Les allergies médicamenteuses demeurent un domaine de l’allergologie, de l’immunologie clinique et de la pharmacologie, très insuffisamment exploré. Elles résultent de réactions immunologiques dirigées contre des substances médicinales prises à des doses normalement tolérées. Du fait de leur faible incidence, elles ne sont habituellement pas détectées pendant la phase de développement du médicament, mais le plus souvent après leur commercialisation, grâce à la vigilance des médecins et l’expertise des centres régionaux de pharmacovigilance.

À titre individuel pour le patient, les suspicions non confirmées entraînent des évictions aussi larges qu’inappropriées, une modification de prescription aux consé- quences parfois néfastes (induction de résistances antibiotiques, contrainte d’une attention constante et source d’angoisse aux substances prescrites avec parfois perte totale de confiance vis-à-vis des médicaments et de leurs prescripteurs), le retard d’un traitement de première ligne, le surcoût possible enfin du choix permanent d’alternatives. Pourtant les outils cliniques (et trop rarement biologiques) du diagnostic sont maintenant performants pour affirmer ou infirmer la responsabilité d’un médicament dans une réaction [1].

À l’échelon de la population, les suspicions non confirmées amènent à un défaut de connaissance des mécanismes impliqués et des facteurs de risque car, seul un diagnostic formel permet de mettre en place les mesures de prévention et de traitement adaptées individuelles et collectives [2]. Les recherches en immunologie ont permis de mieux les comprendre [3] mais cependant pas pour l’instant de les prévenir. Les recherches épidémiologiques quant à elles, permettent non seulement de mieux les approcher en termes d’incidence et de facteurs de risque mais parfois de mieux les prévenir. Certains facteurs de risque de l’allergie médicamenteuse ont en effet été identifiés, qui sont liés au médicament ou aux modalités de traitement, ou bien au patient lui-même [3]. La vraie question est celle-ci : que peut apporter cette recherche à la singularité d’un individu ? Voici dans cette revue, à travers quelques exemples récents comment les études d’épidémiologie interventionnelle ont pu (et pourront encore) réduire les risques et l’incidence de certaines allergies médicamenteuses.

NOTIONS D’ÉPIDÉMIOLOGIE INTERVENTIONNELLE

L’épidémiologie sert à mesurer l’importance des problèmes de santé dans une population (description), à identifier les facteurs de risque et les populations particulièrement exposées (analyse) et à évaluer les moyens mis en œuvre pour améliorer l’état de santé des collectivités (intervention) [4]. L’épidémiologie interventionnelle ou évaluative complète naturellement les épidémiologies descriptive et analytique.

Elle évalue les actions entreprises avec un cahier des charges méthodologique. Les mesures préventives doivent être efficaces pour les individus, et fiables et acceptables financièrement pour la collectivité. Elles s’adressent aux sujets non malades en neutralisant l’exposition aux facteurs de risque (prévention primaire) ou aux sujets malades de façon à ne pas aggraver leur maladie (préventions secondaire et tertiaire) grâce à un dépistage précoce et un suivi adapté. La prévention primaire a pour objectif de diminuer l’incidence de la maladie, donc le nombre de nouveaux cas.

Les préventions secondaire et tertiaire s’adressent aux sujets malades et aux consé- quences de la maladie.

L’évaluation du succès d’un programme de prévention se mesure en critères de faisabilité, résultats et coûts. Il doit donc être évalué scientifiquement. La comparaison de groupes constitués par tirage au sort (essais d’intervention randomisés) représente la meilleure solution méthodologique pour mesurer l’efficacité de telles actions, mais n’est pas toujours éthiquement possible. Dans ce dernier cas, il faut avoir recours aux études d’observation et notamment aux registres et cohortes de malades. Lorsque l’efficacité des mesures proposées a été démontrée, il est nécessaire d’évaluer la faisabilité réelle de ces actions à l’échelon d’une plus grande population.

