Si le sujet des effets délétères potentiels de médicaments administrés à la mère sur l’enfant in utero est, en principe, souvent évoqué, force est de constater que toutes les dimensions de ce problème ne sont pas perçues par nombre de prescripteurs. Les contre-indications et les recommandations les plus respectées concernent les effets tératogènes des xénobiotiques présents à la phase d’embryogenèse du développement humain.

Une approche plus précise du potentiel néfaste des médicaments durant la période allant de la conception au développement post-natal amène à considérer cinq séquences : la conception, l’embryogenèse (ou organogenèse), la croissance et la maturation fœtales, l’adaptation néonatale, la croissance post-néonatale.

L’objectif que s’est fixé le groupe de travail dans ce rapport est de répertorier chez l’enfant, au moment de la naissance et dans les jours qui suivent, les principales conséquences d’une « imprégnation » médicamenteuse passive susceptible d’induire une morbidité spécifique à cette période de la vie. Il n’est pas question de mettre en doute le bénéfice des thérapeutiques maternelles tant durant la grossesse qu’au cours de l’accouchement. Il est par ailleurs certain que les études sur les effets de l’héritage médicamenteux ne sont pas fondamentalement différentes de celles qui évaluent les effets chez le nouveau-né de l’imprégnation par des drogues illicites voire par l’alcool ou la nicotine à la différence près qu’il y a, ou non, prescription médicale.

UNE PROBLÉMATIQUE MAL CONNUE, UNE MORBIDITÉ PEU ÉVALUÉE

Les prescriptions médicamenteuses en cours de grossesse et à l’approche du terme sont de plus en plus fréquentes [5]. Dans les pays socialement et médicalement avancés, plus de 90 % des accouchements se font avec analgésie-anesthésie, ceci après des mises au point méthodologiques prospectives destinées à garantir, au mieux, la sécurité et l’innocuité des produits utilisés tant pour la mère que pour l’enfant.

Cependant les situations individuelles sont infiniment variées et hétérogènes du fait par exemple de la nature des substances utilisées, du moment et de la durée de l’administration avant la naissance, de la pathologie en cours ou associée, gravidique ou non, maladie chronique, hypertension artérielle, infection, prématurité etc.

Si l’on ne trouve pas dans la littérature d’évaluation globale de l’incidence des troubles observés chez les nouveau-nés, on peut se référer à des données spécifiques à certaines affections, ou à certaines thérapeutiques. A titre d’exemple, il y a environ 10 % de mères hypertendues, et 6 % sous médicaments psychotropes. Indépendamment des médicaments de l’anesthésieanalgésie obstétricale, on peut estimer qu’environ 12 à 15 % des enfants naissent avec un héritage médicamenteux.

Les pédiatres néonatologistes confrontés aux troubles de l’adaptation, depuis les premières minutes jusqu’aux premiers jours, ont pour principal objectif d’y faire face, d’en corriger les conséquences, souvent dans l’incapacité de différencier ce qui revient aux effets indésirables des médicaments ou à d’autres facteurs comme une asphyxie périnatale ou une immaturité. Des anomalies fonctionnelles infra-cliniques peuvent majorer certains symptômes.

S’agissant dans la plupart des cas de phénomènes transitoires même s’ils sont alarmants, les médicaments étant lentement métabolisés et excrétés, la pathologie induite est habituellement résolutive, au prix d’une hospitalisation et d’un traitement approprié parfois lourd [6].

MODIFICATIONS DES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES MATERNELS EN COURS DE GROSSESSE

Les modifications physiologiques liées à l’état de grossesse peuvent avoir des conséquences sur le devenir des médicaments dans l’organisme maternel [7].

Distribution

Le volume plasmatique augmente jusque vers 30 et 34 semaines d’aménorrhée où il est de 30 % supérieur à sa valeur de base. Le volume de distribution de certains médicaments peut donc augmenter. La concentration plasmatique des protéines est diminuée. Les concentrations plasmatiques de l’albumine et de l’alpha-glycoprotéine chutent tout au long de la grossesse. A taux sanguin égal, la fraction libre de beaucoup de médicaments peut, de ce fait, augmenter, et par conséquent leur activité, leur passage placentaire, voire leur toxicité [8].

Cependant, dans la pratique ceci semble avoir très peu de répercussions.

