Résumé
L’Agence de la biomédecine a réalisé un travail destiné à évaluer un indicateur de la qualité des résultats des greffes hépatiques en France. L’objectif était de comparer la fréquence des échecs de la greffe à un an dans les équipes de greffe à la fréquence observée au niveau national, en tenant compte des caractéristiques des donneurs, des receveurs et des conditions de la greffe. Cette étude incluait les greffes réalisées de 1998 à 2002, à l’exclusion des greffes de donneurs vivants. Ce travail s’est déroulé en plusieurs étapes, dans un premier temps les équipes de greffe ont été sollicitées pour travailler sur la validité et l’exhaustivité des informations utilisées. Un audit de la qualité des données a été réalisé par un prestataire externe indiquant un taux d’incohérence de 6,2 %. L’exhaustivité de l’état du greffon à un an était de 99,7 %. Dans un deuxième temps, les objectifs, la méthode et les premiers résultats de l’analyse univariée ont été présentés et discutés avec les médecins des équipes de greffe avant l’analyse finale. L’analyse statistique était une régression logistique multivariée incluant tous les facteurs pronostiques de la survie du greffon. Les taux d’échec ajustés ont été estimés pour chaque équipe de greffe et comparés à l’intervalle de confiance à 99 % de la fréquence des échecs à un an en France. Vingt-quatre équipes et 3 625 greffes ont été étudiées, la fréquence des échecs à un an était de 19 %. Dix-neuf facteurs pronostiques ont été retenus dans l’analyse multivariée pour ajuster les taux d’échec dans les équipes. Une équipe avait un taux d’échec significativement inférieur à la moyenne nationale et une autre significativement supérieure. Cette analyse sera réalisée chaque année, permettant aux équipes de suivre l’évolution de cet indicateur. De même qu’un indicateur qualité de la survie du greffon à trois ans sera mis en place pour compléter cette première approche de la prise en charge des receveurs de greffons hépatiques. L’Agence de la biomédecine souhaite compléter ce travail par la mise en place d’un travail plus large visant à soutenir les équipes de greffe volontaires pour s’inscrire dans une démarche d’amélioration de la qualité des soins.
Summary
The French Biomedecine Agency evaluated the outcomes of liver transplantation in France. The one-year graft failure rate in each transplant center was compared with the national rate, after adjusting for recipient, donor and transplant characteristics. All patients transplanted from 1998 to 2002 were included, except when a live donor was used. The validity and completeness of the data were first reviewed by the transplantation centers, and the quality of the database was audited by an independent contractor. The objectives, methodology and results of univariate analysis were discussed with the medical staff in each transplant center before the final analysis. The final statistical analysis used a multivariate logistic regression model including all predictive factors of the one-year graft failure rate. The adjusted failure rate was estimated for each transplant center and compared with the 99 % confidence interval of the national failure rate. Twenty-four centres and 3625 transplantations were included. The national failure rate was 19 %. Nineteen predictive factors were included in multivariate analysis of the one-year graft failure rate. Two centres were outside the 99 % confidence interval of the national failure rate : one was significantly lower and one significantly higher. This study will be repeated each year in order to follow trends in the adjusted one-year failure rates in the different centers. The 3-year graft failure rate will also be studied in the same way. The Biomedecine Agency hopes that this work will encourage transplant centers to improve their quality of care.
CONTEXTE
L’évaluation des résultats des greffes d’organe par type de greffe et par équipe est l’une des missions de l’Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l’Etablissement français des Greffes avait développé un système d’information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l’évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d’information de l’association France-Transplant. Elle a été complétée en 1996 et 1998 par des informations médicales sur l’état des malades à l’inscription et aux périodes pré et post-greffe.
Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en 1998 [1]. En 2004, l’Agence de la biomédecine a mis en place les éléments d’une deuxième évaluation des résultats des greffes sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002.
L’objectif de cette étude était de comparer la fréquence des échecs de la greffe à un an dans les équipes de greffe à la fréquence observée au niveau national, en tenant compte des caractéristiques des donneurs, des receveurs et des conditions de la greffe.
Cette évaluation a concerné les greffes de rein, de foie, de cœur et de poumon et tous les résultats par organe sont présentés sur le site de l’Agence de la biomédecine [2].
Seule l’évaluation des greffes de foie est présentée ici.
