INTRODUCTION

En Juin 2009, l’Organisation Mondiale de la Santé déclarait pandémie, l’infection virale grippale A(H1N1)v. En France, une campagne de masse de vaccination débutait alors selon les recommandations de l’Agence Européenne du Médicament [European Medicines Agency (EMA)]. Comme demandé par l’EMA, la campagne de vaccination de masse s’associait à un suivi intensif de pharmacovigilance.

Dans ce travail, nous présentons les résultats du suivi de pharmacovigilance de cette vaccination depuis le 21 Octobre 2009 jusqu’au 15 Juin 2010 pour les deux vaccins les plus utilisés en France : Pandemrix® (vaccin avec l’adjuvant ASO3 indiqué chez les adultes et les enfants au delà de neuf ans) et Panenza® (vaccin sans adjuvant, surtout administré chez l’enfant de moins de neuf ans et la femme enceinte).

MÉTHODES

Le système français de pharmacovigilance comprend un réseau de trente et un centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) et repose sur la notification spontanée obligatoire des effets indésirables médicamenteux (EIM) dits « graves » et/ou « inattendus » [1].

Pour réduire la classique sous-notification des EIM (évaluée selon les études de 82 % à 98 % [2]), les autorités françaises ont mis en place, à cette occasion, la possibilité de notification en ligne (sur le site de l’AFSSaPS). Elles ont aussi permis, pour la première fois dans notre pays, la participation directe des patients (qui pouvaient déclarer en ligne à partir d’une fiche spécifique de déclaration).

Toutes les notifications d’EIM reçues par les trente et un CRPVs français étaient analysées en temps réel (chaque jour) et enregistrées dans la Banque Nationale de PharmacoVigilance (BNPV) puis envoyées au CRPV Midi-Pyrénées chargé de l’enquête. Les EIM ont été codés par chaque CRPV selon la terminologie MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) [3]. Selon la terminologie internationale en pharmacovigilance, un effet indésirable était considéré comme « grave », s’il était létal, mettait la vie en danger, entraînait une séquelle permanente, une anomalie congénitale, une hospitalisation ou un prolongement d’hospitalisation et comme « inattendu » s’il n’était pas mentionné dans le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) [4]. Un EIM « médicalement significatif » nécessitait une intervention médicale ou encore une hospitalisation de moins de vingt-quatre heures [4] . Nous avons porté une attention toute particulière aux EIM d’Intérêt définis avant le début de la campagne de vaccination par l’EMA [5], principalement les maladies démyé- linisantes et les syndromes de Guillain-Barré (GB). Nous avons retenu pour le diagnostic de GB les critères d’Asbury [6] et pour la sclérose en plaques (SEP) ceux de Mc Donalds [7]. Dans ce travail, nous ne présenterons pas les résultats du suivi chez les femmes enceintes.

RÉSULTATS

Ils sont résumés sur le tableau 1.

Tableau 1. — Effets indésirables médicamenteux (EIMs) notifiés avec les vaccins grippaux A(H1N1)v (Pandemrix® : PX and Panenza® : PZ) au système français de pharmacovigilance entre le 21 Octobre 2009 et le 15 Juin 2010.

EIM (a)

EIMs ‘‘ graves ’’ EIMs ‘‘ MedicaleEIMs ‘‘ Non graves ’’ Total Taux de ment significatifs ’’ notification(b) Vaccin

