Communication scientifique
Session of 13 octobre 2009

Vers la guérison de tous les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique ?

MOTS-CLÉS : adolescent. chimiotherapie. enfant. leucémie-lymphome lymphoblastique a precurseurs b et t
Towards cure for all children with acute lymphoblastic leukemia ?
KEY-WORDS : adolescent.drug therapy. child. leukemia.. precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma

André Baruchel, Thierry Leblanc, Marie-Françoise Auclerc, Gérard Schaison **, Guy Leverger **

Résumé

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant représentent une maladie modèle en cancérologie. On est en effet passé en quarante ans d’une pathologie au pronostic effroyable à un ensemble de maladies curables dans la très grande majorité des cas et ce, sans nouveaux médicaments. Ces progrès ont été dûs à la création de services spécialisés, au développement des soins complémentaires (transfusion, antibiothérapie, lutte contre la douleur) et à celui de la biologie et de la recherche clinique au travers de groupes coopérateurs nationaux et internationaux, permettant d’optimiser l’usage des chimiothérapies existantes. L’objectif actuel est de diminuer l’intensité des traitements en individualisant mieux les formes de bas risque, d’améliorer le traitement des formes de haut risque en introduisant de nouvelles chimiothérapies et thérapies ciblées, avec l’aide d’une biologie intégrée reposant sur des analyses globales du génome de l’hôte et de la cellule leucémique.

Summary

Childhood acute lymphoblastic leukemia is a model in oncology. The outcome was dismal 40 years ago but is now generally excellent, owing to the recent advent of new drugs. These advances were made possible by the creation of specialized units, better supportive care (transfusions, antibiotics and pain control) and intense biological and clinical research coordinated by national and international cooperative groups, allowing the use of available drugs to be optimized. The current aims are to de-escalate treatment for better-defined low-risk groups, and to develop the use of new drugs and targeted therapies for high-risk groups, based on genome-wide analysis of the patient and the leukemic cell.

Le mot même de guérison des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de l’enfant n’est apparu qu’il y a un peu plus de trente ans dans la littérature médicale. On parlait alors de « longues rémissions » sans oser arrêter le traitement dit d’entretien qui durait parfois cinq ans, voire plus, alors que sa durée est actuellement limitée à deux ans.

Les LAL de l’enfant et de l’adolescent sont des maladies hétérogènes, aujourd’hui curables dans la grande majorité des cas, dans les pays à haut niveau socioéconomique.

Vouloir guérir tous les enfants suppose en fait de chercher à guérir des maladies différant en fait de part le terrain (âge, race, terrain génétique, niveau socioéconomique) et de part leur nature (sous-entité exacte, maladie agressive ou non) Qu’est-ce que la guérison ?

La guérison d’une maladie grave comme une leucémie comporte schématiquement au moins trois composantes : médicale, psychologique et sociale.

La guérison médicale peut être définie de manière statistique : on considère guéri un patient qui, après traitement, a la même espérance de vie que les membres de la population générale, de même âge et sexe, non atteints par la maladie. On considère ainsi qu’un enfant atteint de LAL qui n’a pas rechuté cinq ans après le diagnostic est guéri. On sait en fait que de rares évènements peuvent survenir au-delà de cette date et même au-delà de dix ans (rechutes ou deuxième LAL, seconds cancers) avec une fréquence comprise entre 1 et 3 %.

Les résultats des traitements contemporains des LAL :

Les enfants traités dans les années 90 ont un survie sans évènement proche de 80 %, comme par exemple, dans le protocole allemand BFM 95 (2 195 patients traités) [1].

Même si les résultats à long terme des protocoles actuels ne sont pas encore complètement connus, un enfant traité dans les années 2000 dans un pays développé a 90 % de chances de guérir. La plupart des enfants vont guérir du « premier coup » et pour la majorité d’entre eux sans séquelles.