MALADES ET MÉTHODE
Les objectifs, la méthode et les premiers résultats de l’analyse univariée ont été présentés et discutés avec les médecins des équipes de greffe afin de définir les éléments définitifs du modèle d’ajustement en tenant compte du contexte clinique.
Qualité des données
Les équipes ont été informées de la nécessité de mettre à jour le suivi des malades greffés de la cohorte étudiée pour limiter le nombre de perdus de vue et vérifier la validité des informations médicales présentes dans CRISTAL. Pour les malades perdus de vue, un courrier a été adressé à la mairie de naissance des malades, par les techniciens d’étude clinique des équipes pour identifier les malades décédés non déclarés dans CRISTAL, le cas échéant. En 2006, un prestataire extérieur à l’Agence a été chargé de réaliser un audit de la qualité des données utilisées pour cette évaluation. Le rapport de cet audit est disponible sur le site de l’Agence, le taux de variables incohérentes était de 6,2 %. L’exhaustivité de l’état du greffon à un an était de 99,7 %.
Population étudiée
L’échantillon inclut toutes les greffes réalisées entre 1998 et 2002, à l’exclusion des greffes à partir de donneurs vivants, des malades perdus de vue avant un an (n=11), des équipes de greffes dont l’autorisation de greffe a été arrêté pendant la période analysée. Les équipes ayant réalisée moins de dix greffes pendant cette période ont été incluses dans l’échantillon pour l’analyse de la fonction de risque mais les résultats de ces équipes n’ont pas pu être testés par rapport à la moyenne nationale en raison d’un nombre d’événements attendus trop petit pour permettre un test statistique fiable.
Critères de l’évaluation
L’échec de la greffe est défini comme l’arrêt de fonction du greffon et/ou le décès du malade survenant moins d’un an après la greffe. La durée de suivi des malades après la greffe est le délai écoulé depuis la date de la greffe jusqu’à la date d’arrêt de fonction du greffon, la date de décès du malade ou la date de dernier suivi vivant déclaré dans CRISTAL.
Les variables d’ajustement
Toutes les informations enregistrées dans CRISTAL susceptibles d’être associées au risque d’échec de la greffe ont été étudiées. Celles ayant plus de 20 % de données manquantes n’ont pas été retenues dans l’analyse. Les variables étudiées sont :
— les caractéristiques du donneur : les caractéristiques socio-démographiques et morphologiques, la causes du décès, les antécédents médicaux notables, les anomalies de la fonction de l’organe greffé, les conditions de la réanimation, — les caractéristiques du receveur : caractéristiques socio-démographiques, morphologiques, le groupe sanguin, l’indication de la greffe, la retransplantation, les multigreffes, l’état médical des malades au moment de l’inscription et de la greffe (y compris les priorités nationales en super-urgence), la fonction hépatique mesurée avec les éléments du score de Child-Pugh, — les conditions de la greffe : la durée d’ischémie froide, le type de greffe, l’année de la greffe, le transport du greffon hors de l’interrégion, la durée d’attente.
Les variables continues n’ayant pas une distribution normale ont été transformées par une fonction logarithmique, si nécessaire. Lorsque leur relation avec l’échec de la greffe n’était pas linéaire, ces variables ont été transformées en classes.
Les données manquantes ont été prises en compte dans une modalité spécifique.
La méthode statistique
Le principe de l’analyse consiste à comparer le nombre d’échecs de la greffe observé à un an au nombre attendu dans chaque équipe. Sur le principe de la standardisation indirecte, le nombre attendu est estimé en appliquant à chaque malade, selon ses facteurs de risque d’échec, la probabilité d’échec observée au niveau national pour les malades ayant le même niveau de risque.
La fonction de risque est construite à partir des variables pronostiques significatives en analyse univariée (p<0.10) dans un modèle de régression logistique. Les variables non significatives mais dont la valeur pronostique a été validée par la littérature internationale ou par l’expertise médicale ont été retenues dans le modèle d’analyse multivariée. En analyse multivariée chaque facteur de risque est pondéré par un coefficient estimant l’effet propre de ce facteur sur le risque d’échec, tenant compte des facteurs de confusion et des relations des différentes variables corrélées.
Le ratio du « nombre d’échecs observé » sur le « nombre d’échecs attendu » quantifie l’écart à la moyenne nationale pour une équipe. Le taux d’échec ajusté dans une équipe est égal au produit du ratio « nombre d’échecs observé » sur « nombre d’échecs attendu » par le taux d’échec observé au niveau national [2].
