Communication scientifique
Session of 13 janvier 2004

Avancées thérapeutiques dans les bronchopneumopathies chroniques obstructives

MOTS-CLÉS : anti-inflammatoires. antienzymes. bpco. bronchodilatateurs. thérapeutique
Modem therapy of COPD
KEY-WORDS : antiinflammatory and anytienzymes drugs.. brondilatateurs. copd. therapy

René Pariente et Michel Aubier

Résumé

La bronchopneumopathie obstructive (BPCO) est une affection qui est en augmentation constante dans tous les pays industrialisés. Cependant, il y a eu peu d’avances thérapeutiques notables dans la prise en charge de cette maladie. Récemment, plusieurs études ont permis une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’inflammation bronchique et le processus de destruction bronchique qui caractérise cette affection. Ceci a permis la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour lesquelles de nouveaux traitements sont actuellement en cours de développement pré- clinique ou clinique. Parmi ces derniers, des inhibiteurs des phosphodiestérases, des protéases et des agents agissant sur le remodelage des voies aériennes tels l’acide rétinoïque semblent être des molécules intéressantes dans un futur relativement proche.

Summary

Although the prevalence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is gradually increasing in all industrialized countries, there have been relatively few treatment advances. Recently, a better understanding of the cellular and molecular mechanisms involved in the inflammatory and destructive processes underlying COPD has identified new therapeutic targets. Several classes of drug are now in preclinical and clinical development : phosphodiesterase-4 inhibitors, protease inhibitors and remodelling agents such as retinoic acid will be available in the near future.

INTRODUCTION

Affection très fréquente, la broncho-pneumopathie obstructive (BPCO) se caracté- rise par une diminution lente et progressive des débits aériens, caractéristique d’un trouble ventilatoire obstructif peu réversible. Ce dernier point la différentie de l’asthme.

Le terme de BPCO recouvre en fait plusieurs entités hétérogènes, dont le point commun est d’être associé à l’intoxication tabagique. Cette dernière est responsable d’une inflammation chronique des voies aériennes et de remaniements tissulaires à la fois des bronches et des alvéoles. Si les connaissances physiopathologiques de la BPCO ont nettement progressé ces dernières années, il n’existe pas actuellement de traitement efficace permettant de ralentir la progression de cette affection. En effet, contrairement à ce qui s’est produit dans l’asthme, très peu d’avancées thérapeutiques ont été réalisées dans le domaine de la BPCO. Bien que cette dernière affection soit communément traitée avec des drogues qui ont été développées pour l’asthme ;

du fait, des différences des processus inflammatoires entre les deux affections, leur efficacité dans la BPCO est très limitée. Il faut noter également que le développement de nouvelles molécules dans la BPCO se heurte à différents écueils :

— il n’existe pas de modèles animaux satisfaisants de BPCO permettant de tester précocement ces drogues.

— il y a des obstacles majeurs à tester les drogues dans cette pathologie dont l’évolution se déroule sur plusieurs années. Le temps d’observation permettant de juger de l’efficacité d’un traitement est très long (au moins 3 ans.) — il existe peu de marqueurs fiables permettant de vérifier l’efficacité à court terme de ces nouveaux traitements.

Récemment, une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la genèse de l’inflammation et les processus de destruction de la BPCO, a permis d’identifier de nouvelles cibles. Des molécules sont actuellement en cours de développement à la fois en stade pré-clinique, et pour certaines, cliniques, pour lutter contre ces dernières.

Le but de cet article est de revoir à la fois les différentes cibles et les approches pharmacologiques utilisées qui permettront des avancées notables dans un futur proche pour le traitement des patients présentant une BPCO. [1] MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA BPCO

Toute thérapeutique rationnelle repose sur la connaissance des mécanismes de genèse de la maladie. La BPCO est caractérisée par une accélération du déclin annuel de la fonction respiratoire, plus important que le déclin physiologique lié à l’âge. Il est maintenant parfaitement connu que la BPCO est la conséquence d’une
inflammation chronique des voies aériennes et du parenchyme pulmonaire. Cette inflammation implique plusieurs types cellulaires : les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes T cyto-toxiques CD8+. Alors que la connaissance de l’inflammation bronchique dans l’asthme a permis ces dernières années des avancées spectaculaires dans le traitement de cette maladie, notamment avec l’apport des corticoïdes inhalés. Ils se sont avérés beaucoup moins efficaces chez les patients présentant une BPCO. Ceci suggère que les mécanismes inflammatoires de la BPCO et de l’asthme sont différents et nécessitent des types de traitements différents.