PX PZ PX PZ PX PZ PX PZ PX PZ Reaction locale(c) 1 (0) 0 32 (1) 3 (10) 2405 (99) 27 (90) 2438 30 59.5 1.9 10 (1) 4 (1) 45 (2) 10 (4) 1920 (97) 267 (95) 1975 281 48.2 17.6 Syndrome pseudo grippal(d) 5 (0) 3 (4) 41 (3) 8 (10) 1194 (96) 67 (86) 1240 78 30.2 4.9 Douleurs 9 (4) 1 (3) 26 (12) 6 (15) 177 (83) 33 (83) 212 40 5.2 2.5 Malaises 2 (0) 0 9 (1) 0 835(99) 39 (100) 846 39 20.6 2.4 Céphalées 20 (3) 1 (2) 57 (8) 2 (4) 607 (89) 49 (94) 684 52 16.7 3.3 Paresthésies 2 (1) 0 7 (3) 2 (13) 203 (96) 14( 88) 212 16 5.2 1.0 Sensations vertigineuses Convulsions(e) 7 (39) 13 (68) 8 (44) 5 (26) 3 (17) 1 (5) 18 19 0.4 1.2 8 (100) 5 (100) 0 0 0 0 8 5 0.2 0.3 Syndrome de Guillain-Barré 11 (100) 4 (100) 0 0 0 0 11 4 0.3 0.3 Maladies démyélinisantes(f) 1(0) 3 (3) 13 (2) 0 628 (98) 113 (97) 642 116 15.7 7.3 Trouble gastro-intestinal (g) 10 (2) 2 (1) 27 (5) 4(2) 510(93) 158(96) 547 164 13.3 10.3 Réactions d’hypersensibilité(h) 17 (100) 5 (100) 0 0 0 0 17 5 0.4 0.3 Décès La table indique les EIMs ‘‘ graves ’’, ‘‘ non graves ’’ et ‘‘ médicalement significatifs ’’ les plus fréquemment notifiés avec les 2 vaccins, ainsi que les EM d’Intérêt définis par l’EMA : crises comitiales, syndrome de Guillain-Barré et maladies démyélinisantes. Les chiffres indiquent le nombre de notifications et, pour chaque EIM, les valeurs entre parenthèse indiquent le pourcentage d’EIM concernés selon leur ‘‘ gravité ’’.

(a)En utilisant la terminologie MedDRA. Une même notification peut correspondre à plus de 1 code d’EIM.

(b)Notifications pour 100 000 doses administrées.

(c)Le terme ‘‘ réaction locale au sire d’injection ’’ inclut les EIMs locaux à type de douleur, chaleur, hématome, induration, inflammation, érythème, eczéma, œdème et ecchymose.

(d)Le terme ‘‘ syndrome pseudo-grippal’ inclut les syndromes pseudo-grippaux, frissons, fièvre, fatigue et asthénie.

(e)Le terme ‘‘ convulsions ’’ inclut les convulsions fébriles, les crises épileptiques ou les états de mal épileptique (status epilepticus).

(f)Le terme ‘‘ maladies démyélinisantes ’’ inclut les rechutes de sclérose en plaque (SEP) ou les premières poussées de SEP.

(g)Le terme « troubles gastro-intestinaux » correspond aux nausées, douleurs abdominales, vomissements ou diarrhées.

(h)Le terme ‘‘ réactions d’hypersensibilité ’’ correspond à des chocs anaphylactiques, hypersensibilité, urticaires ou angiœdèmes.

Durant la campagne, 4,1 millions de doses de Pandemrix® et 1,6 million de doses de Panenza® ont été administrées (données des Autorités de Santé). Parmi les 4 746 déclarations reçues (Pandemrix® plus Panenza®), 3 740 (78.8 %) ont été déclarés par les professionnels de santé et 1 006 (21.2 %) par les patients.

Sous Pandemrix®, 4 180 EIM ont été notifiés (taux de notification = 102 pour 100 000 doses de vaccins) dont 334 « médicalement significatifs » et 193 « graves ». Les principaux EIM « non graves » ont été représentés par des réactions « générales et locales » (65,9 %, surtout syndromes pseudo-grippaux, douleurs et réactions au site d’injection) suivis par des réactions neurologiques (17,6 %, surtout paresthésies et céphalées).

Avec le Panenza®, 566 EIM ont été déclarés (taux de notification = 35 pour 100 000) incluant 61 « médicalement significatifs » et 70 « graves ». Les principaux EIM « non graves » ont été des effets « généraux et locaux » (47 %, principalement syndromes pseudo-grippaux, douleurs et malaises) puis des « réactions allergiques » (16,3 %, surtout cutanées).

Les EIM « graves » les plus fréquemment déclarés ont été neurologiques, à la fois pour le Pandemrix® (38,9 %) et le Panenza® (28,9 %). L’EIM le plus fréquent et le plus caractéristique sous Pandemrix® chez l’adulte a été représenté par des paresthésies ascendantes isolées (sans autre signe neurologique ni complication d’évolution vers un GB). Chez l’enfant, avec le Panenza®, il s’est agit de convulsions fébriles.

Parmi les soixante-quinze EIM d’Intérêt (selon les définitions de l’EMA), treize GBs ont été rapportés avec un délai variant entre 4 jours et 4 mois après la vaccination. Huit de ces treize patients avaient présenté une infection virale les semaines précédentes. Nous avons reçu quinze cas de maladies démyélinisantes survenues 1 à 61 jours après l’injection. Sept de ces quinze patients ont présenté une rechute de leur SEP tandis que les huit premières poussées sont survenues chez des patients sans aucun antécédent.