Le débit cardiaque, ainsi que les débits régionaux, augmentent progressivement jusqu’à la fin du deuxième trimestre [7]. La diffusion des médicaments dans le compartiment systémique est donc plus importante et cela peut être à considérer lors de thérapeutiques par voie locale : les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) pour la voie cutanée par exemple, ou les bêta-mimé- tiques pour la voie inhalée. Les valeurs retournent à la normale au moment de l’accouchement.

Métabolisme

Sous l’influence possible des variations hormonales, l’activité de certaines enzymes hépatiques est augmentée par l’état de grossesse [9]. Cela conduit le plus souvent à une chute des concentrations plasmatiques de certains traitements (antiépileptiques [10], lamotrigine [11], anti-dépresseurs [12], substitution des opiacés [13], …), nécessitant une surveillance clinique ou biologique, voire une augmentation posologique journalière au fur et à mesure de la progression de la grossesse afin de préserver l’équilibre thérapeutique maternel.

Élimination

Le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire mesurée par la clairance de la créatinine [14] sont augmentés tout au long de la grossesse. Certaines substances éliminées par le rein peuvent ainsi voir leur excrétion augmentée chez la femme enceinte C’est le cas par exemple pour certaines bêtalactamines (ampicilline..), le lithium [15], …l’impact principal résidant ici aussi en une diminution des concentrations plasmatiques de ces thérapeutiques.

LA CHRONOLOGIE DES EXPOSITIONS EN COURS DE GROSSESSE

La nature des risques pour le produit de conception dépend de la période de la grossesse où l’exposition a lieu.

Risque tératogène

Pendant la période embryonnaire, qui couvre les deux premiers mois de grossesse, les organes se mettent en place selon un calendrier chronologique précis (organogenèse). C’est au cours de cette période critique que les risques tératogènes sont les plus importants. La survenue d’une malformation dépend, outre de la nature de la molécule et du terrain génétique propre à chaque embryon, de la date d’exposition par rapport au calendrier de l’organogenèse.

Un médicament qui provoque des anomalies de fermeture du tube neural par exemple (comme l’acide valproïque ou la carbamazépine) n’en produira plus s’il est administré après sa fermeture, c’est-à-dire après le 29e jour post-conception.

Dans la population générale, environ 2 à 3 % des enfants naissent avec une malformation majeure, ce qui signifie qu’il existe un risque malformatif pour toute grossesse [16]. Un médicament tératogène augmentera le taux global de malformations, ou seulement la fréquence d’un ou de plusieurs types de malformations (cardiopathies avec le lithium [17], atteintes du squelette et de la face avec les anticoagulants oraux [18]…).

Enfin, aucun agent tératogène humain ne provoque des anomalies dans 100 % des cas. Les agents tératogènes médicamenteux les plus puissants connus à ce jour dans l’espèce humaine (isotrétinoïne, thalidomide) provoquent des malformations dans 25-30 % des cas [19].

Risque fœtal

La période fœtale fait suite à l’organogenèse. Elle commence donc à la fin du 2e mois et se poursuit jusqu’à l’accouchement. À l’exception du système nerveux et des organes génitaux, la morphogenèse est pratiquement achevée.

Cette longue phase permet essentiellement la croissance du fœtus et le déroulement de phénomènes de maturation histologique et enzymatique des appareils mis en place pendant l’organogenèse (système nerveux central, reins…). L’effet malformatif au sens classique n’est plus à craindre pendant cette période. On pourra en revanche éventuellement observer, selon le profil de toxicité de la substance, un retard de croissance ou des altérations fonctionnelles des organes en place. Ces effets « fœtotoxiques » peuvent être diagnostiqués en cours de grossesse (diminution des mouvements actifs fœtaux, mort fœtale in utero , signes échographiques : hydramnios …), ou à la naissance (anurie …). Ainsi les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (ARA II) ne sont pas tératogènes [20]. Cependant, s’ils sont administrés après le 1er trimestre, ils peuvent provoquer des lésions des reins fœtaux (dysgénésie tubulaire) se manifestant par des troubles de la fonction rénale pendant la vie intra-utérine et post-natale [21]. D’autres manifestations dues à la présence d’une substance pendant la vie fœtale se révèlent plus tardivement, bien à distance de la naissance : troubles des acquisitions ou du comportement (acide valproïque [22]), carcinogenèse (diéthylstilboestrol DES [23]).

