Résumé
Les dystonies constituent un groupe complexe de pathologies ayant pour caractéristique phénoménologique commune l’existence de mouvements et de postures anormaux. Cette hétérogénéité tant sémiologique qu’étiologique rend difficile la réalisation d’études thérapeutiques méthodologiquement irréprochables. Dans la plupart des cas, il n’existe pas de traitement étiologique spécifique mais quelques cadres diagnostiques curables doivent systématiquement être considérés avec en particulier la maladie de Wilson et les dystonies sensibles à la dopa. Le traitement symptomatique est donc essentiel. Il repose sur trois approches complémentaires : pharmacothérapie (les anticholinergiques, la tétrabénazine et les benzodiazépines sont utilisés en première ligne mais des nombreuses autres molécules ont été testées sur de faibles effectifs), injections de toxine botulinique pour les dystonies focales ou lorsqu’une cible focale est identifiable dans une dystonie étendue et kinésithérapie. Cette revue a pour objectif de présenter ces différentes approches et de dégager une stratégie thérapeutique générale dans les dystonies.
Summary
Dystonias encompass a wide range of movement disorders characterized mainly by abnormal postures or movements. Because of this semiological and etiological heterogeneity, robust clinical trials are rare. Specific etiological treatments are available for only a few forms (e.g. Wilson’s disease and dopa-responsive dystonia), which places the emphasis on symptomatic treatment. This is based on the combinations of three complementary approaches: drug therapy (anticholinergics, tetrabenazine and benzodiazepines are first-line drugs, but many others have been tested in small clinical trials), botulinium toxin injections in case of focal dystonia or focal targets in patients with more widespread dystonia, and physiotherapy. This review provides a short overview of available treatments and proposes a basic therapeutic strategy for dystonic patients.
INTRODUCTION
Hétérogénéité des dystonies
La dystonie est une pathologie neurologique rare se traduisant par des mouvements involontaires ou de postures anormales [1]. Au delà de cette définition commune, les dystonies ont une présentation polymorphe tant sur le plan des symptômes moteurs que des causes sous-jacentes ce qui joue un rôle déterminant dans le choix des traitements. Les différentes classifications couramment utilisées traduisent cette hétérogénéité. Selon l’extension topographique, on distingue des formes généralisées (très rares, correspondant à l’atteinte d’au moins un membre inférieur et du tronc), des formes segmentaires (atteinte de deux segments corporels adjacents) et focales (plus fréquentes, avec l’atteinte d’un seul segment corporel). L’âge de début détermine largement l’expression clinique et donc le pronostic de la dystonie. Les formes précoces (début dans l’enfance) débutent plus souvent au membre inférieur et se généralisent volontiers, en particulier dans les deux premières années d’évolution. Lorsque la dystonie touche d’abord les membres supérieurs ou le cou, l’âge de début est plus tardif et le risque de généralisation moindre même si la dystonie peut s’étendre aux régions adjacentes à celle initialement atteinte [2]. Indépendamment de la classification topographique, les dystonies peuvent être regroupées selon leur étiologie. Selon cette dernière catégorisation, on distingue : des formes primaires (caractérisées par une sémiologie dystonique pure et par la normalité des explorations étiologiques IRM ou biologie) et les syndromes dystonia-plus dans lesquelles la dystonie est au premier plan mais peut s’associer à des myoclonies (myoclonusdystonia) ou à une syndrome parkinsonien (dystonie sensible à la dopa ou DRD).
D’un point de vue plus conceptuel, les dystonies primaires et les syndromes dystonia-plus peuvent être considérées comme étant liées à des anomalies cérébrales fonctionnelles puisque les structures ne sont pas lésées. Dans les dystonies secondaires, il existe au contraire des lésions cérébrales identifiables (séquelles d’anoxie ou d’ischémie, pathologies héréditaires du métabolisme ou maladies neurodégénératives) à l’exception notable des dystonies iatrogènes induites par la prise de neuroleptiques. Quelque soit l’extension topographique ou la cause de la dystonie, il est également possible de distinguer dans la sémiologie même de la maladie différents types de mouvements involontaires : classiques mouvements de torsion, tremblements dystoniques, secousses myocloniques et postures anormales fixées qui peuvent s’associer chez un même patient. Dans les formes secondaires, les mouvements involontaires dystoniques sont associés à d’autres perturbations du mouvement (syndrome parkinsoniens, pyramidal ou cérébelleux) ce qui tend à complexifier la sémiologie.
