des locaux de type cophorte 2) extérieur des locaux Dépend du type de polluant — Tabagisme :

Plusieurs études 1) in utero et environnemental

Relation établie 2) actif Quelques relations mais manque d’études longitudinales — Régime alimentaire pauvre en acides Quelques études écologiques. Etudes de gras, antioxydants, vitamines…

cohortes en cours Nécessité d’études d’interventions — Obésité et activité physique réduite Beaucoup d’études transversales. Quelques études longitudinales Evidence en augmentation — Diminution des infections, augmenta- Plusieurs études mais mesure indirecte de tions des vaccinations et des antibioti- la présence d’infections ques Manque de consistence biologique pour étayer l’hypothèse hygiéniste — Vie à la ferme Etudes écologiques, retrospectives et de type cophorte Relation inverse — Hormones Quelques données cliniques pour les femmes, rien pour les hommes — Stress Difficile à étudier (problème de mesure) Quels sont les facteurs qui permettent d’expliquer cette augmentation de prévalence et ces récentes tendances ?

L’augmentation de l’asthme et des manifestations allergiques doit être imputée aux facteurs qui ont changé considérablement dans les dernières décennies, c’est à dire les facteurs individuels (susceptibilité) et environnementaux, puisque aucune variation du patrimoine génétique n’a pu se produire en si peu de temps (Tableau 1).

Dans les années 90, l’hypothèse d’une augmentation de l’exposition aux allergènes, notamment de l’environnement intérieur, a d’abord été avancée pour expliquer l’augmentation de prévalence des allergies, mais plus récemment les résultats d’études, particulièrement d’études longitudinales, ont montré que s’il y avait bien une
relation directe entre importance de l’exposition aux allergènes dans la petite enfance et sensibilisation, un lien direct entre exposition et asthme était loin d’être démontré [26]. Il en est de même en ce qui concerne les relations entre l’exposition aux chiens et aux chats dans l’enfance et la survenue d’atopie ou d’asthme. Un certain nombre d’études ont montré un effet protecteur de cette exposition, rapporté soit à l’induction d’une tolérance immunologique, soit à l’hypothèse hygiéniste. Là encore les résultats des études longitudinales sont particulièrement intéressants.

C’est le cas de la cohorte de Tucson où des nouveau-nés ont été suivis de la naissance à 13 ans. Les auteurs ont étudié le risque d’apparition de sifflements fréquents selon la présence ou non d’un chien dans l’enfance, et montré que ceux qui ont eu un chien pendant toute leur enfance ont le risque le plus bas d’apparition de sifflement.

Cet effet est très significatif dans le groupe d’enfants sans antécédents familiaux d’allergie. Ceux qui n’ont pas eu de chien ont le risque le plus élevé de crises de « sifflements fréquents » [27]. En ce qui concerne le chat, un certain nombre d’études ont montré que la sensibilisation aux allergènes de chat ne dépendait pas de l’importance de l’exposition (contrairement à ce qui est observé pour les acariens).

Platts-Mills a montré que l’exposition importante aux allergènes de chat pouvait entraîner une réponse de type immunoglobulines G et G (IgG ou IgG ), sans 4 4 sensibilisation ou risque d’asthme. Cette réponse dite Th2 modifiée se traduirait par l’apparition d’une tolérance [28] . Comprendre les mécanismes par lesquels les allergènes de chat pourraient induire une tolérance, ou pourquoi ce n’est pas le cas des allergènes d’acariens, est important pour identifier les facteurs liés à la prévalence des allergies.

L’hypothèse « hygiéniste »

Cette hypothèse a été proposée pour la première fois à la fin des années 1980 [29] comme une explication possible de l’augmentation de la prévalence de l’asthme dans les pays développés. Cette hypothèse repose sur l’assertion qu’un environnement plus propre lié à la modernisation diminue l’exposition du système immunitaire aux agents infectieux, ce qui résulterait en une augmentation de l’incidence des allergies.