Risque néonatal

Pendant toute la grossesse, l’organisme maternel assure l’essentiel de l’élimination des médicaments pour le fœtus. Après la naissance, le nouveau-né va devoir éliminer les molécules présentes dans son organisme par ses propres moyens. Ses capacités métaboliques et excrétrices étant partiellement immatures, la demi-vie des médicaments est en général plus longue chez lui que chez l’adulte, a fortiori s’il est prématuré. Le nouveau-né peut donc être imprégné pendant plusieurs jours par une molécule prise par la mère avant l’accouchement et des symptômes néonataux, en général transitoires, peuvent en résulter, analogues aux effets pharmacologiques attendus de la molécule et/ou aux effets indésirables décrits chez l’adulte. Par exemple, un blocage des récepteurs bêta est possible chez les nouveau-nés dont la mère reçoit un bêta-bloquant en fin de grossesse [24], ce qui peut conduire à une hypoglycé- mie et/ou une bradycardie néonatale voire à des apnées ; un effet sédatif peut s’observer chez les nouveau-nés de mère recevant par exemple une benzodiazépine [25].

Plus rarement, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveauné. Ceci s’observe surtout lors d’expositions maternelles prolongées jusqu’à l’accouchement à des molécules responsables de syndromes de sevrage (ou de syndromes d’arrêt) chez l’adulte, par exemple avec certains antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS [26]). Les signes surviennent dans les jours qui suivent la naissance, leur délai de survenue est fonction de la demi-vie de chaque molécule. Un arrêt brutal du traitement juste, avant l’accouchement, pourrait être un facteur favorisant l’apparition d’un sevrage néonatal [27].

Le passage placentaire des médicaments, pharmaco-cinétique périnatale

Sauf exception, la quasi-totalité des médicaments passent de manière bidirectionnelle entre la circulation maternelle et la circulation fœtale [28]. Le terme de barrière placentaire n’est qu’une expression commode. Les caractéristiques anatomiques du placenta évoluent en cours de grossesse. L’épaisseur des couches trophoblastique et endothéliale, constituant la surface d’échange, passe de 50-100 μ à 4-5 μ entre le premier trimestre et le terme, et cette surface augmente. Ceci facilite le passage des molécules par diffusion passive, principal mode de transfert placentaire des médicaments. Un transport actif contre un gradient de concentration, qui nécessite la présence de transporteurs à la surface placentaire, a récemment été observé. Il met en jeu des transporteurs d’influx (facilitant l’entrée des médicaments vers le fœtus) et des transporteurs d’efflux (limitant le passage dans le compartiment fœtal). Parmi ces transporteurs d’efflux, les plus étudiés actuellement sont la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1), la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2), et les Multidrug Resistant associated Proteins (MRPs, ABCC). De nombreux médi- caments sont des ligands de ces transporteurs, ce qui limite leur passage transplacentaire et diminue ainsi l’exposition fœtale. Enfin, certains médicaments, comme la prednisolone [29] ou la méthadone sont métabolisés par le placenta [30] et certaines molécules, comme les IgG, sont transportées par pinocytose et transcytose [31].

On peut donc retenir qu’à l’exception de quelques substances de poids moléculaire très élevé (insuline, héparines, interférons [32], anatoxines…) presque tous les médicaments sont susceptibles de passer le placenta dans des proportions diverses, et que leur degré de passage peut être conditionné par la présence de transporteurs présents sur le syncytiotrophoblaste.

Les rapports entre des taux sanguins veineux maternels, artériels et veineux fœtaux calculés à partir de prélèvements à la naissance dépendent du temps écoulé depuis la dernière administration et du métabolisme du foie fœtal susceptible de modifier les caractéristiques biochimiques des métabolites, donc leur capacité à être « épurés » via le placenta. Le fœtus, puis le nouveau-né dans les premiers jours, ont une capacité d’excrétion des médicaments beaucoup plus lente que l’adulte ou l’enfant, pouvant conduire à des imprégnations de plusieurs jours après la naissance. In utero , le liquide amniotique contient les molécules excrétées par le rein fœtal, ce qui a un effet « réservoir ». Après la naissance les fonctions rénales, aussi bien glomérulaires que tubulaires, maturent progressivement avec une pharmacocinétique variable, dépendant de caractéristiques individuelles : âge gestationnel, croissance intra-utérine, asphyxie, infection, toxicité médicamenteuse intra-utérine (aminosides, AINS, IEC et sartans) [33].

Physiologie de l’adaptation néonatale et facteurs de vulnérabilité

La naissance est caractérisée par un accroissement soudain du métabolisme énergétique multiplié par un facteur de 2 à 3. Cette adaptation se fait sous l’influence d’une intense sécrétion hormonale : adrénaline et noradrénaline, thyroxine, cortisol… [1-3].