Dystonie : une pathologie rare
La dystonie est une pathologie rare. L’évaluation précise de la prévalence est rendue difficile par la variabilité des estimations en fonction des régions où sont réalisées les études et par une tendance probable au sous diagnostic. La prévalence des dystonies focales dans les études en population varie de 13,7/100 000 dans une étude japonaise [3] à 43,5/100 000 en Inde [4]. Les dystonies généralisées sont plus rares : entre 0,3/100 000 en Islande et 3,4/100 000 aux USA [5] mais leur prévalence est particulièrement élevée dans les populations juives Ashkénazes (6,8/100 000). Du fait de l’absence de marqueur diagnostique, la prise en charge des dystonies est parfois retardée et non optimale. Dans tous les cas, y compris dans les formes focales, le handicap est sous-estimé avec des difficultés d’intégration familiale, sociale et professionnelle, alors que les fonctions intellectuelles sont normales.
Conséquences pour la thérapeutique
L’ensemble de ces caractéristiques expliquent le faible nombre d’essais thérapeutiques pharmacologiques solides dans le domaine de la dystonie : — il est difficile de recruter des populations importantes de patients ; — hormis dans les formes génétiquement déterminées, il existe une hétérogénéité étiologique et pour une même forme génétique, la sémiologie des mouvements peut très largement différer d’un patient à l’autre, ce qui rend l’évaluation de l’efficacité thérapeutique complexe.
À l’heure actuelle, hormis dans de rares affections (dont les dystonies sensibles à la dopa et la maladie de Wilson), il n’existe aucun traitement étiologique. Bien qu’insuffisamment efficaces, les traitements symptomatiques médicamenteux ne doivent pas être négligée. Les injections ciblées de toxine botulique (BT) constituent le traitement de choix des dystonies focales ou segmentaires ainsi que lorsqu’une cible focale est identifiable au sein d’une dystonie plus étendue. Les stratégies de rééducation se sont progressivement affinées mais les difficultés d’évaluation de leur efficacité en limite l’utilisation au quotidien. Seule la stimulation cérébrale profonde du pallidum interne a permis, au cours des dix dernières années, de modifier le pronostic fonctionnel des formes sévères de dystonies [6, 7].
Dans cette revue, nous détaillerons les différentes approches médicales disponibles pour traiter les dystonies puis nous dégagerons les stratégies générales correspondant aux principales situations cliniques.
TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX DES DYSTONIES
Anticholinergiques
Historiquement, les premiers traitements dont l’efficacité a été démontrée dans les dystonies sévères sont les anticholinergiques. La molécule la plus largement utilisée est le trihexiphenidyl. C’est également celle dont le niveau de preuve en faveur d’une efficacité dans la dystonie est le plus solide [8]. Son efficacité a été suggérée dès le début des années cinquante [9] mais les premiers essais contrôlés en double aveugle datent du début des années 1980. Les populations traitées avaient pour caractéristiques communes la sévérité de la dystonie (formes généralisées) mais étaient hétérogènes du point de vue étiologique et sémiologique. À condition d’utiliser des doses suffisantes (entre 30 et 40 mg /j), une réponse jugée favorable (bien qu’incomplète) était observée dans 50 à 70 % des cas [10, 11].
D’une manière générale la tolérance du traitement est meilleure chez les enfants que chez les adultes ce qui permet l’utilisation des doses plus importantes (41 mg en moyenne chez les enfants contre 24 mg chez les adultes dans l’étude [10]) et explique la meilleure efficacité. Dans les formes sévères de l’enfant, il est parfois utile de recourir à des posologies pouvant aller jusqu’à 120 mg/j. Les anticholinergiques ont également été testés dans d’autres formes de dystonies primaires. Ils sont utiles en appoint dans les torticolis spasmodiques de forme tonique plus que clonique [12] et dans le syndrome de Meige. Toutefois dans ce contexte, les injections de toxines botuliniques sont plus efficaces et mieux tolérés [8, 13]. L’utilisation d’anticholinergiques est plus délicate dans les dystonies secondaires en raison d’une tolérance médiocre et d’une efficacité débattue. Dans une étude contrôlée en cross-over récente qui s’intéressait aux enfants présentant une dystonie secondaire à une infirmité motrice cérébrale, les anticholinergiques n’étaient pas supérieurs au placebo [14]. Les résultats d’une étude ouverte dans une population similaire étaient également contrastés avec la possibilité d’une aggravation clinique dans les formes hyperkinétiques [15]. En pratique, la titration doit être très progressive en débutant à 1 à 2 mg/j de manière à améliorer la tolérance. Les effets indésirables gênants sont principalement la sécheresse buccale, les troubles de l’accommodation et les difficultés mnésiques. L’interruption brutale du traitement doit être évitée car il existe un risque d’effet rebond même s’il n’y a pas eu d’efficacité visible pendant la durée du traitement [16].