Le test statistique d’écart à la moyenne nationale est le test de la méthode du « funnel plot » [3]. Il consiste à construire un intervalle de confiance à 99 % autour de la fréquence des échecs observée au niveau national, en fonction du nombre de greffes avec la méthode d’approximation du logit [4]. Un risque d’erreur de 1 % a été retenu pour tenir compte de la répétition des tests statistiques. Le taux d’échec ajusté dans une équipe est considéré comme significativement différent de la moyenne nationale s’il se trouve en dehors de l’intervalle de confiance à 99 %.
RÉSULTATS
Vingt-quatre équipes de greffe et 3 625 greffes ont été incluses dans cette étude, 8 % étaient des enfants de moins de seize ans, 6 % étaient des hépatites aiguës et 9 % des retransplantations. La fréquence des échecs à un an au niveau national était de 19 %, sans que l’on puisse noter une amélioration significative au cours de la période. La fréquence des échecs par équipe allait de 9 à 42 % avant la prise en compte des facteurs prédictifs de la greffe.
Dix-neuf variables prédictives de l’échec de la greffe en analyse univariée (p<0.10) ont été sélectionnées : huit variables liées à la sévérité du malade avant la greffe, cinq liées aux conditions de la greffe et six liées aux caractéristiques du greffon (tableau 1).
Toutes ces variables ont été utilisées dans le modèle d’analyse multivariée pour l’ajustement des taux d’échec dans les équipes. La valeur de l’aire sous la courbe de la fonction d’ajustement était de 0,69.
Les taux d’échec ajustés ont été estimés dans chaque équipe, l’ajustement sur les facteurs prédictifs de la greffe a limité la dispersion des taux d’échec par équipe de 12 % à 32 %.
La figure 1 indique la position des taux ajustés des équipes par rapport à l’intervalle de confiance à 99 % de la moyenne nationale : deux équipes se trouvent à l’extérieur de cet intervalle, l’une a un taux ajusté significativement inférieur et l’autre significativement supérieur.
DISCUSSION
L’objectif de ce travail était de détecter les équipes de greffe pour lesquelles les résultats à un an, pour la cohorte des greffes réalisées entre 1998 et 2002, étaient significativement inférieurs ou supérieurs à la moyenne nationale. La méthodologie employée ne permet pas de comparer les équipes entre elles, ni de les classer les unes par rapport aux autres. La situation d’une équipe à l’intérieur de l’intervalle de confiance de la moyenne nationale signifie qu’aucune différence n’a pu être mise en évidence. La position particulière d’une équipe dans cet intervalle peut être expliquée par des variations statistiques aléatoires, d’autant plus importantes que le nombre de greffes effectuées est plus faible.
La plupart des facteurs prédictifs connus de la greffe ont été retenus dans la fonction d’ajustement. La comparaison avec le modèle utilisé par UNOS aux USA [5] pour faire une évaluation identique des équipes montre que les modèles sont très proches ainsi que les fonctions prédictives (aire sous la courbe=65,2 % aux USA contre 69 % en France). Les cohortes sont très comparables puisque le taux d’échec était de 19,8 % chez les adultes aux USA sur la période 2004-2006, alors qu’elle était de 18,2 % en France dans cette cohorte. On note que, malheureusement, le nombre de
TABLEAU 1. — Valeur pronostique de l’échec de la greffe à un an des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d’ajustement du taux d’échec de greffe à 1 an). Cohorte 1998-2002.
Analyse multivariée p Odds Intervalle de N = 3625 Seuil de Ratio confiance à signification 95 % Maladie initiale 0.02 Cirrhoses non cholestatiques*
2103 1 Cirrhoses cholestatiques 437 0.79 0.56 1.10 Tumeurs malignes 518 1.37 1.05 1.78 Pathologies métaboliques 146 1.00 0.62 1.61 Hépatites aigues 210 1.37 0.88 2.13 Autres 211 1.41 0.97 2.05 Age du receveur 0.12 0<=age<16 282 1.36 0.81 2.30 16<=age<35 318 1.16 0.82 1.65 35<=age<50*
1185 1 50<=age<65 1721 1.31 1.07 1.62 65<=age 119 1.36 0.82 2.25 Antécédent de greffe hépatique <0.0001 Non*
3292 1 Oui 333 1.88 1.38 2.56 Urgence ou super-urgence 0.96 ni urgence ni super-urgence*
3182 1 Super-urgence 330 1.06 0.68 1.64 Urgence 113 1.01 0.62 1.64 Antécédent de chirurgie abdominale Non*
1670 0.002 1 Oui 1385 1.33 1.08 1.65 Manquant 570 1.62 1.20 2.23 État médical au moment de la greffe Domicile*
2376 0.0003 1 Hospitalisation conventionnelle 430 1.52 1.16 1.99 Unité de soins intensifs 721 1.63 1.26 2.12 Manquant 98 1.76 0.93 3.30 Encéphalopathie à l’inscription Absence*
2714 0.02 1 grade 1 ou 2 421 1.4 1.03 1.80 grade 3 ou 4 141 1.8 1.15 2.79 manquant 349 1.59 0.65 3.92 Log(bilirubine à l’inscription) 0.35 1.05 0.95 1.15 Bilirubine manquante 366 0.84 0.92 0.39 2.18 Type de greffon Foie total*
3425 0.05 1 Foie droit adulte 94 1.41 0.81 2.46 * Groupe de référence.