L’augmentation du métabolisme basal suppose un transport d’oxygène adé- quat depuis le poumon en cours de remaniement fonctionnel jusqu’aux tissus.

Le cerveau compte pour 60 % des besoins énergétiques.

Différentes conditions pathologiques éventuellement associées sont susceptibles de rendre l’adaptation fonctionnelle plus vulnérable en présence de médicaments :

— la prématurité : les enfants même proches du terme, sont non seulement plus sensibles aux effets dépresseurs centraux, mais ont aussi une immaturité du métabolisme et de l’excrétion des médicaments ;

— les conséquences d’une hypoxie ou asphyxie périnatale peuvent être aggravées par les neuro-sédatifs et les hypotenseurs ;

— l’infection systémique en particulier par des germes produisant une exotoxine, comme le streptocoque B, est de nature à exercer un effet vaso-constricteur artériel pulmonaire et vaso-plégiant périphérique ;

— certaines malformations graves comme les cardiopathies, ou moins évidentes comme une oligo-néphronie sont susceptibles d’altérer la distribution et l’excrétion médicamenteuse.

LES GRANDES FONCTIONS POUVANT ÊTRE ALTÉRÉES PAR L’HÉRITAGE MÉDICAMENTEUX

S’il est possible d’identifier d’éventuels effets délétères de certaines molécules ou familles de molécules, on ne dispose pas de données sur les conséquences possibles d’interactions chez des enfants de mère recevant plusieurs médicaments, ou associant la prise de médicaments avec celle de substances toxiques comme l’alcool ou des stupéfiants (opiacés, etc.), ceci bien que de telles interactions soient bien documentées chez l’adulte.

Un catalogue exhaustif des médicaments susceptibles de perturber l’adaptation néonatale est impossible à présenter. C’est pourquoi les principaux troubles sont répertoriés selon les fonctions physiologiques.

Le système nerveux

Dépression : hypotonie neuro-musculaire, hypoventilation, apnées ; troubles de la succion et de la déglutition, fausses routes alimentaires ; troubles de la vigilance avec retentissement sur l’établissement de la relation mère-enfant ;

exceptionnellement coma.

Le score d’Apgar qui teste, entre autres, à une et cinq minutes, la respiration, le tonus, la réponse à une stimulation est un test principalement neurologique. Sont en cause à des degrés variables, analgésiques, anesthésiques, neuro-sédatifs, somnifères, antiépileptiques, psycholytiques et psycholeptiques [25, 34-36].

Le syndrome de sevrage (ou d’arrêt)

Initialement décrit chez des enfants de mère héroïnomane, il peut se manifester pour l’ensemble des substances addictives. Après un délai de quelques heures à plusieurs jours, dépendant de la vitesse d’élimination, l’enfant est agité, irritable, hypertonique et crispé, il peut même convulser. Une tendance hyperphagique contraste avec des vomissements. Une hypersudation aggrave le risque de déshydratation.

Ce tableau peut-être observé chez des enfants de mère sous méthadone ou sous buprénorphine [37]. Des troubles de même nature, mais évoluant sur un mode atténué, peuvent survenir chez des enfants dont la mère prend des barbituriques, des benzodiazépines, des antidépresseurs comme les inhibi- teurs de recapture de la sérotonine [26]. Ils sont aussi évoqués après intoxication alcoolique ou nicotinique.

La thermorégulation

Le nouveau-né est normalement un homéotherme imparfait. A la naissance le métabolisme énergétique est augmenté deux à trois fois, ceci avec un apport extérieur réduit. Grâce aux effets conjugués des catécholamines et de la thyroxine le métabolisme basal est augmenté. Les psycholeptiques (benzodiazépines à fortes doses) exercent à des degrés divers un effet contraire exposant l’enfant au risque d’hypothermie [38].

L’adaptation circulatoire

Le nouveau-né subit en quelques heures le passage du mode de circulation fœtale avec pression artérielle pulmonaire plus élevée que la pression systé- mique et shunts droite gauche au niveau du canal artériel et du foramen ovale, au mode adulte. Durant cette période la pression artérielle augmente ce qui assure une meilleure perfusion viscérale. Tous les antihypertenseurs ralentissent cette adaptation de même que le sulfate de magnésium [39].

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, s’opposent au mécanisme de levée de la résistance vasculaire pulmonaire (le débit est normalement multiplié par 6) et peuvent être source d’hypertension artérielle pulmonaire persistante, d’autant plus résistante au traitement qu’elle s’accompagne d’une hyperplasie de la couche musculaire lisse des artérioles pulmonaires [40].