Ces processus inflammatoires conduisent à une réparation anormale avec une fibrose notamment autour des petites voies aériennes, d’où une diminution de leur lumière. Ils sont également responsables d’une destruction parenchymateuse au niveau alvéolaire secondaire à l’action de différentes protéases telle l’élastase neutrophile et les métallo-protéases de la matrice extra-cellulaire (MMPs) qui sont produites par les différentes cellules inflammatoires.

La digestion protéolytique des composantes de la matrice extra-cellulaire s’accompagne d’un défaut de réparation ; ce qui joue un rôle majeur dans la destruction des attaches alvéolaires sur les bronchioles terminales. Ce processus aboutit à une diminution de la force de rétraction élastique du poumon, favorisant la fermeture précoce des voies aériennes lors de l’expiration. Ce phénomène joue un rôle important dans la genèse de l’obstruction bronchique. Tous ces processus, notamment la destruction protéolytique du parenchyme pulmonaire sont cependant peu réversibles. Par contre ‘il peut être possible de diminuer la vitesse de progression de cette destruction en contrôlant l’inflammation et les effets des enzymes protéolytiques.

De nouvelles molécules sont actuellement en cours de développement pour agir à ces deux niveaux. [2] Clairement, la principale conséquence de ces altérations morphologiques pulmonaires est le développement d’un trouble ventilatoire obstructif. Il est responsable des symptômes cliniques, notamment de la dyspnée. Cette dernière, qui entraîne une limitation à l’exercice, est la résultante d’un déséquilibre entre la charge imposée aux muscles respiratoires et leur capacité à se contracter. Ainsi, une approche complé- mentaire plus symptomatique du traitement de la BPCO est d’améliorer la performance des muscles respiratoires. Ceci peut être accompli, soit en diminuant la charge imposée aux muscles respiratoires notamment par des broncho-dilatateurs ou en améliorant leur contractilité. Dans ce dernier cas, des approches pharmacologiques ont été déjà tentées.

Conséquences sur la pompe respiratoire : La conséquence physiopathologique majeure de la BPCO est l’obstruction bronchique. Dans les stades les plus avancés de la maladie, elle entraîne une dyspnée qui se produit même lors de la respiration calme. La conséquence de cette obstruction bronchique est une augmentation des volumes pulmonaires notamment de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF.) Lors de l’exercice, la demande ventilatoire augmente chez ces patients dont le débit aérien est limité, conduisant progressivement à un trapping dans les voies aériennes
ce qui contribue à augmenter encore davantage l’inflation pulmonaire, au-delà du volume de repos. Des études récentes ont montré que cette inflation dynamique contribue de manière très importante à la sensation de dyspnée. Par ailleurs, certains sujets porteurs d’une BPCO ont une diminution de leur pression respiratoire maximale indiquant un dysfonctionnement des muscles respiratoires qui peut également contribuer à la perception de dyspnée.

Parmi les molécules qui ont été utilisées, certaines ont démontré des effets inotropes positifs sur le muscle respiratoire, notamment les méthyl-xanthines. Ces dernières ont été le plus étudiées à la fois chez le sujet normal où elles augmentent la contractilité diaphragmatique que le diaphragme soit frais ou fatigué. Cet effet était également observé chez les patients présentant une BPCO sévère [5]. En effet, chez les patients présentant un stade avancé de BPCO avec hypoxie et hypercapnie, la Théophylline améliore la fonction des muscles respiratoires et également la sensation de dyspnée.

D’autres molécules ont été également utilisées telle que la digoxine, la dopamine, les alpha-agonistes dont plusieurs études ont montré qu’elles augmentaient la contractilité diaphragmatique. Enfin, des anabolisants de type stéroïdien ont également une certaine efficacité chez le patient sain en augmentant la masse du muscle squelettique. Néanmoins, un essai par la Nandrolone contre placebo n’a pas montré d’effet convainquant chez ces patients. Un point important concernant la pompe respiratoire est la correction des désordres métaboliques qui interfèrent avec la contractilité des muscles respiratoires. Ainsi, la correction de l’hypophosphorémie et la renutrition apparaissent comme essentielles pour le bon fonctionnement de la pompe respiratoire.