Elle est en effet considérée comme une explication raisonnable de l’augmentation des allergies. Le mécanisme avancé sous-tendant à l’origine cette hypothèse est que les agents infectieux induisent un phénotype lymphocytaire de type Th1 qui réprime le phénotype Th2 communément associé avec les allergies. En conséquence, la diminution des maladies infectieuses permet le développement d’un phénotype Th2 et donc des maladies allergiques qui lui sont associées. Ainsi, les modifications importantes de l’ensemble des conditions d’hygiène dans lesquelles sont élevés les enfants avec une diminution de l’exposition aux germes, pathogènes ou non, ont pu affaiblir ou faire disparaître des facteurs protecteurs, vis à vis de l’apparition d’atopie et de rhinite allergique. Cette hypothèse est cohérente avec l’augmentation de prévalence des allergies associée au mode de vie occidental ; avec la relation inverse entre taille de la fratrie et risque d’allergie ; avec le risque plus bas de sensibilisation chez des personnes ayant eu des animaux domestiques dans l’enfance, et enfin avec la diminution du risque d’allergie observé chez des enfants
vivant dans une ferme. En effet, depuis les travaux de Charlotte Braun-Fahrländer publiés en 1999, qui avait montré que les enfants élevés dans une ferme avaient significativement moins de risque d’être atopiques ou d’avoir un rhume des foins que des enfants élevés dans les mêmes zones rurales, de nombreuses études ont confirmé le rôle protecteur de la vie à la ferme et particulièrement des contacts avec le bétail [30]. Le contact favorise l’exposition aux endotoxines bactériennes que l’on trouve en particulier en abondance dans les étables 1, mais aussi dans les maisons et les matelas des enfants vivant à la ferme. Les résultats des études épidémiologiques sont tous très cohérents : il a été établi qu’il existe une relation de type dose/réponse entre la fréquence des contacts avec le bétail et le risque d’allergies : plus les contacts sont fréquents, plus le risque diminue. Le moment de l’exposition est très important, comme le montre l’étude de Riedler, réalisée chez des enfants de 6 à 13 ans : Les enfants, exposés au bétail dans la première année de leur vie ont le risque le plus faible.. En revanche après un an, les contacts avec le bétail sont peu protecteurs, le risque rejoint celui des enfants non exposés [31]. Le rôle protecteur de la vie à la ferme a également été démontré dans l’étude ECRHS [32]. Cependant, des données récentes suggèrent que cette hypothèse hygiéniste est très simplificatrice. En effet, elles impliquent d’autres lymphocytes, les T régulateurs, qui sont activés par des pathogènes lors de moins bonnes conditions d’hygiène et qui exerceraient un contrôle plus large des mécanismes à l’origine de l’inflammation, tel la suppression de la sécrétion et/ou la synthèse de médiateurs inflammatoires responsables des exacerbations dans l’asthme.

La pollution atmosphérique

L’effet de la pollution sur l’allergénicité (donc l’agressivité) accrue des allergènes a été également évoqué pour expliquer l’augmentation de la fréquence de l’asthme notamment en milieu urbain. Ainsi, des études au Japon, en Grande-Bretagne, en Allemagne et en Suède ont démontré que vivre dans des sites pollués augmente la fréquence de l’allergie. Le rôle des polluants atmosphériques dans la genèse des maladies allergiques, et particulièrement de l’asthme, est soupçonné car l’augmentation de la fréquence de ces maladies a coïncidé, au cours des dernières décennies, avec l’augmentation de certains polluants émis par les transports et notamment des particules diesel (PD). Les hypothèses visant à expliquer les liens entre particules diesel et allergies s’appuient sur des travaux récents qui mettent en exergue leur rôle favorisant la sensibilisation IgE dépendante [33]. Les immunoglobulines E (IgE) sont des molécules clés de la réaction allergiques qui se produit dans les bronches des asthmatiques lorsqu’ils sont exposés à un allergène auquel ils ont été préalablement sensibilisés. Ainsi, chez l’homme, une augmentation du nombre de cellules productrices d’IgE recueillies lors d’un lavage nasal a été démontrée après mise en contact 1. Les endotoxines proviennent de fragments de membrane ou de cellules d’organismes organiques et leur concentration est très élevée dans les zones où il y a des animaux, comme dans les étables (Jacobs). Elles sont constituées principalement de lipopolysaccharides (LPS), molécules que l’on trouve dans la membrane externe des bactéries Gram — négatives.

préalable avec des solutions contenant des particules diesel. De plus, il a été montré que l’exposition nasale à un allergène et à des particules diesel augmentait, dans le lavage nasal, l’expression de molécules impliquées dans les réactions allergiques et notamment les IgE spécifiques de l’allergène auquel le sujet était sensibilisé [34]. Il est donc possible que les particules diesel contribuent à amplifier la réponse allergique des voies aériennes chez des sujets sensibles.