Les médicaments anti-prostaglandines peuvent causer, in utero , une fermeture du canal artériel. L’enfant, s’il survit, naît en état d’anasarque [41].

En cas de stress hypoxique, les bétabloquants empêchent le rythme cardiaque, donc le débit, de s’adapter, ce qui est cause d’une aggravation de l’ischémie viscérale, en particulier cérébrale.

La respiration

À la naissance l’établissement d’une respiration régulière et efficace suppose une triple adaptation :

— établissement d’une commande respiratoire régulière avec ajustement du seuil de sensibilité des chémorécepteurs centraux et périphériques (carotidiens, aortiques…), mécanismes pouvant être altérés par les dépresseurs du système nerveux [42, 43].

— aération de l’espace broncho-pulmonaire avec constitution d’une capacité résiduelle fonctionnelle. Ceci comporte l’arrêt de la sécrétion du liquide pulmonaire et sa résorption lymphatique, mécanisme en grande partie induit par les catécholamines et contrecarré par les bêta-bloquants, cause de dyspnée transitoire plus ou moins sévère dite « retard de résorption du liquide pulmonaire » [44]. (Ce tableau est également plus fréquent après naissance par césarienne, probablement par sécrétion moindre de catécholamines).

— levée des résistances vasculaires pulmonaires par vasodilatation artériolaire perturbée par les AINS.

Fonctions digestives

Indépendamment des fonctions de succion et de déglutition, l’adaptation néonatale est marquée par l’évacuation méconiale, la constitution de la flore intestinale, la multiplication des microvillosités et la maturation de la muqueuse.

On a relaté des retards d’évacuation du méconium avec pseudo-iléus du fait des propriétés anticholinergiques de certains neuroleptiques ou de certains antidé- presseurs et, dans le passé, de l’alpha-méthyldopa (antihypertenseur) [45, 46].

La présence d’antibiotiques (voire de molécules antiseptiques urinaires) est de nature à perturber le développement de la flore bactérienne saprophyte, au profit de germes pathogènes On ne dispose pas de données sur les risques infectieux, ainsi induits, mais de possibles « translocations bactériennes » ont été incriminées à l’origine de septicémies.

Fonctions hépatiques et métabolisme de la bilirubine

Si des effets médicamenteux sur la glucurono-conjugaison de la bilirubine sont décrits (induction enzymatique par les barbituriques [47], inhibition par la novobiocine) ils ne semblent pas être cause de morbidité. Par contre l’effet néfaste des sulfamides et des sulfonamides sur la liaison albumine-bilirubine a été amplement démontré par des risques d’ictère nucléaire après administration à l’enfant lui-même [48].

Le retard de développement de la flore saprophyte limite la dégradation de la bilirubine en urobiline et stercobiline favorisant sa réabsorption par cycle entéro-hépatique.

L’hyperbilirubinémie consécutive à la perfusion d’ocytociques per partum est consécutive à l’hémolyse par transfert d’eau libre de la mère à l’enfant (sérum glucosé ou Ringer-lactate dont le substrat est métabolisé).

Fonction rénale et vésicale

L’augmentation postnatale de la filtration glomérulaire est, en partie, sous la dépendance du débit sanguin systémique. Elle est retardée par les antihypertenseurs en particulier les bétabloquants [49]. Les prostaglandines interviennent également dans cette adaptation perturbée par les AINS. Il peut en résulter une oligo-anurie avec baisse de l’excrétion d’autres médicaments [50].

Ainsi les taux sanguins d’aminosides peuvent dépasser les seuils toxiques tant pour le tubule rénal que pour l’oreille interne. La fonction rénale néonatale peut également être altérée par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine administrés à la mère en fin de grossesse [21].

Les anticholinergiques (neuroleptiques…) peuvent être à l’origine de retard à la miction avec « paralysie » vésicale [51, 52].

L’hémostase

Si les anticoagulants oraux de type antivitamines K sont généralement contreindiqués durant la grossesse (sauf dans certaines circonstances assumées chez les porteuses de prothèses valvulaires cardiaques, en particulier mécaniques), des hypoprothrombinémies (et une baisse de l’ensemble des facteurs vitamino-K-sensibles) peuvent être observées lors de traitements au phénobarbital pour épilepsie [53]. Des hématomes viscéraux ont été rapportés [54].