LES TRAITEMENTS ACTUELS

Le principal traitement actuel de la BPCO repose sur les broncho-dilatateurs. Les anticholinergiques apparaissent un peu plus efficaces que les β2 à courte durée d’action et doivent a priori être donnés de manière régulière. Récemment, les β2-à longue durée d’action comme le Salmétérol et le Formotérol ont montré une certaine efficacité et un effet additif aux anti-cholinergiques inhalés. La réponse broncho-dilatatrice à ces thérapeutiques est cependant faible (augmentation de moins de 10 % du VEMS) mais la réduction de l’hyper-inflation pulmonaire conduit à une diminution de la dyspnée et augmente les performances à l’exercice. Une combinaison de l’inhalation d’un anti-cholinergique et d’un β2 apparaît donc utile, ces deux classes ayant des effets additifs. Chez les patients plus sévères, la théophylline sous sa forme retard paraît également intéressante. Les corticoïdes inhalés qui sont communément prescrits chez les BPCO restent controversés quant à leur efficacité. En effet, si certains patients s’améliorent sous corticostéroïdes, cela est probablement du au fait qu’ils ont un asthme co-existant. Ils présentent en effet des éosinophiles dans l’expectoration induite comme ce que l’on observe dans l’asthme.

Par contre, les corticoïdes ne réduisent pas l’inflammation observée chez les BPCO et plusieurs études sur le long terme de ces thérapeutiques, ne montrent pas d’effet préventif sur la progression de la maladie. En effet, quatre essais contrôlés de corticoïdes inhalés montrent l’absence d’effet sur la vitesse du déclin du VEMS chez des BPCO de sévérité différente, sur 3 ans. Ceci pouvait d’ailleurs être prédit dans la mesure où il n’a jamais été démontré que ni les corticoïdes inhalés ni les corticoïdes oraux n’ont un effet significatif sur le nombre de neutrophile, de protéines inflammatoires, de médiateurs ou de protéase dans l’expectoration induite des BPCO. De même, les corticoïdes inhalés n’inhibent pas l’inflammation bronchique induite par l’ozone chez l’homme, indiquant que les corticostéroïdes pourraient prolonger la survie du neutrophile en inhibant l’apoptose. Du fait des risques systémiques, il apparaît donc pour le moment prématuré d’utiliser en routine et au long cours des corticoïdes chez ces patients. Cependant des études récentes ont montré que des doses élevées de corticoïdes inhalés peuvent réduire les exacerbations sévères chez les patients atteints de BPCO et qui ont des poussées fréquentes.

TRAITEMENT DU FUTUR

Molécules anti-inflammatoires

Inhibiteurs de la phospho-diestérase

Les (PDE-4) constituent les PDE les plus exprimés dans les neutrophiles, les lymphocytes T CD8+ et les macrophages. Ceci laisse supposer que les inhibiteurs des PDE4 pourraient donc être efficaces pour contrôler l’inflammation chez les BPCO. Les inhibiteurs sélectifs des PDE4 tels que le Cilomilast et le Roflumilast ont montré des effets très intéressants sur l’inflammation neutrophilique dans des modèles animaux. Des études dose-réponse chez l’homme, conduites dans de larges cohortes de patients BPCO, sur des périodes de 6 semaines à 2 mois, ont montré que le Cilomilast à 5,10 et 15 mg × 2/jour amélioraient la fonction respiratoire chez les patients BPCO. Cette amélioration était cependant observée pour les plus fortes de doses (15 mg), l’augmentation du VEMS n’étant que de 160 ml ; bien que significative par rapport au placebo. De façon intéressante, cette étude a également montré que les inhibiteurs des PDE-4 conféraient par rapport aux β2-agonistes une broncho-dilatation supplémentaire d’environ 100 ml La conjonction des deux thé- rapeutiques pourrait être intéressante chez ces patients. Par ailleurs, les biopsies bronchiques montraient une diminution d’environ 50 % de l’infiltration de la sous muqueuse par les cellules inflammatoires et notamment les lymphocytes CD8+ et les neutrophiles. Ces résultats suggèrent que la modulation du profil de l’inflammation dans les voies aériennes des BPCO puisse finalement être réalisée par un traitement au long cours par l’inhibiteur des PDE-4. Les derniers développés ont des effets indésirables tels nausées et troubles gastro-intestinaux qui semblent plus limités que leurs prédécesseurs. [4]