Baclofène
Le baclofène est un myorelaxant agissant sur les récepteurs pré-synaptiques GABAB. La molécule peut être utilisée par voie orale avec un effet modeste sur la dystonie (entre 13 et 20 % de réponses thérapeutiques favorables) avec des posologies élevées (82 mg/j en moyenne) selon quelques études effectuées en ouvert [17, 18].
L’association baclofène et anticholinergiques pourrait être particulièrement intéressante chez l’enfant. Comme pour les anticholinergiques la titration doit être lente et progressive à la recherche de la dose minimale efficace. Certaines équipes ont également proposé une administration intrathécale dans les dystonies sévères avec des résultats variables. Il s’agit le plus souvent de dystonies secondaires associées à une spasticité dans un contexte d’infirmité motrice cérébrale ou dans d’autres formes de dystonies secondaires et plus rarement dans les dystonies primaires sévères [19, 20]. Dans une étude ayant porté sur 77 patients (dont 71 % étaient atteints d’infirmité motrice cérébrale), âgés de 3 à 42 ans, le baclofène par voie intrathécale permettait une amélioration des scores de dystonie de 50 % en moyenne à condition de positionner le cathéter assez haut (niveau T6 ou au dessus). Le bénéfice persistait après vingt-quatre mois de traitement [19] mais au prix de complications fréquentes liées soit au dispositif (38 % des patients avec fuite du LCR, infections, dysfonctionnements de la pompe) soit au baclofène (26 % des patients avec une faiblesse musculaire en particulier). Le baclofène intrathécal a également été utilisé avec succès dans un contexte d’orage dystonique menaçant le pronostic vital [21]. À l’heure actuelle le niveau de preuve étayant l’utilisation du baclofène dans la dystonie est faible. Dans les formes très sévères, la stimulation cérébrale profonde bilatérale du pallidum interne est le traitement de recours de choix lorsque sa mise en œuvre est possible.
Benzodiazépines
Les benzodiazépines sont également un traitement d’appoint des dystonies sévères ou focales. Le clonazepam (2 mg à 12 mg) est la molécule la plus utilisée, notamment dans les dystonies secondaires. Les principaux effets indésirables sont la somnolence, les troubles de mémoire et le risque de pharmacodépendance. En comparaison de l’efficacité des anticholinergiques ou du baclofène, le bénéfice des benzodiazépines semble moindre [22].
Tétrabénazine
La tétrabénazine agit en induisant une déplétion des vésicules contenant les monoamines au niveau des terminaisons synaptiques. Son efficacité a été évaluée dans une seule étude contrôlée [23]. Sur douze patients dystoniques, neuf ont été améliorés significativement sous fortes doses de tétrebénazine (200 mg/j). En pratique des posologies plus faibles (37,5 à 75 mg/j) sont utilisées avec une titration progressive.
Ces résultats ont par la suite été confirmés dans plusieurs études observationnelles [24, 25]. La tétrabénazine est également utilisée dans les autres troubles hyperkiné- tiques du mouvement (chorée, ballisme et tics) ainsi que dans les dyskinésies tardives induites par les neuroleptiques [26]. Les effets indésirables incluant sensations vertigineuses (25 %), manifestations parkinsoniennes (15,4 %), syndrome dépressif (7,6 %), akathisie (7,4 %) ou hypotension orthostatique sont fréquents en particulier chez les sujets âgés [27].