Cela est également signalé pour d’autres inducteurs des cytochromes P450 comme la rifampicine [55, 56].

Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS) et en particulier l’acide acétylsalicylique, ont un rôle inhibiteur des fonctions plaquettaires et peuvent être à l’origine d’hémorragies cérébrales périnatales (en particulier chez le prématuré) pouvant prêter à confusion avec des complications post asphyxiques [57, 58].

Troubles métaboliques

Des hypoglycémies sont observées chez des enfants exposés aux bétabloquants [59] et parfois à l’acide valproïque [60].

Une hypocalcémie asymptomatique a été décrite lors d’exposition au phénobarbital induisant une hypovitaminose D maternelle [61]. De fortes hypermagnésémies après traitement par sulfate de magnésium peuvent s’accompagner d’hypocalcémie néonatale.

EFFETS

FŒTAUX

ET

NÉONATAUX

PAR

GRANDES

CLASSES

PHARMACO-THÉRAPEUTIQUES

Dans les tableaux ci-dessous sont présentées les classes pharmaco-thérapeutiques dont l’impact fœtal et/ou néonatal nécessite une prise en charge à la naissance, voire des restrictions d’usage en fin de grossesse.

TABLEAU 1. — Médicaments contre-indiqués en fin de grossesse en raison d’un effet fœtotoxique avéré et de l’existence d’alternatives plus sûres.

Médicaments

Risque fœtal et/ou néonatal

Toxicité commune liée à l’inhibition de la synthèse des prosta- Inhibiteurs de synthèse des glandines fœtales et néonatales, en particulier à partir de 24 prostaglandines :

semaines d’aménorrhée [41, 62]:

1. Insuffisance rénale fœtale (oligoamnios, anamnios) et/ou néonatale, transitoire ou définitive, pouvant entraîner une AINS (anti-inflammatoires mort fœtale in utero .

non stéroïdiens) : acide niflumique 2. Constriction in utero (partielle ou totale) du canal artériel (Nifluril®) pouvant entraîner une mort fœtale in utero , une insuffisance ibuprofène cardiaque droite et/ou une hypertension artérielle pulmonaire (Advil®…)…, parfois mortelles chez le nouveau-né. Ces atteintes peuvent y compris les apparaître lors de prises très brèves (1 jour), à posologie inhibiteurs de la usuelle, ce d’autant que la prise est proche du terme.

cyclo-oxygénase 2

Altération de la fonction plaquettaire (aspirine).

(COX2) Célécoxib (Celebrex®…)

Contre-indication formelle à partir de 24 semaines d’amé- norrhée (début du 6ème mois).

Éviter les prises prolongées avant 24 semaines d’aménorrhée :

Aspirine* à dose anti- risque d’atteinte rénale fœtale [63].

inflammatoire (supérieure ou égale à 500 mg par jour).

Antihypertenseurs :

Toxicité commune à ces 2 groupes de médicaments :

— Inhibiteurs de 1. Insuffisance rénale fœtale (oligoamnios, anamnios) et/ou néo- l’enzyme de natale transitoire ou définitive, morts fœtales in utero , morts conversion néonatales précoces par dysgénésie tubulaire rénale fœtale.

(IEC) :

Enalapril (Renitec®) 2. Quelques cas de retard d’ossification des os du crâne [21].

Ramipril (Triatec®)…

Contre-indication formelle aux 2e et 3e trimestres.

— Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

Candesartan (Atacand®) Valsartan (Nisis®, Tareg®) …

* l’aspirine à dose anti-agrégante plaquettaire (50 à 100mg par jour), inhibant irréversiblement la COX1 plaquettaire, n’est pas contre indiquée en cours de grossesse.

Tableau 2. — Médicaments utilisables pendant la grossesse, mais dont les risques fœtaux et/ou néonataux nécessitent une prévention et/ou un protocole de surveillance (liste non exhaustive).

Médicaments

Risques fœtaux et/ou néonatals

Antituberculeux inducteur Syndrome hémorragique précoce du nouveau-né par déficit en (enzymatique :

vitamine K.

Rifampicine (Rifadine®…)

Pendant les 15 derniers jours de grossesse : Vitamine K1 à la mère (10 à 20 mg/j par voie orale).

À la naissance : Vitamine K1 au nouveau-né (posologie d’enfant à risque hémorragique majoré).

Anticonvulsivants inducteurs

Syndrome hémorragique précoce du nouveau-né par déficit en enzymatiques :

vitamine K.