Inhibiteurs des protéases

De nombreuses études suggèrent qu’il existe un déséquilibre entre les protéases qui digèrent notamment l’ élastine et les autres protéines de structure, et les antiprotéases qui protègent contre ces effets. Il apparaît donc que l’inhibition de ces enzymes protéolytiques ou l’augmentation de la production d’antiprotéase endogène, pourrait théoriquement avoir un effet bénéfique sur la progression de l’obstruction bronchique dans la BPCO. Des progrès considérables ont été réalisés permettant d’identifier les différentes enzymes impliqués dans l’élastolyse pulmonaire, dans l’emphysème, ainsi que dans la caractérisation des antiprotéases endogènes qui contre-balançent cette activité élastolytique. [5] Antiprotéases endogènes

La première approche a été de traiter des modèles animaux de BPCO par des anti-protéases endogènes (alpha 1-antitrypsine, SLIP, Elafine ou inhibiteurs des MMP), soit sous formes recombinantes soit délivrées par un vecteur viral. Ces approches cependant apparaissent difficilement transposables à l’homme. Leur coût est très important et la quantité de protéines délivrées par la thérapie génique apparaît faible, insuffisante pour avoir des effets notables.

Inhibiteurs des protéases

Une approche plus prometteuse est le développement de petites molécules qui inhibent les protéases, en particulier celles qui ont une activité élastolytique. Plusieurs molécules inhibitrices des protéases ont été développées. Ces drogues inhibent l’élastase neutrophile dans des modèles d’agression pulmonaire chez l’animal. Elles peuvent être administrées soit par inhalation soit par voie systémique. Elles inhibent aussi d’autres sérines protéase qui sont relarguées par les neutrophiles telle la cathepsine G et la protéinase — 3. Certaines de ces molécules ayant une activité contre l’élastase du neutrophile sont actuellement testées dans des essais cliniques.

Cependant, il est probable à la lumière des travaux récents que l’élastase neutrophile n’est probablement pas la plus importante dans la physiopathologie de l’emphysème. En effet, il semble que d’autres protéases qui ont des effets élastolytiques plus importants puissent être impliqués. Ainsi des inhibiteurs des cystéines protéases, telles que les cathepsines K, S et L relarguées par les macrophages sont actuellement en cours de développement. Par ailleurs, des métalloprotéases qui ont une activité élastolytique (le MMP-9) peuvent également servir à développer des molécules efficaces dans l’emphysème. Il est cependant possible que des effets indésirables puissent être liés à l’administration de ses anti-MMP et que l’administration par inhalation pourrait être intéressante [8] d’autant que le MMP-9 est sur exprimé dans les macrophages alvéolaires des patients atteints BPCO.

Molécules ayant un effet sur le remodelage pulmonaire

Un des mécanismes importants conduisant à l’obstruction bronchique de la BPCO, est la perte de l’élasticité pulmonaire liée à la destruction protéolytique du parenchyme. Il apparaît peu probable que ce phénomène soit réversible sous l’effet d’un traitement pharmacologique [6, 7]. Néanmoins, il pourrait être possible d’en diminuer la vitesse de progression notamment en diminuant l’activité enzymatique protéolytique [9]. Ainsi, a-il été montré sur un modèle animal, que l’acide rétinoïque augmente le nombre d’alvéoles dans un emphysème induit par l’ élastase du rat adulte. En effet, l’acide rétinoïque active les récepteurs d’acides rétinoïques qui agissent sur les facteurs de transcription. Ceux-ci régulent l’expression de différents gènes impliqués dans la croissance et la différenciation du poumon. Plusieurs agonistes des récepteurs de l’acide rétinoïque, sont en cours de développement, qui pourraient être étudiés dans les années à venir. Actuellement, on ne dispose que d’un essai clinique à court terme ayant utilisé l’acide-trans-rétinoïque chez des patients présentant un emphysème. Les résultats ont été cependant décevants, en terme d’amélioration des paramètres cliniques et radiologiques [10].