Foie gauche adulte 22 2.19 0.85 5.64 Partage pédiatrique 84 1.99 1.02 3.87 Greffe combinée Non*
3453 0.08 1 Oui 172 1.42 0.95 2.11 Durée d’ischémie froide (heures) 0-4 165 0.001 1.36 0.91 2.04 5-9*
2021 1 10-14 1236 1.38 1.13 1.68 >=15 63 2.01 1.08 3.75 manquant 140 2.01 1.17 3.47 Importation du greffon d’une autre interrégion Non*
2552 0.26 1 Oui 1073 0.88 0.71 1.10 Age du donneur (ans) 0<=age<16 217 0.06 1.46 0.91 2.25 16<=age<35*
1294 1 35<=age<50 1143 1.15 0.90 1.46 50<=age<65 823 1.35 1.03 1.77 65<=age 148 1.70 1.07 2.69 Cause du décès du donneur Autre*
2031 0.09 1 Accident vasculaire cérébral 1594 1.19 0.97 1.46 Index de masse corporelle du donneur Maigreur*
447 0.28 1 Normal 2794 1.06 0.80 1.42 surpoids 282 1.23 0.82 1.86 obésité 102 1.61 0.93 2.77 Antécédents d’hypertension du donneur Non*
3049 0.43 1 Oui 468 1.16 0.89 1.52 manquant 108 1.23 0.74 2.03 Stabilité artérielle du donneur Oui*
333 0.06 1 Non 2759 1.28 0.96 1.71 Manquant 533 0.83 0.63 1.08 0.003 1.2 1.06 1.35 Log(GGT) valeur manquante 540 0.26 0.81 0.56 1.17 Délai d’attente <3 mois 0.34 1.42 0.91 2.21 3-6 mois 1.21 0.76 1.93 6-9 mois 1.26 0.76 2.11 9-12 mois 1.62 0.89 2.98 >=12 mois*
1 * Groupe de référence.
FIG. 1. — Test statistique d’écart à la moyenne nationale du taux d’échec ajusté des équipes de greffe hépatique (1998-2002) : méthode du « funnel plot ».
TABLEAU 2. — Correspondance entre le code de l’équipe et le libellé.
Code équipe libellé du CHU
BE2FA Besançon BO5FA Bordeaux CA6FA Caen CF3FA Clermont-Ferrand GR3FA Grenoble LI1FA Lille LM6FA Limoges LY3FD Lyon Edouard Herriot (HCL) LY3FP Lyon Croix Rousse (HCL) MA4FC Marseille Conception (APM) MA4FP Marseille Timone enfants (APM) MO5FA Montpellier NI4FR Nice PC7FA Paris Cochin (AP-HP) PD7FA Paris Saint-Antoine (AP-HP) PE7FA Paris Necker-Enfants Malades (AP-HP) PH7FA Créteil Henri Mondor (AP-HP) PI7FA Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) PJ7FA Clichy Beaujon (AP-HP) PK7FA Le Kremlin Bicêtre (AP-HP) PP7FA Villejuif Paul Brousse (AP-HP) RE6FA Rennes ST2FA Strasbourg TO5FR Toulouse
greffes pédiatriques n’est pas suffisamment important en France pour réaliser un modèle spécifique aux greffes pédiatriques.