Phénobarbital (Gardénal®)

Pendant les 15 derniers jours de grossesse : Vitamine K1 à la Primidone (Mysoline®) mère (10 à 20 mg/j par voie orale).

Phénytoïne (Dihydan®)

À la naissance : Vitamine K1 au nouveau-né (posologies enfant Carbamazépine (Tégrétol®) à risque hémorragique majoré) [64, 65].

Oxcarbazépine (Trileptal®)

Pour phénobarbital et primidone : somnolence, hypotonie, difficultés de succion et parfois syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Anti-thyroïdien de synthèse :

Hypothyroïdie fœtale ou néonatale transitoire, rarement goitre Propylthiouracile : PTU [66, 67].

(Proracyl®), carbimazole (Néo- Posologie maternelle la plus faible possible.

mercazole®)

Surveillance échographique de la thyroïde fœtale.

Bilan thyroïdien néonatal.

Bêta-bloquants par voie

Persistance possible du bêta-blocage néonatal plusieurs jours générale:

après la naissance, souvent sans conséquence clinique grave Propanolol (Avlocardyl®…) pour le nouveau-né: hypoglycémie, bradycardie.

Labétalol (Trandate®)

Très rares insuffisances cardiaques aigues par inadaptation du Aténolol (Ténormine®…) cœur à l’effort lors de la naissance. (facteurs de risque mal Métoprolol (Seloken®…)…

connus : accouchement difficile, souffrance fœtale aigue associée…) [68].

Et aussi par voie locale oculaire :

Timolol (Timoptol®…)

Antidépresseurs :

Trémulations, hyperexcitabilité et troubles respiratoires possi- Tricycliques : clomipramine bles dès la naissance et persistants dans les jours qui suivent.

(Anafranil®…), [69].

Inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) : fluoxétine En plus pour les tricycliques : distension abdominale possible si (Prozac®…), sertraline les molécules ont des propriétés atropiniques, en particulier si (Zoloft®…)…

les posologies maternelles sont élevées.

Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : venlafaxine (Effexor®).

Neuroleptiques :

Syndrome extrapyramidal néonatal possible en particulier si les Phénothiazines :

doses maternelles sont fortes [70].

chlorpromazine (Largactil®) …

En plus, pour les phénothiazines à fortes doses : signes d’impré- Butyrophénones :

gnation atropiniques (hypertonie, trémulations, distension abdo- halopéridol minale), qui peuvent être majorés par la co-prescription de (Haldol®…) …

correcteurs anti-parkinsoniens [71].

Benzodiazépines :

Hypotonie, difficultés de succion, mauvaise courbe pondérale, Longue demi-vie : clorazépate rarement rétention vésicale, pseudo-iléus.

(Tranxène®), diazépam

À fortes doses : pauses respiratoires et hypothermie possibles.

(Valium®…).

Syndrome de sevrage à distance de la naissance : possible en Demi-vie intermédiaire :

cas de prise répétée avant l’accouchement, mais rare [72].

oxazépam (Séresta®).

Thymorégulateurs : lithium

Possibilité (rare) de diabète insipide néphrogénique fœtal (hydramnios).

Troubles du rythme cardiaque fœtal et toxicité thyroïdienne possibles sont à surveiller [73].

Corticoïdes par voie générale

Retards de croissance intra-utérins et petits poids de naissance (en dehors de la maturation du signalés lors de traitements au long cours pour des pathologies surfactant pulmonaire) :

chroniques (lupus, asthme, greffe d’organe …) [74]. Le rôle Prednisone (Cortancyl®) propre de la maladie ne peut être exclu.

Prednisolone (Solupred®)

Insuffisance surrénale néonatale possible en théorie, peu pro- Méthylprednisolone (Solumé- bable avec un traitement d’entretien à dose modérée [75].

drol®)

Surveillance du nouveau-né : poids, diurèse et glycémie.

Immunosuppresseurs

Risque accru d’infections materno-fœtales (CMV, listériose, toxoplasmose…) [76, 77, 78].

— Azathioprine (Imurel®), Immunosuppression néonatale possible : surveillance néonatale ciclosporine (Néoral®), clinique, voire biologique [79].

mycophénolate (Myfortic®, Cellcept®)

Passage placentaire possible et concentrations néonatales par- — Anti-TNF-alpha: infliximab fois supérieures à celles de la mère (infliximab) [80].

(Remicade®), étanercept Risque d’infections materno-fœtales important, avec masquage (Enbrel®), adalimumab de la fièvre maternelle par le traitement (listériose, CMV…).