CONCLUSION

Bien qu’il soit difficile de montrer l’efficacité de nouveaux traitements dans une pathologie telle de la BPCO, pour les raisons évoquées ci-dessus, il apparaît essentiel de continuer une recherche afin d’élaborer une nouvelle molécule pouvant ralentir l’évolution de la maladie. Il est également important de développer des marqueurs de gravité de la maladie, marqueurs qui pourraient être éventuellement détectés dans l’expectoration induite qui est une technique non invasive. Ces marqueurs tels que des médiateurs de l’inflammation, des métabolites de l’oxygène ou des cytokines pourraient prédire l’efficacité clinique d’une drogue. Il est également important dans le phénotypage des patients BPCO de bien caractériser la présence d’un emphysème et de son importance par rapport à l’obstruction des petites voies aériennes. Le défit pour le XXIe siècle est donc d’identifier les patients, qui seraient susceptibles de développer des BPCO à un stade précoce et de les traiter pour empêcher le développement de l’obstruction bronchique. De nouvelles cibles thérapeutiques ont été isolées, il est très probable que dans un avenir relativement proche, nous pourrons disposer enfin de drogues efficaces pour traiter ces patients, pour lesquels l’arsenal thérapeutique est actuellement extrêmement pauvre.

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[10] KHARITONOV S.A., BARNES P.J. — Exhaled markers of pulmonary disease.

Am. J. Respir. Crit.

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DISCUSSION

M. Jacques ROCHEMAURE

Dans les emphysèmes obstructifs par déficit homozygote en alpha 1 antitrypsine, la prise régulière en perfusion ou en aérosol de ce facteur a-t-elle montré un intérêt pour ralentir la progression de l’emphysème ? Avec le recul, la chirurgie de réduction pulmonaire a-t-elle fait la preuve de son intérêt dans les grands emphysèmes très distendus ?

Dans les essais pratiqués depuis de 10 ans en administration d’alpha 1 antitrypsine par voie veineuse il n’y a eu aucun résultat probant. Mais il faut souligner que ce ne sont que des thérapeutiques préventives dont il est difficile d’apprécier les résultats après des années.

Quant aux exérèses de bulles, elles ont été très efficaces avec un recul de 4 ans mais il en va autrement pour les emphysèmes diffus, dont la résection ne donne que peu ou pas de résultat en général.

M. François-Bernard. MICHEL

Vous avez excellemment résumé les connaissances actuelles sur la genèse des BPCO et les perspectives thérapeutiques ; hormis l’éventualité de bronchite spasmodique de type asthmatique, l’effet anti-inflammatoire des corticoïdes peut-il être sollicité ?

A l’heure actuelle les corticoïdes n’ont encore montré aucune activité dans cette indication.

M. Cyr VOISIN

Tous les fumeurs ne développent pas une bronchite chronique invalidante, ce qui suppose l’existence de facteurs constitutionnels de prédisposition, concernant les facteurs de défense de l’organisme vis-à-vis des médiateurs de l’inflammation et particulièrement des protéases .La sensibilité accrue au tabagisme des sujets souffrant de déficit en alpha 1 en est l’illustration. N’y a-t-il pas actuellement des recherches génétiques en cours susceptibles d’avoir de nouvelles voies au traitement de la bronchite chronique ?

Il existe manifestement de grandes différences entre les individus en ce qui concerne leur susceptibilité au tabac : des études ont déjà montré un défect sur le rôle antioxydant, antinflammatoire sur deux gènes du chromosome 10.

M. Pierre PENE

J’aimerai que vous donniez quelques précisions sur la pathologie invoquée : sinusite, BPCO, asthme et sur les thérapeutiques par aérosols associant corticoîdes, antibiotiques dans ces affections souvent associées.

Cette association est fréquente de même que celle des rhinites. Elle devrait intéresser les O. R. L. au traitement de ces maladies qui autrement ne nécessitent pas de corticoïdes.


* Professeur René PARIENTE, 12 rue de la Neva — 75008 — PARIS. Tirés à part : Monsieur le Professeur René PARIENTÉ à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 11 juillet 2003 accepté le 3 novembre 2003.

Bull. Acad. Natle Méd., 2004, 188, no 1, 67-75, séance du 13 janvier 2004