Les résultats obtenus par le programme de recherche doivent être éprouvés et s’adapter à l’existant, beaucoup moins contrôlable en routine qu’en recherche. Des programmes pilotes vérifient donc que le bilan coût/efficacité obtenu en routine est de même ordre que celui observé dans les recherches préalables. Le niveau de la recherche épidémiologique en allergies médicamenteuses permet-il cela ?

FACTEURS DE RISQUES D’ALLERGIES MÉDICAMENTEUSES

Certains facteurs de risque de l’allergie médicamenteuse ont été identifiés [3]. Ceux liés aux médicaments ne permettent pas encore une prévention efficace car les méthodes de dépistage lors les phases de développement préclinique ne sont pas suffisamment avancées. Ainsi, les propriétés chimiques et le poids moléculaire du médicament constituent un facteur de risque important qui devrait être pris en compte. Certains médicaments sont plus allergisants que d’autres mais le niveau de preuve est faible. Un composé de faible poids moléculaire peut devenir antigénique pour les cellules T et B après fixation soit directement (haptène) soit après métabolisme (prohaptène) ou transformation non enzymatique (préhaptène) par liaisons covalentes à une protéine [5]. D’autres médicaments ne sont pas réactifs, mais interagissent directement par des liaisons non covalentes avec un récepteur de cellule T ou une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), sans présentation antigénique par la cellule présentatrice de l’antigène (phénomène appelé pharmacological interaction with i mmune receptors ou concept p-i ) [6]. Ceci devrait être prédictible in vitro .

Le risque de développer une allergie médicamenteuse est aussi dépendant de l’hôte lui-même et du niveau de stimulation de son système immunitaire au moment de l’administration du médicament. Ainsi, les patients souffrant du SIDA sont dix à cent fois plus touchés par les allergies médicamenteuses que les personnes non infectées par le VIH [7]. Une infection par virus herpès est également un facteur de risque pour le déclenchement d’allergies sévères généralisées à éosinophiles appelées DRESS ( drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ) aux médicaments [8]. Les maladies allergiques dépendent à la fois de facteurs génétiques et environnementaux. Les études immunogénétiques sérieuses dans le domaine des allergies médicamenteuses concernent essentiellement l’analyse d’haplotypes HLA. Deux études étonnantes menées à Taiwan par le groupe de Chen et al. sur la population chinoise Han ont montré une très forte association entre le marqueur génétique HLA-B*1502 et le syndrome de Stevens-Johnson induit par la carbamazépine dans une première étude [9] et, dans une seconde, une forte association de l’allèle HLA-B*5801 et un DRESS induit par l’allopurinol [10]. Le groupe de Mallal et al.

a identifié les allèles HLA-B*5701 et Hsp70-Hom M493T comme des marqueurs génétiques hautement prédictifs d’une susceptibilité à l’allergie de type DRESS à l’abacavir dans une population SIDA de l’Ouest Australie [11]. Ce résultat, confirmé dans d’autres populations avec des puissances d’associations un peu plus faibles, a eu une forte répercussion sur la prise en charge clinique des patients (voir plus loin).

APPLICATIONS DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE INTERVENTIONNELLE AUX ALLERGIES MÉDICAMENTEUSES

Peut-on dépister les allergies aux curares avant une intervention ?

L’existence de réactions d’hypersensibilité immédiate de mécanisme non immunologique révélée par l’analyse épidémiologique d’accidents per-anesthésiques pharmaco-induits est connue de longue date. Elle a permis d’identifier un mécanisme génétiquement lié dans des affections aussi diverses que la curarisation prolongée caractérisant les déficits en pseudocholinesterase [12], ou l’hyperthermie maligne [13]. L’identification du mécanisme de ces réactions permet grâce à des tests biochimiques et génétiques la mise en place de stratégies efficaces de prévention.

Concernant les réactions péri-opératoires d’hypersensibilité immunologique [14], la pertinence des tests prédictifs d’allergie aux produits utilisés pendant une anesthésie n’est pas bonne [15, 16]. Si les sensibilité et spécificité des tests aux anesthésiques généraux, β-lactamines et latex sont excellentes, elles ne dépendent pas de la prévalence de la maladie, contrairement aux valeurs prédictives. Ainsi, à l’échelon d’une population, aucune conclusion valable ne peut être extraite des résultats de tests cutanés chez une personne sans antécédents allergiques au produit testé, du fait de la faible prévalence des réactions allergiques immédiates survenant lors d’une anesthésie et du nombre de patients qui devraient être testés.