(Humira®)…

Durée de l’immunosuppression post-natale: jusqu’à 6 mois pour l’infliximab.

Surveillance néonatale et précautions en cas de vaccination par vaccin vivant (BCG…) jusqu’à disparition de l’effet immunosuppresseur chez les enfants [81].

Antibiotiques :

Surveillance de la fonction auditive néonatale par oto-émissions — Aminosides : gentamicine dès la naissance, en particulier en cas d’exposition prolongée en (Gentalline®) cours de grossesse.

Traitement substitutif de la

Syndrome de sevrage néonatal possible aux opiacés.

dépendance aux opiacés :

Buprénorphine (Subutex®),

Le maintien d’un traitement de substitution efficace est une Méthadone priorité chez la femme enceinte, et il est parfois nécessaire d’augmenter les posologies pour maintenir l’efficacité.

Anesthésie pendant le travail

Répercussions fœtales possibles en cas d’hypotension mater- — locorégionale nelle — générale

Dépression respiratoire possible avec les analgésiques morphiniques [82].

CONCLUSIONS

Le transfert de médicaments de la mère à son enfant in utero est une conséquence inévitable du caractère symbiotique de la gravidité. Un grand nombre de traitements s’imposent pour la santé de la mère voire pour le pronostic fœtal.

La situation particulière du nouveau-né tient à ce que l’interruption soudaine des échanges placentaires (effet émonctoire) impose que l’adaptation fonctionnelle se fasse, pour certains des médicaments, dans des conditions de handicap physiologique. Il importe d’intégrer les phénomènes en cause dans un raisonnement physiopathologique propre à anticiper et à traiter à temps les troubles survenant chez l’enfant. Il y a là une source de morbidité dont la reconnaissance est souvent incertaine ou incomplète.

RECOMMANDATIONS

Ayant rappelé que les médicaments présents dans l’organisme maternel, le sont aussi, à des concentrations variables, chez l’enfant au moment de la naissance, l’Académie Nationale de Médecine attire l’attention sur les effets néfastes possibles de cet héritage médicamenteux au moment de l’adaptation néonatale. Elle fait les recommandations suivantes :

1. qu’une évaluation précise de la morbidité néonatale d’origine médicamenteuse maternelle soit faite dans les maternités, les services de néonatologie et les centres de pharmaco-vigilance ;

2. que l’ensemble des professionnels de santé concernés par la prescription et la dispensation de médicaments aux femmes enceintes soient sensibilisés à leurs effets délétères possibles en période néonatale ;

3. que des consultations de pharmacologie clinique pré et périnatale soient développées en concertation entre les obstétriciens, les anesthésistes, les pédiatres de maternité et l’ensemble des médecins prescripteurs, en particulier pour les mères souffrant de maladie chronique. Ces consultations pourraient travailler en relation avec les centres de pharmacovigilance et le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) de l’Assistance publique des Hôpitaux de Paris ;

4. que des dosages de médicaments administrés à la mère soient pratiqués devant des signes cliniques inexpliqués chez des nouveau-nés ;

5. que, dans les maternités et les services ou unités de néonatologie soient prévus des protocoles de surveillance spécifiques pour les enfants exposés in utero à des médicaments susceptibles de retentir sur leur adaptation ;

6. que l’anesthésie générale pour l’accouchement soit limitée autant que possible à de rares cas particuliers, au profit des autres méthodes d’analgésie ;

7. que l’enseignement de la pharmacologie au cours des études de médecine, de pharmacie, d’art dentaire, de sages-femmes et des autres professions paramédicales intègre des notions spécifiques à la période périnatale ;

8. que les femmes enceintes soient informées des risques possibles consé- cutifs à l’auto-médication et de leurs possibilités de consultation du site internet du CRAT (www.lecrat.org), au même titre que les sages-femmes, les médecins généralistes, les pharmaciens et tous les professionnels de la santé concernés ;

9. que les laboratoires pharmaceutiques signalent ces risques dans les informations à l’usage des prescripteurs et des patientes, ceci indépendamment, et en plus, des effets tératogènes éventuels et que le recueil des effets indésirables soit amélioré ;

10. que le Ministère de la santé et l’ANSM soutiennent des actions afin d’être dûment informés de ces risques de morbidité aux fins d’en déduire les dispositions règlementaires nécessaires.

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L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 20 mars 2012, a adopté le texte de ce rapport par 77 voix pour et 5 abstentions.

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 3, 717-737, séance du 20 mars 2012