Lévodopa
La levodopa occupe une place particulière dans le traitement de la dystonie. Même si son efficacité symptomatique est en général faible, elle constitue un traitement étiologique dans un groupe d’affections rares liées à une perturbation de la voie enzymatique de biosynthèse de la dopamine, les dystonies sensibles à la dopa (DRD ou dopa-responsive dystonia ) avec une efficacité durable et spectaculaire [28]. Pour cette raison, tout patient atteint d’une dystonie dont l’étiologie n’est pas identifiée doit bénéficier d’une épreuve thérapeutique par lévodopa à dose suffisante (au moins 600 mg/j) pendant une durée d’au moins trois mois. Chez les patients atteints de DRD, la réponse est observée en quelques jours pour des doses faibles (50 à 150 mg/j).
Autres traitements pharmacologiques
Les autres traitements pharmacologiques testés dans la dystonie sont résumés dans le tableau 1. De manière surprenante, aucune molécule récente n’a supplanté les anticholinergiques (utilisés depuis plus de 50 ans) dans la prise en charge des dystonies.
Tableau 1. — Autres traitements médicamenteux proposés dans la dystonie Molécule Type d’étude Type de dystonie Effet Dose Référence (nombre de (mg) patients) Agonistes Contrôlée/double Cervicale (8) Non NA51 dopaminergiques aveugle Tizanidine Ouverte Craniale (10) Non 28-36 52 Clozapine Ouverte Hétérogène (5) – 30 % score 75-400 53 de dystonie Clozapine Ouverte Hétérogène (10) Non 100 54 Levetiracetam Ouverte Hétérogène (10) Non 3000 55 TOXINE BOTULIQUE DANS LES DYSTONIE
Mécanismes d’action et principes généraux
L’utilisation thérapeutique de la toxine botulique (TB) à partir de la fin des années 80 a constitué un progrès considérable dans la prise en charge des dystonies et en particulier des formes focales. La TB est produite par une bactérie anaérobie, Clostridium Botulinium. Elle est responsable du botulisme en cas d’ingestion accidentelle. En thérapeutique, la toxine est purifiée et est injectée localement dans les muscles impliqués dans la dystonie. Il existe sept sérotypes différents (A-G) de TB.
Seules les sérotypes A et B sont commercialisés et utilisés en thérapeutique. La forme native de la TB est une protéine de 150 kD inactive. Elle devient active après clivage en deux fragments : l’un de 100 kD (chaine lourde) et l’autre de 50 kD (chaine légère) par une enzyme qui reste lié à la protéine par un pont disulfure. L’extrémité C-terminale de la chaîne lourde se lie avec les terminaisons nerveuses pré- synaptiques cholinergiques. Après endocytose du complexe, la chaîne légère passe de l’endosome vers le cytosol du neurone, via un canal formé dans la membrane par l’extrémité N-terminale de la chaîne lourde. Quelque soit le type de toxine, la chaîne légère a une activité enzymatique de type endopeptidase qui clive certaines protéines neuronales permettant la liaison des vésicules cholinergiques à la membrane synaptique et indispensables à l’exocytose. L’action de chaque type de TB s’effectue sur une protéine ou à un site de clivage spécifique. Au final, la TB empêche la libération d’acetylcholine dans la fente synaptique au niveau de la plaque motrice et du système nerveux végétatif. Au niveau du muscle strié, il en résulte une dénervation chimique et une paralysie (ainsi qu’une amyotrophie) aux sites d’injection. L’action de la toxine est irréversible mais l’effet clinique s’épuise progressivement grâce à la réinnervation qui tend à créer de nouvelles jonctions neuromusculaires.
Formulations disponibles
Les préparations de toxine botuliques disponibles commercialement et bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2. — Spécialités pharmaceutiques à base de toxine botulique utilisées dans la dystonie Molécule Nom commercial Dilution Remarques Toxine Botulique A BOTOX© 1 à 4 ml 1U BOTOX* = 1 U XEOMIN*
XEOMIN© 1 à 4 ml Non conjuguée DYPSORT© 1 à 4 ml 1U BOTOX = 2-6 UI DYSPORT Toxine botulique B NEUROBLOC© Solution 5000 U /ml Schématiquement, la TB de type A (TB-A) existe sous trois formes différentes :
BOTOX©, XEOMIN© et DYSPORT©. Elles se présentent sous forme de lyophilisat à diluer dans du soluté salé isotonique. BOTOX© et DYSPORT© sont conjuguées à d’autres protéines (albumine en particulier), ce qui n’est pas le cas de XEOMIN©.