Ces situations sont toujours frustrantes pour les patients inquiets mais cette absence de fiabilité des tests prédictifs est régulièrement rappelée dans les recommandations françaises [17]. Par contre, ne pas réexposer un patient à un allergène contre lequel il est sensibilisé est fondamental. Cette attitude de prévention secondaire, logique, n’a cependant pas été évaluée scientifiquement. Après un accident d’anesthésie, peu de patients bénéficient d’une enquête allergologique, pour des raisons personnelles (accident non déclaré ou non exploré par les praticiens, refus du patient de se rendre en consultation) ou pour des raisons médicales (par exemple aggravation de l’état de santé). Les sociétés françaises d’anesthésie réanimation et d’allergologie, préconisent l’utilisation d’un auto-questionnaire détaillé rempli par les patients avant une consultation pour rechercher ces signes de sensibilisation vis-à-vis d’un médicament anesthésique et du latex. Elles ont parfaitement défini les groupes à risque [17].

Dépister une allergie avant toute prescription est une obligation

Tout professionnel de santé a le devoir non seulement de déclarer tout effet secondaire observé chez un de ses patients, qu’il ait ou non prescrit/délivré lui même le médicament, mais aussi de s’enquérir, avant prescription d’un antécédent d’effet secondaire à ce médicament. La pharmacovigilance est bien organisée en France, avec trente et un Centres Régionaux, répartis de façon à favoriser les échanges de proximité avec les professionnels de santé et connectés en réseau à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Cependant, en médecine générale, par exemple, ces Centres estiment que moins d’un effet sur 20 000, et moins d’un effet grave sur 6 000, parviennent à leur connaissance [2]. Or, le facteur de risque le plus fort de faire une allergie médicamenteuse, c’est d’en avoir déjà fait une [18]. Les notifications spontanées d’effets indésirables médicamenteux graves ou inattendus sont nécessaires pour identifier de nouveaux risques, et prendre rapidement les mesures nécessaires pour assurer la sécurité d’emploi des médicaments après leur mise sur le marché. C’est notamment ainsi que l’abacavir a eu une modification d’AMM et que tous les médecins ont été informés du risque allergique, que la glafénine a été retiré du marché en 1992 eu égard aux risques de choc anaphylactique, ou plus récemment le bufexamac en raison du risque d’allergies cutanées.

Faut-il supprimer les sirops anti-tussifs à base de pholcodine en vente libre ?

Dans 15 à 50 % des cas, l’allergie per-opératoire aux curares survient lors de la première administration de ce produit, suggérant une sensibilisation préalable par une substance différente possédant des épitopes communs avec ceux-ci [19]. La fréquence relative des réactions allergiques impliquant les curares a été rapportée par comparaison entre trois pays proches. Près de 90 % des réactions allergiques per-opératoires en Norvège contre 8 % en Suède et Danemark sont liées aux curares [20]. Ces différences ont été mises à profit afin d’analyser des différences éventuelles d’utilisation de produits source d’ammoniums quaternaires, épitopes reconnus responsables de ces allergies. La consommation de plus de 200 xénobiotiques en Suède et Norvège a donc été comparée et seul le fait que la codéine/pholcodine soit en vente libre en Norvège et pas en Suède fut relevé. L’hypothèse d’une sensibilisation croisée avec un dérivé de la morphine, la pholcodine, a ensuite été étayée. Tout d’abord, l’administration de sirop à base de pholcodine stimule chez des témoins la synthèse d’IgE totale et spécifiques anti-morphine, anti-pholcodine et anti-suxaméthonium [21, 22]. L’analyse de sérums suédois, prélevés dans les années 70 et 80, périodes pendant lesquelles un sirop à base de pholcodine était encore en vente libre dans ce pays (Tussokon® comprimé a été retiré en 1985 et Tussokon® sirop en 1989), enregistre un niveau de sensibilisation IgE anti-ammonium quaternaire proche de celui de la Norvège tandis qu’il disparait progressivement à partir des années 90 [23].