Aucun cas de narcolepsie [8] n’a été déclaré, en France, durant notre période d’étude.

Pour les vingt-deux décès, nous avons toujours retrouvé et imputé d’autres étiologies (généralement de lourdes comorbidités cardiovasculaires et/ou neurologiques) que la vaccination A(H1N1)v.

DISCUSSION

Ce travail présente les données de surveillance, obtenues par le réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance, des 5,7 millions de doses de vaccins administrés in France durant la campagne de vaccination 2009-2010.

Sur le plan méthodologique, notre étude s’individualise, par rapport aux suivis antérieurs de pharmacovigilance, par la possibilité directe et effective de notifications d’EIM de la part des patients. Elle montre que plus d’une déclaration sur cinq (21,2 %) est venue des usagers. Ce résultat indiquant la faisabilité de la notification par le patient ouvre des perspectives considérables en matière de pharmacovigilance.

Il sera possible désormais, par ce moyen, d’une part de réduire la sous-notification, et d’autre part de compléter les conclusions des études de pharmacovigilance puisque nous savons, grâce à quelques approches préliminaires que les EIMs déclarés par les professionnels de santé et les usagers diffèrent sur plusieurs points, et notamment leurs types et leur gravité [9, 10]. Ce travail montre aussi la réactivité du système français de pharmacovigilance : celui-ci a été capable de mettre en place une surveillance intensive en l’espace de trois mois et de la mener à bien en présentant notamment, chaque semaine, un bilan actualisé de ce suivi de pharmacovigilance sur le site de l’AFSSaPS. Finalement, les spécificités de déclaration (notamment déclaration en ligne) rendent compte du taux élevé de notifications d’EIM observé durant cette campagne : la valeur plus importante pour le Pandemrix® (102 EIM / 100 000 vaccinations) que pour le Panenza® (35 EIM / 100 000 vaccinations) pourrait s’expliquer par la présence d’un adjuvant dans le premier vaccin, avec plus de réactions locales.

La plupart des EIM recensés ont été ‘‘ non graves ’’ avec la première place pour les réactions au site d’injection avec le vaccin adjuvanté et les EIM allergiques avec le vaccin sans adjuvant.

En revanche, pour les deux vaccins, les EIM neurologiques ont été les effets ‘‘ graves ’’ les plus fréquemment notifiés, avec notamment treize cas confirmés de GB et quinze notifications de maladies démyélinisantes. Cependant, aucune relation causale n’a pu être établie entre la survenue de ces deux EIM d’intérêt et la vaccination. Les études pharmacoépidémiologiques en cours (françaises et européennes) pourraient permettre de répondre à cette question.

Nous avons observé sept convulsions (convulsions fébriles, crises épileptiques ou encore états de mal épileptique) sous Pandemrix® et treize sous Panenza®, ce qui correspond à une incidence d’EIM « graves » environ trois fois plus importante avec le Panenza® qu’avec le Pandemrix®. Cette différence peut s’expliquer par l’utilisation du Panenza® chez l’enfant de moins de neuf ans.

Un autre effet indésirable tout-à-fait particulier et « inattendu » a été représenté par des paresthésies ascendantes isolées. Ce tableau a évoqué souvent un début de syndrome de GB. En fait, la symptomatologie se stabilisait vite sans apparition d’autre signe neurologique ni complication d’évolution vers un GB. On assistait à une rapide régression des paresthésies en l’espace de quelques jours (sans séquelle).

Il est possible de comparer nos résultats avec les premières données venues d’autres pays et publiées à ce jour. L’expérience la plus importante vient des Etats-Unis d’Amérique avec environ dix-mille notifications d’EIM [11]. Comme dans notre travail, les EIM les plus fréquemment rapportés ont été neurologiques. Les données danoises (1 885 EIM à partir de 339 507 sujets vaccinés) insistent sur le caractère précoce des EIM rapportés (85 % d’entre eux dans les 24 heures suivant la vaccination) [12]. Les autres expériences s’avèrent beaucoup plus limitées, tant en Hollande [13] qu’en Slovénie [14], Castille et Léon (Espagne) [15] ou encore Chine [16]. Toutes les publications s’accordent sur le fait que les EIM observés avec les vaccins A(H1N1)v sont des effets dits « attendus », c’est-à-dire déjà mentionnés dans le RCP.