Les fabricants de TB indiquent la dose en unités (U). Quelque soit le type de toxine, l’unité est définie comme la DL50 chez la souris. Pour autant, l’activité clinique pour une dose équivalente en unités diffère selon les TB. Il existe une littérature abondante qui vise à déterminer une équivalence de dose entre les différents types de TB-A. On considère que XEOMIN© et BOTOX© ont un effet équivalent. En revanche les études ayant comparé BOTOX© à DYSPORT© concluent à des équivalences très variables allant de 2 à 6 U de DYSPORT© pour 1 U de BOTOX© [29].
Pour cette raison, il est recommandé de ne pas effectuer de conversion à priori lorsque l’on est amené à changer de TB mais de faire une nouvelle titration.
Il n’existe qu’une seule spécialité à base de TB-B (Neurobloc©) commercialisée sous forme de solution à la concentration de 5000 U/ml. Il n’y a pas de données solides d’équivalence entre la TB-B et les différentes TB-A.
Principes d’utilisation clinique
L’effet paralysant focal et réversible de la TB est mis à profit pour le traitement des dystonies. La titration s’effectue de manière progressive afin de déterminer la dose optimale permettant de réduire l’activité musculaire anormale sans entrainer de paralysie sur le muscle injecté ou sur les muscles adjacents. Les paramètres à prendre en compte pour prédire l’effet clinique sont la dose injectée (en unités) et le volume (donc la dilution). Ces paramètres sont adaptés en fonction de la taille du muscle, de sa localisation et de la sévérité de la dystonie (les doses seront ainsi très largement inférieures pour les muscles de la face par rapport à celles utilisées pour le cou).
L’efficacité de la TB dans la dystonie dépend aussi d’une double expertise clinique qui doit, d’une part, permettre d’analyser finement les muscles impliqués dans la dystonie et, d’autre part, de cibler correctement ces muscles lors de l’injection.
L’effet est réversible ce qui oblige à renouveler les injections à intervalle régulier (tous les 3 à 4 mois en général). Les techniques utilisées pour le repérage varient selon les localisations et les équipes. Selon la taille des muscles, la complexité anatomique de la région et les habitudes, on peut utiliser un repérage s’appuyant sur l’anatomique et la palpation, sur un enregistrement électromyographique (EMG) de détection à l’aiguille ou sur les effets de la stimulation électrique.
Effets indésirables et contre-indications
Le principal effet indésirable de la TB est l’apparition, après l’injection, d’un déficit moteur dont le retentissement peut être plus ou moins important selon les régions injectées. Lorsque la TB est injectée dans les muscles cervicaux antérieurs ou le larynx, il existe un risque de troubles de la déglutition dont les patients doivent être prévenus. D’exceptionnels cas de troubles moteurs à distance du site d’injection, secondaire à un passage systémique de la toxine, ont été rapportés notamment à fortes doses [30].
Chez certains patients, la TB est d’emblée inefficace malgré une optimisation du protocole d’injection. Ces échecs de la toxine sont le plus souvent expliqués par une indication discutable (postures anormales liées à des déformations musculosquelettiques et non à une dystonie par exemple [31]). Les résistances secondaires sont souvent secondaires à une immunisation contre la TB qui peut être testée cliniquement (injection test au niveau d’un muscle corrugator) soit électromyographiquement (mesure du potentiel moteur avant et après injection de TB).
Il n’y a pas de contre-indication absolue à la TB. Les contre-indications relatives sont les pathologies de la jonction neuro-musculaires ou du motoneurone (risque d’aggravation au site d’injection ou d’effet par passage systémique [32]), l’utilisation concomitant d’antibiotiques de la famille des aminoglycosides et la grossesse.
TECHNIQUES DE RÉEDUCATION DANS LES DYSTONIES
Des techniques non spécifiques de rééducations sont utiles dans les formes sévères de dystonies (en particulier dans les dystonies secondaires, souvent caractérisées par l’existence d’une spasticité et d’un syndrome parkinsonien associés aux mouvements dystoniques). Elles visent à maintenir les amplitudes articulaires, à limiter les déformations musculo-squelletiques et à prévenir l’apparition de postures fixées. Il s’agit également de permettre une meilleure adaptation au handicap (prise en charge des troubles de la marche par exemple).