Cette hypothèse a fait alors l’objet d’une étude prospective multicentrique internationale incluant plusieurs pays d’Europe et d’Amérique, qui a montré une corrélation statistiquement significative entre la consommation de pholcodine (en kilo par millions d’habitants) et la sensibilisation IgE anti-pholcodine et anti-succinylcholine [24]. Elle a aussi démontré que d’autres produits sont probablement impliqués.

La France est dans cette liste, le pays le plus consommateur avec vingt-trois spécialités (quatorze noms) enregistrées en vente libre contenant de la pholcodine !

La Norvège a alors rapidement pris les mesures qui s’imposent et retiré de son marché en mars 2007 le seul produit potentiellement en cause (Tuxi®). Une analyse récente démontre déjà après trois ans, une baisse non seulement de la sensibilisation mesurée par les IgE anti-pholcodine, anti-morphine et anti-suxamethonium mais aussi du nombre de chocs aux curares [25]. L’Afssaps quant à elle a annoncé en avril 2011 dans une ‘‘ Lettre aux professionnels de santé ’’ qu’elle a initié une procédure européenne de réévaluation du bénéfice/risque des médicaments à base de pholcodine dont les conclusions sont attendues pour juillet 2011 et qu’en attendant, la délivrance des spécialités à base de pholcodine est soumise à prescription médicale obligatoire (Liste 1).

Apports de l’immunogénétique au traitement des sidéens par l’abacavir

Les auteurs australiens travaillant sur les polymorphismes génétiques susceptibles d’expliquer les réactions sévères de type DRESS à l’abacavir [11], ont suggéré que des tests génétiques prospectifs devaient être réalisés pour identifier les patients à risque. Leur étude clinique en double aveugle a validé l’utilité de rechercher le génotype HLA B5701 et d’exclure du traitement par abacavir les 5,6 % de patients vpositifs. Aucun des 802 patients du groupe dépisté n’a développé de DRESS, contre 23 des 842 patients du groupe contrôle [26]. L’analyse coût efficacité est en faveur du dépistage [27], maintenant systématique qui a permis d’éviter la sortie du marché d’une molécule très efficace dans le SIDA.

CONCLUSION

Les données de l’Epidémiologie Interventionnelle appliquées aux allergies médicamenteuses montrent clairement les progrès réalisés durant ces dernières années dans ce champ de la médecine longtemps inexploré. Les stratégies évaluées dans des études cliniques amènent déjà à des mesures de prévention primaire collectives (retrait des sirops en vente libre à base de pholcodine en Norvège, d’autres pays devraient suivre), individuelles (dépistage d’une éventuelle allergie avant toute prescription de médicaments), ou intermédiaires visant les groupes à risque (phé- notypage HLA B5701 avant prescription d’abacavir à un sujet souffrant du SIDA, diagnostic de certitude après réactions per-opératoires de façon à documenter et dépister les cas réellement allergiques).

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DISCUSSION

M. Jacques BATTIN

Quelle est la situation actuelle de l’allergie à la pénicilline et à l’aspirine, cette dernière connue sous le nom de syndrome de Widal ayant causé des milliers de morts par an ?

Qu’elles en sont les causes et la prévention ?

Les facteurs de risque de ces deux hypersensibilités (allergique pour la pénicilline et en général non allergique pour l’aspirine) sont encore très peu connus et donc aucune étude dite interventionnelle n’a pu être menée. C’est dommage, car il s’agit des réactions, de très loin, les plus fréquentes et quelques facteurs génétiques ont été identifiés. Même s’ils ont besoin d’être confirmés, ceux-ci augmentent en fait le risque de façon modeste comparée à la présence d’un HLAB5701 pour le syndrome DRESS à l’abacavir. J’émets donc de forts doutes quant à leur utilité future.