Néanmoins, si la pollution de l’air a été largement incriminée dans l’augmentation de la prévalence de l’asthme et des manifestations cliniques d’allergies, la cause de cette augmentation n’est pas réellement déterminée [35]. La fréquence de l’asthme dans les pays ‘‘ propres ’’ du Nord de l’Europe et dans les pays pollués d’Europe de l’Est indique même que la pollution de l’air serait plutôt un facteur aggravant qu’un facteur causal direct. En effet, deux questions se posent, en ce qui concerne les relations entre l’asthme et la pollution atmosphérique liée aux transports : la pollution peut-elle jouer un rôle dans l’augmentation de la prévalence de la maladie récemment observée dans la plupart des pays industrialisés ? La pollution peut-elle provoquer ou aggraver les symptômes respiratoires et/ou un trouble fonctionnel pulmonaire chez les asthmatiques ?

S’il n’est pas possible de répondre de façon définitive à la première question, les résultats d’études récentes permettent d’apporter une réponse à la seconde question.

Les effets à court terme des particules sur la morbidité liée à l’asthme ont été mis en évidence par de nombreuses études épidémiologiques portant sur des données agrégées ou de type individuel. Ces effets, qui se manifestent pour des concentrations relativement faibles < 50 µg/m3 ont été résumés [36]. Il a été estimé qu’une augmentation de 10 µg/m3 de PM augmente la survenue de crises d’asthme, la 10 prise de broncho-dilatateurs et les hospitalisations pour asthme. Les particules diesel, comme d’autres particules fines, peuvent être responsables de phénomènes d’irritation bronchique qui peuvent entraîner une réponse inflammatoire et une hyperréactivité bronchique (HRB) qui sont les caractéristiques fondamentales de la maladie asthmatique. Or plusieurs études récentes sur les effets à long terme de la pollution atmosphérique ont montré que la prévalence de l’HRB était plus élevée chez les sujets vivant en zone polluée que chez ceux vivant dans des zones moins polluées. Ces résultats sont retrouvés pour les particules ainsi que pour d’autres indicateurs de pollution comme le SO ou l’ozone. A l’inverse, d’autres études ne 2 montrent pas de différence vis-à-vis de l’HRB selon le lieu de résidence. L’effet potentiel le plus important du NO vis-à-vis de l’asthme allergique est l’augmenta2 tion de la réponse broncho-constrictive à des allergènes inhalés après exposition au NO seul ou associé et ceci à des concentrations couramment rencontrées [37]. Si le 2 NO augmente la perméabilité du mucus bronchique aux allergènes, le seuil d’expo2 sition nécessaire pour entraîner une sensibilisation pourrait diminuer, et donc l’incidence de l’asthme allergique augmenter. Ceci a également été démontré récemment avec l’ozone [38].

Les études sur les effets de l’exposition au long cours à la pollution urbaine sont plus rares et plus difficiles à mener, mais devraient permettre d’aborder le problème de
l’éventuel rôle de la pollution vis-à-vis de l’augmentation de prévalence de la maladie. Une étude menée chez les adventistes californiens a montré que l’incidence de l’asthme était significativement augmentée (RR : 1,74) pour les personnes ayant été exposées plus de 1000 heures à plus de 200 µg/m3 de particules totales [39]. En Italie, a été comparée la prévalence des symptômes respiratoires entre une zone rurale et trois zones urbaines, dont deux pour lesquelles la pollution était surtout due au trafic automobile. Dans ces deux zones, les symptômes liés à l’asthme étaient plus fréquents en zone urbaine qu’en zone rurale après ajustement sur tous les facteurs de confusion personnels [40]. Von Mutius et al [41] en comparant des populations génétiquement proches, vivant dans des zones géographiques différentes (Allemagne de l’Ouest et Allemagne de l’Est), a montré que si la prévalence des bronchites était plus élevée en Allemagne de l’Est (Leipzig), où la pollution acidoparticulaire est plus élevée, la prévalence de l’asthme et de l’atopie était plus élevée à Munich où le trafic automobile est plus important, et où le ‘‘ style de vie occidentale ’’ semble favoriser l’apparition d’allergies. Enfin, en France, parmi les enfants ayant participé à l’étude ISAAC [42], la concentration moyenne sur les trois derniè- res années des PM mesurées par les stations de fons était liée à l’asthme et à la 10 rhinite allergique (OR=1.32 (IC = [0.96-1.81]) et 1.32 (IC =[1.04-1.68]) pour 95 % 95 % +10 µg/m3 de PM ).