Certaines stratégies spécifiques ont été développées en particulier dans les dystonies focales de fonction (crampe des écrivains et des musiciens) et dans les torticolis spasmodiques. Bien qu’utilisées dans les centres experts, leur bénéfice à long terme doit être rigoureusement évalué afin de déterminer leur place dans la prise en charge globale des dystonies.
Rééducation des dystonies de fonctions des membres supérieurs
Une approche basée sur l’immobilisation par attelle du membre supérieur atteint pendant quatre à cinq semaines a été évaluée sur huit patients ayant une forme réfractaire de crampe de écrivains. Après vingt-quatre semaines, le bénéfice était modéré pour quatre patients et marqué pour les quatre autres. Au moment du retrait de l’attelle, il existait une perte de dextérité de la main [33]. De plus, la persistance du bénéfice à plus long terme n’est pas démontrée.
L’utilisation de systèmes d’écriture réalisant un meilleur support du stylo peuvent aussi être utiles en permettant de soulager les muscles de la main et de l’avant bras et en favorisant l’utilisation des muscles proximaux (comme si le patient écrivait sur un tableau) [34]. Plus récemment des stratégies basées sur des stimulations somatosensorielles répétitives (lecture quotidienne en Braille, tâche de discrimination sensorielle) supposées corriger la représentation corticale de la main ont été testées avec une certaine efficacité [35, 36]. En pratique quotidienne notre approche est fondée sur un programme de rééducation adapté à l’analyse des caractéristiques de la crampe des écrivains de manière individuelle pour chaque patient. La première étape a pour objectif d’obtenir un relâchement actif des muscles impliqués dans la dystonie. Les patients doivent ensuite améliorer la précision et l’indépendance des mouvements des doigts et du poignet. Enfin, les muscles qui permettront une correction de la posture dystonique sont progressivement entrainés à l’aide d’exercices graphiques adaptés. Au final, les patients ne seront pas « guéris » de leur crampe des écrivains mais auront ré-appris à écrire selon un programme moteur différent et pourront effectuer des activités graphiques avec un meilleur confort [37].
Au delà du bénéfice clinique, cette technique pourrait permettre de corriger les dysfonctionnements corticaux sous-tendant la dystonie. Après application du programme de rééducation, on observe en effet une normalisation du défaut de repré- sentation de la main au niveau du cortex somesthésique primaire observé dans la crampe des écrivains [38].
Rééducation des dystonies cervicales
La rééducation basée sur le bio-feedback électromyographique a été la première technique spécifique rigoureusement évaluée dans les dystonies cervicales [39].
Comme pour les crampes des écrivains, nous privilégions une approche utilisant l’analyse individuelle des caractéristiques de la dystonie : dans les formes cloniques, l’accent sera mis sur le travail des muscles permettant d’obtenir une meilleure stabilisation de la tête alors que dans les formes plus toniques, l’objectif sera de renforcer les muscles correcteurs [37].
STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES GÉNÉRALES SELON LA SITUATION CLINIQUE
Dystonies primaires
Le traitement des dystonies primaires (focales ou généralisées) est uniquement symptomatique et la stratégie dépend principalement de l’extension topographique de la dystonie. Même si la stimulation cérébrale profonde n’est pas l’objet de cette revue, il faut souligner que cette technique est le traitement de recours à envisager en première intention pour les formes généralisée. Pour les dystonies cervicales sévères la stimulation cérébrale profonde peut être discutée et certaines équipes ont encore recours à la chirurgie de dénervation sélective.
Formes focales
Dystonies cervicales
Le traitement de première intention des dystonies cervicales est la toxine botulinique. Une méta-analyse récente portant sur treize études [40] a conclu que les principales préparations disponibles de TB-A étaient plus efficaces sur la sévérité des mouvements involontaires (amélioration de 75 % en moyenne) et sur la douleur qu’un placebo avec une relation dose-effet claire aussi bien pour l’efficacité que pour la tolérance (déficit moteur cervical, dysphagie, douleurs locale). La TB-A est également supérieure aux anticholinergiques [13]. Bien que moins nombreuses, les études de suivi à long terme suggèrent que la TB-A reste efficace après dix ans de suivi chez deux tiers de patients [41]. En cas de résistance acquise à la TB-A, la TB-B constitue une alternative efficace [42] avec un profil d’effets indésirables similaire à celui de la TB-A malgré une fréquence supérieure de sécheresse buccale.