Le pronostic et la stratégie sont définis par l’intégration, en centre spécialisé, de données cliniques, cytologiques, immunologiques, cytogénétiques et moléculaires, permettant d’adapter l’intensité des traitements sur des bases rationnelles. Ces facteurs pronostiques sont résumés dans la table 1. Deux sortes de paramètres sont ainsi pris en compte : des données cliniques et biologiques présentes au diagnostic et des données de qualité de réponse précoce de la maladie, au traitement, recueillies à différents points et avec différentes techniques dans les deux ou trois premiers mois.

 

On peut décrire les résultats dans quatre grands groupes de LAL :

les nourrissons de moins de un an Ce groupe représente 2 % des enfants atteints de LAL: 70 à 80 % de ces nourrissons présentent une LAL grave de type pro-B (CD19+, CD10-) avec réarrangement du gène MLL (Mixed Lineage Leukemia), situé sur le chromosome 11(bande 11q 23).

Le protocole international Interfant 99 a inclus 482 enfants recrutés dans vint-deux pays entre 1999 et 2005. Ces nourrissons ont été pour l’essentiel traités par une chimiothérapie intensive de LAL mais comprenant peu d’anthracyclines. La survie sans évènement (EFS) à 4 ans de 47 fi 2,6 % et la survie globale de 55,3 fi 2,7 %.

Les facteurs pronostiques péjoratifs retrouvés sont l’âge inférieur à six mois, une hyperleucocytose majeure (> 300.000/mm3) et l’existence d’un réarrangement du gène MLL [2].

les LAL de la lignée B de risque standard (55 % des enfants) Il s’agit des enfants ayant un âge compris entre un et dix ans, une leucocytose < 50.000/mm3 et des blastes leucémiques sans anomalie cytogénétique ou moléculaire de mauvais pronostic. C’est dans ce groupe que se concentrent les anomalies cytogénétiques associées à un très bon pronostic (hyperdiploïdie> 50 chromosomes avec trisomies associées des chromosomes 4, 10 et 17, translocation t(12 ; 21)/TELAML1. Les résultats de protocoles des années 90 à cinq ans, en termes de survie sans évènement sont résumés table 2. Ils permettent dans ce groupe d’espérer une survie globale à long terme de l’ordre de 90 %. Les résultats des protocoles actuels seront vraisemblablement encore supérieurs. Ainsi les résultats préliminaires du protocole FRALLE 2000 A sont prometteurs. Entre décembre 2000 et juin 2005, 524 enfants ayant une LAL de la lignée B de risque standard ont été inclus et sont analysables.

L’EFS à trois ans est de 95,4 % (93.2-97.7) [3].

— les LAL de haut risque de la lignée B (30 % des enfants) Ces enfants ont un âge supérieur à dix ans ou une leucocytose supérieure à 50 000/mm3. Un sous-groupe de très haut risque est souvent isolé par la pré- sence d’anomalies cytogénétiques ou moléculaires de très mauvais pronostic (t (9 ; 22)/BCR-ABL, t(4 ; 11)/MLL-AF4 et autres réarrangements du gène MLL, hypodiploïdie < 45 chromosomes). Les résultats à cinq ans des protocoles des années 90, en termes d’EFS sont résumés table 2. Ils sont de l’ordre de 65 % pour les plus grandes séries. Là encore les données actuelles semblent supérieures : ainsi les résultats préliminaires des recommandations thérapeutiques FRALLE 2000 BT, reposant en particulier sur l’utilisation d’une double intensification décalée, appliquées chez 459 patients, montrent une EFS à quatre ans de 82fi 3 %.