En conclusion, malgré les limites méthodologiques habituelles de ce type d’étude (sous notification, biais de notoriété, incidence naturelle de la maladie [1, 17], difficultés méthodologiques de comparaison entre les deux vaccins…), ce travail n’a pas permis de mettre en évidence de signal d’alerte concernant la sécurité des vaccins grippaux 2009-2010 A(H1N1)v, au moins après un suivi de huit mois. Le profil des EIM des vaccins antigrippaux A(H1N1)v parait globalement similaire à celui de ceux de la grippe saisonnière.

Conflits d’intérêt : aucun

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient vivement pour leur aide importante durant la campagne de vaccination 2009-2010: Monsieur P. Auriche (AFSSaPS), les Professeurs M. Clanet, L.

Sailler, C. Paul (experts, CHU de Toulouse, France), le Docteur M. Lapeyre-Mestre, Monsieur F. Despas, le Professeur A. Pathak (Service de Pharmacologie Médicale et Clinique, Faculté de Médecine de Toulouse) ainsi que les Départements of PharmacoVigilance des firmes pharmaceutiques GSK et Sanofi Pasteur.

BIBLIOGRAPHIE [1] Montastruc J.L., Sommet A., Lacroix I., Olivier P., Durrieu G., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M., Bagheri H. — Pharmacovigilance for evaluating adverse drug reactions :

value, organization and methods. Joint Bone Spine , 2006, 73 , 629-632.

[2] Hazell L., Shakir S.A. — Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review.

Drug Saf ., 2006, 29 , 385-396.

[3] Brown E.G., Wood L., Wood S. — The medical dictionary for regulatory authorities.

Drug

Saf . , 1999, 2 , 109-117.

[4] Edwards I.R., Aronson J.K. — Adverse drug reactions : definitions, diagnosis, and management. Lancet , 2000, 356 , 1255-1259.

[5] European Medicines Agency (EMA). CHMP Recommendations for the Pharmacovigilance Plan as part of the Risk Management Plan to be submitted with the Marketing Authorisation Application for a Pandemic Influenza Vaccine, 2009, http://www.ema.europea.eu/pdfs/human/pandemicinfluenza/35938109en.pdf [6] Asbury A., Cornblath D. — (1990) Assessment of current diagnostic criteria for GuillainBarré syndrome. Ann. Neurol ., 1990, 27 , S21-S24.

[7] Polman C.H.., Reingold S.C., Edan G., Filippi M., Hartung H.P., Kappos L., Lublin F.D., Metz L.M., McFarland H.F., O’Connor P.W., Sandberg-Wollheim M., Thompson A.J., Weinshenker B.G., Wolinsky J.S. — Diagnosis Criteria for Multiple Sclerosis : 2005 Revisions to the ‘‘ Mc Donald Criteria ’’. Ann. Neurol. , 2005, 58 , 840-846.

[8] Montastruc J.L., Durrieu G., Rascol O. — Pandemrix°, (H1N1)v influenza and reported cases of narcolepsy. Vaccine , 2011, doi: 10.1016/j.vaccine.2010.12.092.

[9] Nasrallah-Irles D., Castot A., Thomas L., Babai S., Delorme B., Le-Louêt H. — Advers Drug Reactions : a pilot study on patient reporting through patient associations. Therapie , 2008, 63 , 385-392.

[10] Sacilotto K., Bagheri H., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L., Montastruc P. — Adverse drug effect notifications by nurses and comparison with cases reported by physicians.

Therapie, 1995, 50 , 455-458.

[11] Vellozzi C., Broder K.R., Haber P., Guh A., Nguyen M., Cano M., Lewis P., McNeil M.M., Bryant M., Singleton J., Martin D., Destefano F. — Adverse events following influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System, United States, October 1, 2009-January 31, 2010. Vaccine , 2010, 28 , 7248-7255.

[12] Folkenberg M., Callreus T., Svanström H., Valentier-Branth P., Hviid A. — Spontaneous reporting of adverse events following immunisation against pandemic influenza in Denmark November 2009-March 2010. Vaccine , 2011, 29 , 1180-1184.

[13] Van Puijenbroek E.P., Broos N., Van Grootheest K. — Monitoring adverse events of the vaccination campaign against influenza A (H1N1) in the Netherlands. Drug Saf ., 2010, 33 , 1097-1108.

[14] Kraiger A., Ucakar V. — Surveillance of adverse events following immunization against pandemic influenza in Slovenia in season 2009/10. Vaccine , 2010, 28 , 5467-5472.