Il est important de noter que l’ajustement du « case mix » des malades par la fonction d’ajustement ne prend en compte que les facteurs de risque disponibles dans Cristal, d’autres facteurs de risque non disponibles actuellement peuvent expliquer les différences observées dans les équipes. C’est pourquoi un taux d’échec ajusté significativement supérieur au taux national doit être interprété comme la nécessité d’identifier les raisons qui ont conduit cette équipe à s’écarter significativement du profil des autres équipes, soit du fait d’une augmentation des complications post-greffes, soit du fait de caractéristiques particulières aux malades de ces équipes qui n’auraient pas été prises en compte dans le modèle d’ajustement. Les facteurs pronostiques non disponibles dans CRISTAL pour cette évaluation ont été ajoutées dans la base de données et seront disponibles dans les évaluations à venir, mais les informations inconnues ou difficiles à obtenir (support social…) ne seront jamais disponibles. C’est pourquoi les différences avec la moyenne nationale doivent toujours être interprétées avec précaution.
Ces résultats seront reproduits chaque année afin de suivre leur évolution et sur une cohorte plus récente n’ayant qu’un à deux ans de recul par rapport à la fin du suivi attendu. Les évaluations à venir devraient également étudier des indicateurs de taux d’échec de la greffe à moyen et long terme.
L’Agence de la biomédecine souhaite inscrire cette évaluation dans une démarche plus vaste d’amélioration de la qualité des soins et soutenir les équipes dans ce processus. Un groupe de travail a été mis en place par l’Agence, auquel participent les équipes de greffe et des experts de la démarche qualité dans les structures de soins pour définir les objectifs et la méthodologie d’une démarche qualité dans la greffe d’organe qui puisse être largement validée.
REMERCIEMENTS
Nous remercions les équipes de greffe hépatiques (médecins, chirurgiens, techniciens d’étude clinique) qui ont contribué à la réalisation de ce travail par leur participation aux groupes de réflexion de l’Agence de la biomédecine et par la constitution de la base de données.
BIBLIOGRAPHIE [1] GOLDMARD J.L., CHALEM Y., DUNBAVAND A., MESNIL F., DURAND D. — [Evaluation of the results of organ transplantation in France : is there a center effect ?]. Bull. Acad. Natl. Méd.., 1999, 183 (2), 245.
[2] http : //www.agence-biomedecine.fr/fr/experts/chiffres-indicateur.aspx. 2006.
[3] SPIEGELHALTER D.J. — Funnel plots for comparing institutional performance.
Stat. Méd ., 2005, 24 (8), 1185.
[4] COLLETT D. — Modelling Binary Data : Chapman & Hall, 2003.
[5] http : //www.ustransplant.org. 2006.
DISCUSSION
M. Henri BISMUTH
Votre évaluation des résultats de la transplantation hépatique sur le plan naturel et surtout par équipe est très intéressante et importante. Des avis, des conseils sont-ils donnés aux équipes pour améliorer leurs résultats à partir des résultats des équipes performantes ?
Je vous remercie de votre appréciation et je vous confirme qu’un travail est en cours pour améliorer la qualité des résultats au sein des équipes. Un travail d’auto-évaluation est en route et nous avons déjà fait et publié un audit des moyens des équipes de greffe pulmonaire. Un guide d’auto-évaluation des moyens et des protocoles est en cours de réalisation avec les équipes. Par ailleurs, les résultats des équipes leurs sont fournis avec de nombreux indicateurs leur permettant l’analyse de leurs résultats.
M. Yves CHAPUIS
Au-delà de l’énoncé des résultats en terme de survie, qui sont excellents, trois à cinq ans, une autre question posée est celle de la qualité de vie au cours de la survie. Personnellement, avec mon équipe à Cochin, nous avons pu apprécier, en 1995, la qualité de vie de cent-vingts transplantés adultes disposant d’un recul supérieur à un an. Où en est-on, en France actuellement, de cette évaluation ?
De nombreux travaux d’évaluation sont en cours à l’Agence de la biomédecine, tant au plan national que régional. Les études de qualité de vie sont très intéressantes comme l’ont montré les publications de certaines équipes, notamment françaises. Cependant, ces études sont lourdes et complexes et ne sont pas encore envisagées au plan national pour la greffe d’organes.
* Direction médicale et scientifique, Agence de la Biomédecine, 1, avenue du stade de France 93212 Saint Denis la Plaine Cedex Tirés à part : Docteur Bernard LOTY, même adresse Article reçu et accepté le 12 novembre 2007
Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 8, 1617-1626, séance du 27 novembre 2007