— les LAL de la lignée T (environ 13 % des patients) Les meilleurs résultats publiés de grandes séries sont ceux des groupes allemands (BFM) et américains (CCG) : le protocole BFM 86 rapporte une EFS à six ans de 73fi 4 % pour 124 patients. La cortico-sensibilité à J8 a un impact majeur. EFS à 84 fi 4 % chez les 73 % de patients dits cortico-sensibles à J8 vs 45 fi 9 % sinon (p = 0.001) [4]. L’étude ultérieure (BFM90) du même groupe montre des résultats inférieurs chez 284 patients avec une EFS à six ans de 61 fi 3 % (78 fi 3 % pour les patients cortico-sensibles — 64 % des patients — contre 32 fi 5 % sinon). La réduction des agents alkylants et l’introduction d’une chimiothérapie discontinue par blocs dans les formes cortico-résistantes expliqueraient ces moins bons résultats [5]. Les résultats du groupe CCG sur la période 89-95 retrouvent une EFS à cinq ans de 73fi 2 % chez 431 patients traités dans plusieurs protocoles différents [6].

Quelques sous-groupes particuliers :

les LAL avec t(9;22) ou chromosome Philadelphie.

Elles sont rares (3 % des LAL de la lignée B). Leur pronostic était globalement très mauvais. Une étude rétrospective internationale incluant les patients français et regroupant 326 enfants et adolescents traités entre 1986 et 1996 a retrouvé une EFS à sept ans de 25 fi3 % et une survie globale de 36 fi 3 % [7]. Ces formes sont actuellement candidates à l’association d’une chimiothérapie très intensive et d’une thérapie ciblée, l’imatinib. Les résultats préliminaires du groupe américain COG (Childrens Oncology Group) semblent extraordinaires, montrant, dans le sousgroupe d’enfants exposés à l’imatinib de manière continue, une survie sans événement à trois ans de 87 % [8]. L’allogreffe restait jusqu’ici le meilleur espoir de guérison qu’elle soit réalisée en situation géno-identique ou non. Ces résultats, s’ils sont confirmés, pourraient faire rediscuter cette attitude.

les LAL de l’adolescent A l’initiative du groupe FRALLE, cette thématique a pris une grande importance.

Deux considérations sont actuellement mises en avant. D’une part, le pronostic des dix-quinze ans n’est pas différent de celui des quinze-vingt ans. D’autre part, le pronostic des adolescents âgés de quinze à vingt ans, traités selon des protocoles pédiatriques (qui les considèrent comme des patients de haut risque, relevant d’un traitement intensif) est très supérieur à celui des adolescents de la même tranche d’âge traités selon des protocoles de LAL de l’adulte [9].

les LAL des enfants ayant une trisomie 21 constitutionnelle.

Il existe un excès de leucémie aiguë chez les enfants trisomiques. Ils représentent 2 % de la population des enfants atteints de LAL. Leur pronostic est moins bon en particulier en raison d’une moins bonne tolérance à la chimiothérapie : le risque infectieux est plus élevé, la tolérance au méthotrexate, drogue majeure, est mauvaise.

Le CCG a rapporté son expérience chez 179 patients trisomiques traités entre 1983 et 1995. L’EFS à dix ans est de 56 fi 5 % significativement inférieure à celle des 8 268 enfants non trisomiques traités sur la même période (68fi 6 %, p. = 0, 007) [10].

Les problèmes qui persistent pour améliorer la survie et la qualité de celle-ci

Le traitement des LAL est affecté d’une mortalité non nulle de l’ordre de 1 à 2 % lors du traitement d’induction et de 1 % lors de la suite du traitement. Assez

TABLEAU 1. — Principaux facteurs actuels de mauvais pronostic des LAL de l’enfant (en gras les plus importants)

CLINIQUE :

: Age <1 an ou >10 ans , : Sexe masculin : Race noire : Syndrome tumoral important, élargissement médiastinal (+/-) : Atteinte du SNC (clinique et/ou LCR)

HEMOGRAMME : Globules blancs > 50.109/L (LAL de la lignée

B seulement) IMMUNOPHENOTYPE : Immunophénotype pro-B (CD19+ CD10-) : Immunophénotype T

CYTOGENETIQUE : Hypodiploïdie < 45 chromosomes : Translocations défavorables : t(9 ; 22), t(4 ; 11)