[15] Carvajal A., Garcia Ortega P., Sainz M., Velasco V., Salado I., Martin Arias L.H., Eiros J.M., Perez Rubio A., Castrdeza J. — Adverse events associated with pandemic influenza vaccines: comparison of the results of a follow-up study with those coming from spontaneous reporting. Vaccine , 2011, 29 , 519-522.

[16] Wu J., Xu F., Lu, L., Lu M., Miao L., Gao T., Ji W., Ji W., Suo L., Liu D., Ma R., Yu R., Zhangzhu J., Lui W., Zeng Y., Li X., Zhang X., Pang X., Deng Y. — Safety and effectiveness of a 2009 H1N1 Vaccine in Beijing. New Engl. J. Med ., 2010, 363 , 2416-2423.

[17] Black S, Eskola J, Siegrist C.A., Halsey N., MacDonald N., Law B., Miller E., Andrews N., Stowe J., Salmon D., Vannice K., Izurieta H.S., Akhtar A., Gold M., Oselka G., Zuber P., Pfeifer D., Vellozzi C. — Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet , 2009, 374 , 2115-2122.

DISCUSSION

M. Patrice QUENEAU

Merci d’avoir souligné la complémentarité indispensable entre notifications et études pharmacoépidémiologiques. Quel a été le pourcentage de notification par les patients ?

Celles-ci sont-elles de séméiologie comparable ou différente par rapport à l’ensemble de notifications ? Notamment les effets signalés par les patients sont-ils de gravité comparable ou non par rapport à l’ensemble des notifications ? Ces notifications par les patients ont-elles été toutes transmises directement aux centres de pharmacovigilance ? Ou certaines d’entre elles ont-elles été transmises par l’intermédiaire de médecins ou d’autres soignants ?

Les notifications patients ont été analysées : elles présentent les mêmes caractéristiques (informativité, gravité) que celles des professionnels de santé. Comme pour les profes- sionnels de santé, elles nous ont été transmises soit par le réseau des CRPV, soit par l’AFSSaPS. Ces remarques sont importantes à l’heure où la notification patient est devenue légalement possible.

M. Jacques BATTIN

Les paresthésies que vous avez signalées peuvent-elles correspondre à des syndromes de Guillain-Barré minimes ? Que faut-il penser du processus de mimétisme moléculaire invoqué par Jean-François Bach dans la genèse de ces processus immunitaires induits ?

Les paresthésies observées ne pouvaient être considérées comme des syndromes de Guillain-Barré car elles n’en avaient ni les critères cliniques, ni les caractéristiques évolutives, ni les stigmates biologiques. Je n’ai pas d’argument pharmacologique nouveau pour répondre à la seconde partie de votre question.

M. Jean-Luc de GENNES

Pouvez-vous nous préciser quelle est la fréquence annuelle générale des syndromes de Guillain-Barré en France ? Tout spécialement durant l’année de la vaccination H1N1 ?

L’incidence annuelle est de quatre à sept cas pour cent mille personnes, sans différence démontrée durant l’hiver 2009-2010 par rapport aux années précédentes.

M. Jean-Paul TILLEMENT

Y a-t-il des différences de fabrication et de composition des deux vaccins utilisés ?

Pourraient-elles expliquer les différences de fréquence des narcolepsies ?

Le Pandemrix® est un vaccin adjuvanté alors que Panenza® n’a pas d’adjuvant. Les narcolepsies ont surtout été rapportées avec le vaccin avec adjuvant. Actuellement, il n’existe aucune hypothèse définitive pour rendre compte des cas de narcolepsies, pour lesquelles les premières notifications datent de l’été 2010, c’est-à-dire plus de trois mois après la fin de la campagne de vaccination.

M. Michel HUGUIER

La comparaison entre des effets observés très inférieurs aux effets attendus ne suggère-t-elle pas que des « effets indésirables » n’ont pas été signalés ? Inversement, des effets indésirables observés ne traduisent-ils pas forcément une causalité entre ces effets indésirables et la vaccination (en dehors d’effets locaux) ? Enfin, cette expérience de notification des effets indésirables par les patients ne peut-elle faire craindre une majoration considérable de « faux positifs » ?

Dans toute enquête de pharmacovigilance, on doit tenir compte de ce que l’on appelle la sous notification. Dans tous les cas, celle-ci s’avère bien supérieure à une possible (mais toujours minime) sur notification. Plus les effets sont « graves » (type Guillain-Barré ou affections démyélinisantes), moins la sous notification est importante.

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 6, 1309-1317, séance du 21 juin 2011