10 D’autres irritants de l’intérieur des locaux tels que le tabagisme environnemental, les produits d’entretient et de bricolages ont été mis en relation avec l’asthme [43]. Le tabagisme actif a augmenté chez les femmes en âge de procréer et chez les jeunes depuis une trentaine d’années. Par conséquent, l’exposition au tabagisme in utero et pendant la petite enfance des enfants s’est accrue considérablement. Une métaanalyse récente a montré que le tabagisme passif parental est une cause d’asthme chez l’enfant, peut-être par le biais d’une augmentation de la perméabilité de la muqueuse des voies aériennes de l’enfant, les allergènes pouvant alors pénétrer plus aisément [44]. Mais, il a été aussi dit que ce seraient les enfants avec les voies aériennes inférieures les plus rétrécies à la naissance qui seraient les plus sensibles au tabagisme parental. De plus en plus d’études épidémiologiques ont mis en relation le tabagisme actif avec l’asthme [44]. Ce sont pour le plus des études ayant trouvé une association entre le tabagisme actif et l’incidence de l’asthme.

A l’heure actuelle, les résultats d’études épidémiologiques sur les relations entre pollution atmosphérique, notamment celle liée aux transports, et maladies allergiques sont donc conflictuels [45]. C’est la raison pour laquelle l’Organisation Mondiale de la Santé a conclu avec précautions en 2003 que la pollution liée aux transports pouvait augmenter le risque de développement de l’allergie et exacerber les symptômes, en particulier chez lez sujets susceptibles, de nombreuses questions restant encore non résolues [46].

Alimentation et obésité

C’est dans le domaine de l’alimentation que l’on trouve d’autres hypothèses valables pour expliquer l’augmentation de l’asthme [44], puisque le régime alimentaire a
changé énormément dans les dernières décennies du fait du travail des femmes ainsi que du changement dans la chaîne de distribution des aliments. Cependant, l’évaluation du risque associée est problématique dans les études de population. Il a été observé de façon « écologique » qu’il y a moins d’asthme là où l’on consomme le plus d’acides gras de type oméga-3 (ω3) (poissons gras), et plus en général moins d’asthme la où le rapport entre les Ê3 et les oméga-6 (ω6) (margarine), est toujours supérieur à 1. Le mécanisme impliqué est très simple et résulte d’études expérimentales. Les ω3 protègeraient l’organisme de la formation de l’acide arachidonique, qui est un des éléments essentiels de l’inflammation d’organe dans l’asthme ; la formation de l’acide arachidonique étant suivie par la libération de médiateurs tels les leucotriènes caractérisant le processus asthmatique. Par ailleurs, on sait aussi que du fait du mode de vie moderne l’on mange de moins en moins de vitamines (A, E et C) ainsi que d’antioxydants (sélénium…), eux aussi éléments fondamentaux dans la protection des organes vis-à-vis des processus inflammatoires caractérisant l’asthme. En raison du changement du mode de vie ainsi que du processus de globalisation, il y a eu de nouveaux aliments, exotiques pour le plus, qui ont intégré notre régime alimentaire, dont l’arachide, le soja et le kiwi. Ces aliments sont responsables de sensibilisation allergique et de manifestations cliniques parfois graves (choc anaphylactique).