FISH1 : Réarrangement du gène MLL : Amplification 21q (iAMP21q) : délétion du gène IKZF1 (IKAROS)

BIOLOGIE MOLECULAIRE : Transcrit de fusion

BCR-ABL ou MLL-AF4

THERAPEUTIQUE : Chimiorésistance relative — cortico-résistance à J8 (> 1000 blastes / mm3 dans le sang après 7 jours de stéroï- des + IT MTX2) — blastose médullaire > 5 % à J14 ou J21 du traitement d’induction — maladie résiduelle élevée à J35-42 (> 1 %) (immunologie ou biologie molé- culaire) et/ou à

J78 (J 10-3) : Chimiorésistance avérée — blastose médullaire persistante à J35-42 (échec d’induction) (1) : Hybridation in situ fluorescente (2) : injection intrathécale de méthotrexate logiquement, un âge de plus de dix ans et l’appartenance à un groupe de plus haut risque sont des facteurs de risque du fait, au moins en partie, de l’intensité supérieure des traitements (induction à quatre ou cinq médicaments au lieu de trois). Ces décès sont de cause multi-factorielle mais en grand partie liés aux infections, y compris fungiques. La greffe en première rémission contribue également aux causes de décès en rémission. Le terrain de l’hôte contribue enfin à ce risque. Ainsi les enfants porteurs de trisomie 21 ont un risque de décès plus important que celui des enfants du même âge, non trisomiques.

La morbidité des traitements est non nulle également [21] rendant nécessaire de parfaitement identifier dans le futur un groupe de très faible risque, candidat à une importante désescalade thérapeutique, à l’aide en particulier de méthodes sensibles

TABLEAU 2. — Survie sans évènement (EFS) des enfants porteurs de LAL de la lignée B, traités dans les années 90 : résultats de groupes coopérateurs sélectionnés AIEOPa BFMb CCGc DFCId CLG FRALLEf EORTCe ALL-91 BFM 1989- 91.01 F93 90 1995 58881 EFS(*) à 5 ans 80 (766 pts) 87,4 80 85 78 (1225) 80 des LAL B de (1266) (1866) (243) (784) risque standard (1an<âge<10ans et leucocytose < 50.000/mm3) (en %) EFS à 5 ans des 61 (284) 66,3 67 82 57 (540) 70 LAL B de haut (506) (931) (99) (375) risque (âge > 10 ans ou leucocytose > 50000/mm3) (en %) (*) EFS : survie sans évènement (a) Conter V, Arico M, Valsecchi MG et al. Leukemia. 2000 Dec ; 14(12):2196-204 (b) Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD et al. Blood. 2000 Jun 1 ; 95(11):3310-22 (c) Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA et al. . Leukemia. 2000 Dec ; 14(12):2223-3 (d) Silverman LB, Declerck L, Gelber RD et al. .Leukemia. 2000 Dec ; 14(12):2247-56 (e) Vilmer E, Suciu S, Ferster A et al. Leukemia 2000 Dec 14 (12): 2257-2266 (f) FRALLE 93: résultats non publiés de détection de la maladie résiduelle. Ces méthodes doivent aussi permettre une certaine désescalade thérapeutique y compris dans des formes de plus haut risque :

par exemple, éviter une allogreffe en première rémission complète.

Le problème essentiel reste cependant encore d’augmenter les taux de guérison obtenues « du premier coup » en améliorant :

— la prise en charge et le pronostic des échecs du traitement d’induction : le pronostic est très mauvais, avec un survie de l’ordre de 30 % [11]. Il faut les prévenir en identifiant mieux les patients à risque et en renforçant la chimiothé- rapie d’induction ou en associant un traitement ciblé (cas des LAL à chromosome Philadelphie avec l’imatinib).