Les techniques utilisées varient selon les équipes. Schématiquement les muscles ciblés sont le splénius capitis ipsilatéral et le sterno-cleido-matsoidien contralatéral par rapport au côté du mouvement de rotation. D’autres muscles sont également injectés en fonction de la sémiologie tels que le trapèze, le levator scapulae, le semispinalis et plus rarement les scalènes. Dans les formes complexes, les tentatives d’optimisation doivent être répétées avant de conclure à une absence d’efficacité. La rééducation exerce un effet synergique de celui de la TB et doit être entreprise en parallèle. Les traitements médicamenteux sont modérément efficaces et ne sont utilisés qu’en appoint.
Crampes des écrivains
Plusieurs études, dont certaines contrôlées [43, 45], ont montré l’efficacité des injections de TB dans les dystonies du membre supérieur et en particulier dans les dystonies de fonction (crampe des écrivains). Même s’il existe des difficultés importantes de prise en charge (les déficits moteurs induits dans les muscles injectés ou adjacents peuvent être invalidants), une étude récente a montré que ma moitié des patients ayant débuté un traitement par TB recevait encore le traitement après un an [45]. Dans cette indication, il existe un bénéfice démontré à utiliser un repérage en EMG permettant d’améliorer la spécificité du ciblage. La rééducation doit être entreprise parallèlement aux injections de TB.
Blépharospasmes
Le traitement de référence du blépharospasme est également la TB. Depuis l’étude contrôlée contre placebo initiale publiée en 1987 [46], de nombreuses équipes ont confirmé l’efficacité de la TB dans cette indication pour plus de 90 % des patients avec un bénéfice à long terme se maintenant dans 80 à 90 % des cas [47]. Les injections ciblent les orbiculaires des paupières dans le segment oculaire ou pré- tarsal. Le nombre de sites d’injection et les doses dépendent de l’expérience de l’injecteur. Les autres muscles parfois injectés dans les formes plus étendues (syndrome de Meige) sont le frontal, le corrugator, le masséter et le peaucier du cou. Les effets indésirables fréquents sont le ptosis, la diplopie, les difficultés d’accomodation et les hématomes locaux.
Autres dystonies de l’extrémité céphaliques
La TB est le seul traitement réellement efficace pour les dystonies oromandibulaires [48]. Le choix des muscles ciblés dépend de la forme clinique et de l’analyse clinique de la dystonie qui peuvent s’avérer complexes. Schématiquement, les dystonies en ouverture nécessitent de traiter les muscles digastriques et parfois les muscles ptérygoïdiens latéraux. Dans les dystonies en fermeture, on injecte préférentiellement les masséters et les temporaux et parfois les ptérygoïdiens médiaux. La technique d’injection et en particulier l’utilisation d’un repérage EMG varie selon l’expérience des équipes. Les effets indésirables fréquents sont une dysphagie, des difficultés de mastication ou de déglutition, une dysarthrie ou une dyspnée.
Les dysphonies spasmodiques sont également une indication à la TB [49]. Dans les formes en adduction (voix serrée et parfois tremblée), l’efficacité est spectaculaire (90 à 95 % des patients avec une amélioration de 80 à 100 % de la qualité de la voix).
Les injections sont effectuées directement dans les cordes vocales avec des techniques et des voies d’abord variables selon les équipes (percutanée ou laryngscopie).
Les risques principaux sont une dysphagie et une hypophonie transitoires. La prise en charge des dysphonies en abduction (voix chuchotée) est plus complexe avec un bénéfice jugé significatif chez 70 % des patients.
Formes étendues ou généralisées
La stratégie thérapeutique repose avant tout sur l’utilisation des traitements pharmacologiques. Le trihexyphenidyl à la dose maximale tolérée est utilisé en première intention. Les autres molécules (principalement les benzodiazépines, la tétrabénazine et le baclofène) peuvent constituer un appoint. S’il existe une cible focale dont la prise en charge permet d’envisager un bénéfice fonctionnel, les injections de TB peuvent être utilisées. En pratique, l’essor de la stimulation cérébrale profonde a représenté l’avancée thérapeutique majeure des dix dernières années dans les dystonies étendues sévères ou réfractaires compte-tenu de l’efficacité insuffisante du traitement médical.