Très liée au changement des habitudes alimentaires, l’obésité en partie due aussi au manque d’exercice associé à la vie moderne a augmenté parallèlement à la prévalence de l’asthme et de certaines allergies. Le phénotype clinique typique de l’asthme sévère est une femme adulte, obèse ou en surpoids, relativement insensible aux corticoïdes inhalés an qui présente une obstruction bronchique non réversible.

Malgré cette description clinique bien connue, jusqu’à la publication de l’article princeps de Camargo et coll [47], la relation entre l’obésité et l’asthme et la sévérité de l’asthme n’avait pas été évoquée. Cette étude a montré que l’incidence de l’asthme chez la femme adulte est liée à une obésité préexistante et que cette relation n’est pas influencée par l’apport calorique ou l’activité physique. Plus de vingt études épidé- miologiques ont maintenant confirmées cette première publication [48]. Comme la description du phénotype clinique, les données épidémiologiques confirment l’effet plus important de l’obésité chez la femme que chez l’homme. De plus, des études clinques ont montré que la perte de poids obtenue par le régime ou un « by-pass » chirurgical est associé à une amélioration des symptômes d’asthme [49]. La consistance de la relation entre obésité et asthme, l’association temporelle et dose-réponse, la corrélation de l’obésité avec les phénotypes intermédiaires de l’asthme, suggèrent que la relation obésité-asthme pourrait être de type causale : l’obésité précède le développement de l’asthme et non l’inverse, et plus l’obésité est importante, plus l’effet sur l’asthme l’est également. Cependant, à ce jour toutes les conditions épidémiologiques nécessaires pour étayer la relation de causalité ne sont pas réunies [50].

CONCLUSIONS

Les données de la littérature nous montrent que l’asthme est une maladie complexe à étiologie multifactorielle. C’est par le biais de l’étude des interactions de facteurs individuels (susceptibilité) et d’environnement (régime alimentaire, pollution atmosphérique …, dont les interactions de type gène — environnement que l’on pourra comprendre l’évolution et les tendances actuelles de l’asthme.

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DISCUSSION

M. Pierre BEGUE

Les théories « hygiénistes » invoquent l’amélioration de la situation infectieuse chez le nourrisson et l’enfant pour expliquer, en partie, l’augmentation de l’allergie. Or comment peut-on expliquer cela au regard de deux constatations : dans les pays en développement où les infections sont fréquentes et sévères chez l’enfant, l’asthme est très fréquent ; — dans nos pays, les infections virales et « saisonnières » de l’enfant n’ont fait que progresser : bronchiolites à VRS, à para-influenza 3, infections digestives à rotavirus, coronavirus et infections estivales à enérovirus en progression ? Toutes ces infections constituent la deuxième préoccupation des urgences infantiles après les urgences respiratoires ?

Il est probable qu’à toutes les infections de la petite enfance ne sont pas protectrices vis-à-vis de l’allergie, mais que cela soit le fait de certains antigènes viraux ou bactériens.

Il faut remarquer, à l’appui de l’hypothèse hygiéniste qu’il existe un gradient dans la prévalence de l’asthme entre le sud, où la prévalence est faible et le nord de l’Europe où elle est élevée. De même, dans une fratrie, l’aîné est beaucoup plus susceptible de développer un asthme que les plus jeunes enfants. Il est par contre bien établi que certains virus, notamment le VRS sont à l’origine d’exacerbations d’asthme, mais il n’a pas été démontré qu’une telle infection virale puisse déclencher un asthme « de novo ».

M. Pierre GODEAU

Vous avez précisé que le contact avec des animaux de compagnie pouvait diminuer la fréquence des affections allergiques. Or la France a, paraît-il, le record du monde en possession d’animaux de compagnie et pourtant la prévalence de l’asthme approche de 20 %. Observe-t-on des pourcentages différenciés dans d’autres pays ? N’y a-t-il pas là un paradoxe ?

Tout dépend du moment de l’exposition. Pour être protectrice, l’exposition doit être très précoce, dans les premiers mois de la vie. Si l’exposition est plus tardive, le sujet qui est prédisposé déclenchera une réaction inflammatoire allergique. La fenêtre d’exposition dans la vie est donc un élément essentiel.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 7, 1419-1434, séance du 18 octobre 2005