— le pronostic des patients gardant un haut niveau de maladie résiduelle à l’issue du traitement d’induction (environ 5 % de l’ensemble) : les deux première publications faisaient état d’un pronostic catastrophique (survie sans maladie < 20 %) des patients atteints de LAL ayant une maladie résiduelle > 1 % à l’issue du traitement d’induction [12, 13]. Les protocoles récents qui ont tenu compte de ce facteur comme par exemple le FRALLE 2000 semblent avoir de meilleurs résultats (EFS à 50 % et survie globale à 70 % chez 58 patients) [14].

— le pronostic des rechutes : peu de progrès ont été faits [15], il faut avant tout les prévenir. La survie globale des patients ayant présenté une rechute médullaire est de l’ordre de 30 % à cinq ans. Ces rechutes sont d’autant plus graves que précoces (moins de dix-huit mois après le diagnostic).

— les résultats dans les pays en voie de développement : des groupes comme le Groupe Franco-Africain d’Oncologie Pédiatrique tentent d’améliorer la prise en charge des LAL de l’enfant en Afrique en identifiant des sites plus spécialisés et motivés, en aidant au diagnostic, en fournissant les médicaments, en éduquant les soignants et en proposant un protocole adapté aux conditions locales.

Les pistes sont nombreuses et nous en donnerons ici une liste non exhaustive — Décrypter la biologie de l’hétérogénéité de ces maladies [22] : les techniques actuelles de biologie moléculaire (transcriptome, CGH arrays, SNP arrays) et les approches protéomiques devraient largement faire évoluer notre vision des LAL.

— Améliorer d’anciens médicaments ou choisir des analogues plus actifs : ainsi, la déplétion en asparagine est prolongée si on couple la L-asparaginase à un groupement PEG. Cette modification semble également entraîner moins d’allergie et donne un médicament plus facile à administrer (une injection au lieu de six à neuf) [16]. La dexaméthasone à forte dose semble plus efficace que la prednisone, au prix néanmoins d’une plus grande toxicité [17, 18].

— Évaluer et introduire de nouveaux médicaments ciblés ou non [19] :

• nouvelles chimiothérapies (clofarabine, nélarabine), • petites molécules (inhibiteurs de tyrosine kinase, forodésine), • anticorps monoclonaux (anti-CD22 : épratuzumab, anti-CD19).

— Améliorer les greffes : accès plus facile à un greffon compatible, greffes alternatives, diminution de la morbi-mortalité, diminution des rechutes post-greffe en manipulant l’effet allogénique).

— Tenir compte de la pharmacogénétique de l’hôte.

Guérir « mieux »

Si la guérison médicale est maintenant anticipable dans la majorité des cas, il faut s’assurer d’une guérison sociale et psychologique à l’aide d’études à long terme intégrant l’ensemble de ces dimensions [20].

Il faut enfin noter le rôle important pris par les associations dans la prise en charge globale des enfants et de leur famille et dans la dynamique de recherche [23].

 

CONCLUSION

Malgré de très bons résultats globaux, il faut continuer la recherche dans les LAL.

Il faut comprendre leur étiologie, et dans le futur améliorer encore les résultats, avec des traitements moins lourds. La difficulté d’introduire de nouveaux médicaments et de conduire des essais cliniques quand les taux de survie sont aussi élevés implique une étroite collaboration internationale dans les LAL de l’enfant et de l’adolescent.

BIBLIOGRAPHIE [1] MÖRICKE A., REITER A., ZIMMERMANN M. et al . — Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood , 2008, 111 , 4477-89.

[2] PIETERS R., SCHRAPPE M., DE LORENZO P. et al . — A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomized trial. Lancet , 2007, 370 , 240-50.

[3] BARUCHEL A., LANDMAN-PARKER J., AUCLERC M.F. et al . — Childhood standard-risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia : toxicity and efficacy interim results of the FRALLE 2000-A protocol. Pediatr. Blood Cancer, 2006, (4) abstract O.093, 38 th congress of SIOP.