Dystonies secondaires
La prise en charge diagnostique et thérapeutique doit se focaliser sur les rares pathologies curables qui doivent être recherchées et, le cas échéant, traitées en priorité. Un aperçu des traitements étiologiques disponibles pour les affections à l’origine de dystonies secondaires est présenté dans le tableau 3.
Tableau 3. — Principales causes curables de dystonie secondaire avec leurs traitements Pathologie
Traitement
Maladie de Wilson Zinc Per-Os, D-penicillamine et Trientine
Troubles du métabolisme des monoamines Levodopa , anticholinergiques, agonistes dopaminergiques 5-HTP, BH4 ou régime pauvre en phenylalanine selon le deficit enzymatique
Maladie des ganglions de la base sensible à la
Biotine 5-10 mg/kg par jour biotine
Déficit en pyruvate dehydrogenase Vitamine B1, régime cétogène
Déficit du transport intra-cérébral du glucose
Régime cétogène (Glut1)
Acidurie glutarique de type 1 Régime pauvre en lysine et en tryptophan, carnitine
Acidurie Propionique Régime pauvre en acides amines branches
Maladie de Gaucher Thérapie enzymatique (imiglucerase): bénéfice sur les symptômes systémiques mais pas sur les signes neurologiques BH4: tetrahydrobioptérine, 5-HTP: 5-hydroxytryptophane.
Le traitement symptomatique des dystonies secondaires est globalement similaire à celui proposé dans les formes primaires. En complément de la kinésithérapie, un traitement pharmacologique peut être proposé en utilisant les anticholinergiques, les benzodiazépines, les agents dopaminergiques, la tétrabénazine et les neuroleptiques atypiques tels que la clozapine. Le baclofène, notamment en administration intrathéchale est plus souvent proposé dans les dystonies secondaires que dans les formes primaires car la composante spastique est parfois importante. Cependant, l’utilisation de ces traitements se fait sur une base uniquement empirique avec un bénéfice en général médiocre. Dans l’approche thérapeutique, il est important d’envisager la possibilité d’une dystonie dopa-sensible chez tous les patients dystoniques et/ou parkinsoniens n’ayant pas de diagnostic étiologique clair. Il est donc légitime, le cas échéant, de commencer par un traitement d’épreuve à la lévodopa.
Par ailleurs, il est important de prendre en compte le fait que les patients atteints de formes secondaires de dystonie ont souvent des mouvements anormaux qui s’intè- grent dans des tableaux neurologiques et ou systémiques complexes qui peuvent notamment inclure une atteinte cognitive et des troubles du comportement. De ce fait, ces patients présentent un risque plus élevé de complications iatrogènes qui doit être pris en compte dans le choix thérapeutique et le soin apporté à leur suivi. En plus du traitement pharmacologique, les injections de toxines botuliques peuvent être utilisées, dans ce contexte, comme traitement d’une dystonie focale ou d’une cible focale dans le cadre de mouvements anormaux diffus. Malgré l’existence des lésions cérébrales progressives des ganglions de la base dans les dystonies secondaires, la stimulation cérébrale a été proposée à certains patients ayant des mouvements anormaux sévères et pharmaco-résistants [50]. Les résultats sont encourageants mais la réalisation d’études contrôlées est nécessaire afin de déterminer l’efficacité réelle de cette approche dans ce groupe de patient et de préciser les patients qui peuvent en attendre le plus grand bénéfice.
CONCLUSION
Le traitement médical des dystonies repose sur une prise en charge pluridisciplinaire associant pharmacothérapie, injections ciblées de toxine botulique et techniques spécifiques de rééducations. Si les outils thérapeutiques ont peu évolué au cours des vingt dernières années, l’optimisation des procédures a permis d’améliorer notablement la qualité de la prise en charge des patients notamment pour les dystonies focales. Dans les formes sévères, l’essor de la stimulation cérébrale profonde a constitué une avancée majeure dans le traitement symptomatique d’une pathologie le plus souvent incurable.
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Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 3, 935-950, séance du 3 mai 2011