M. Jean COSTENTIN

La pholcodine ne pourrait-elle pas être sensibilisante par l’entremise de récepteurs opioïdes, tels les récepteurs de type delta, versus la réponse immunitaire ?

Je n’ai pas la réponse, de même que nous ne comprenons pas pourquoi la pholcodine augmenterait le risque d’allergies aux curares et pas aux autres opiacés tels que la codéine par exemple. Il s’agit certainement d’une piste de recherche intéressante.

M. Pierre GODEAU

Les ammoniums quaternaires sont largement utilisés par voie cutanée ou muqueuse et sont susceptibles d’être allergisants. Y a-t-il une allergie croisée avec leur usage per os ? Est-ce un mécanisme différent ?

Ces composés donnent à la fois des allergies retardées, de type immunologique IV et immédiates plus rarement. Le passage d’une forme à l’autre n’est pas connu et considéré comme improbable. Cependant, des travaux sont en cours à l’hôpital universitaire de Strasbourg (Pr de Blay) afin de voir si les personnes souffrant d’allergies de contact à ces composants (souvent d’origine professionnelle) sont également à risque de sensibilisation IgE-dépendante vis à vis de ces même produits.

M. Jean-Pierre NICOLAS

La sensibilisation vis-à-vis de l’ammonium quaternaire explique les réactions allergiques déclenchées par les curares. Qu’en est-il du risque professionnel de sensibilisation croisée :

par exemple des coiffeurs et esthéticiennes qui utilisent des produits cosmétiques porteurs d’un groupement ammonium quaternaire ? En ce qui concerne les Béta lactames : Pénicillines et céphalosporines : une collaboration importante entre l’Unité Inserm954 dirigée par mon élève Jean-Louis Guéant, et des équipes de Rome et de Malaga a mis en évidence des facteurs génétiques qui favorisent la réaction allergique et augmentent la réponse Ig E. Il existe d’autre part de nombreux facteurs environnementaux. Quelle influence pensez vous que les facteurs génétiques peuvent avoir sur les facteurs environnementaux ?

C’est la question que s’est posée le Pr de Blay de Strasbourg et ses travaux sont en cours.

Chez ces personnes, il recherche des IgE spécifiques anti-ammonium quaternaire et anti-curares. C’est bien dans un environnement particulier que certains variants génétiques vont s’exprimer et pas dans un autre. Les allergies en général, et les allergies aux pénicillines en particulier, sont le prototype de ces maladies multi-géniques à effet puissant de l’environnement. Nous sommes encore loin d’avoir déchiffré le puzzle que composent les quelques gènes et les quelques facteurs environnementaux impliqués.

M. Claude MOLINA

Dans l’enquête sur l’anaphylaxie per anesthésique en France, peut-on expliquer la différence d’incidence et de prévalence entre homme et femme, ce qu’on ne retrouve pas chez l’enfant ou l’adolescent ?

Il est exact que les femmes sont trois fois plus atteintes que les hommes et que cette différence apparaît après l’adolescence. Aucune explication n’est donnée actuellement, mais la modulation de la réaction immunologique induite par les hormones de type œstrogènes et progestérone est attendue.

Mme Denise-Anne MONERET-VAUTRIN

L’implication de la pholcodine dans l’incidence des anaphylaxies aux curares est indéniable.

Comment expliquer cependant que l’allergie médicamenteuse à la pholcodine soit si rare ?

Doit-on prévoir que l’attention devrait se porter sur d’autres médicaments largement prescrits comme la codéine (produits antitussifs) ?

Comment est-ce qu’un produit tel que la pholcodine pourrait être un si puissant sensibilisant pour un produit apparenté (les curares) et pas pour lui-même. Les connaissances immunologiques modernes sont mises en échec ici. Je suis de ceux qui demandent une prudence et un suivi après le retrait ou le listage de la pholcodine. En effet, d’autres opiacés sont utilisés comme anti-tussifs, et notamment la codéine.

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 6, 1335-1344, séance du 28 juin 2011