[4] REITER A., SCHRAPPE M., LUDWIG W.D. et al . — Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALLBFM 86. Blood , 1994, 84 , 3122-3133.

[5] SCHRAPPE M., REITER A., LUDWIG W.D. et al. — Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood, 2000, 95 , 3310-22.

[6] GAYNON P.S., TRIGG M.E., HEEREMA N.A. et al . — Children’s Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995 . Leukemia. 2000 14 :2223-33.

[7] ARICO M., VALSECCHI M.G., CAMITTA B. et al . — Outcome of treatment in children with

Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.

N. Engl. J. Med. , 2000, 342 , 998-1006.

[8] SHULZ K.R. — Communication personnelle 2009.

[9] BOISSEL N., AUCLERC M.F., LHERITIER V. et al. — Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J. Clin. Oncol., 2003, 21 , 774-80.

[10] WHITLOCK J.A., SATHER H.N., GAYNON P. et al . — Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood . 2005, 106 , 4043-9.

[11] OUDOT C., AUCLERC M.F., LEVY V. et al . — Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J. Clin. Oncol., 2008, 26 , 1496-503.

[12] CAVE H., VAN DER WERFF TEN BOSCH J., SUCIU S. et al . — Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for

Research and Treatment of Cancer-Childhood Leukemia Cooperative Group.

N. Engl. J. Med., 1998, 339 , 591-8.

[13] VAN DONGEN J.J., SERIU T., PANZER-GRUMAYER E.R. et al. — Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood.

Lancet, 1998, 352 , 1731-8.

[14] CAYUELA J.M., BELDJORD K., FASOLA S. et al. — Improved Prognosis of Children and Adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and Very-High Minimal Residual Disease (MRD) and the End of Induction therapy (EOI)? Preliminary Results of the FRALLE 2000 Protocol. Blood, 2008 ASH abstr 2541.

[15] NGUYEN K., DEVIDAS M., CHENG S.C. et al . — Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group study.

Leukemia , 2008, 22 , 2142- 50.

[16] AVRAMIS V.I., SENCER S., PERICLOU A.P. et al . — A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukaemia: a Children’s Cancer Group study. Blood . 2002, 99 , 1986-94.

[17] BOSTROM B.C., SENSEL M.R., SATHER H.N. et al . — Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood , 2003, 101 , 3809-17.

[18] SCHRAPPE M., ZIMMERMANN M., MÖRICKE A. et al . — Dexamethasone in Induction Can

Eliminate One Third of All Relapses in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL):

Results of An International Randomized Trial in 3655 Patients (Trial AIEOP-BFM ALL 2000) Blood 2008 ASH abstr 7.

[19] PUI C.H., JEHA S. — New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Nat. Rev. Drug Discov ., 2007, 6 , 149-65.

[20] PUI C.H., CHENG C., LEUNG W. et al. — Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia.

N. Engl. J. Med., 2003, 349 , 640-9.

[21] TABONE M.D., LEVERGER G. — Les enfants guéris d’une leucémie aiguë lymphoblastique qui deviennent adultes. Bull. Acad. Natle Med., 2009, 193 , no 7, 1519-1528.

[22] LANDMAN-PARKER J., PAGÈS P., PETIT A., FASOLA S., LEVERGER G. — Que savons-nous de la cellule leucémique. Bull. Acad. Natle Med., 2009, 193 , 1501-1507.

[23] DAVOUS D. — Les acteurs associatifs français autour de l’enfant atteint de cancer ou de leucémie et de sa famille : panorama et questionnements. Bull. Acad. Natle Med., 2009, 193 , 1529-1541.

 

<p>* Hématologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, 48 bld Serurier, 75019 Paris, e-mail : andre.baruchel@rdb.aphp.fr ** Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine. Tirés à part : Professeur André BARUCHEL, même adresse Article reçu et accepté le 26 mai 2009</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 7, 1509-1517, séance du 13 octobre 2009