Communication scientifique
Session of 12 janvier 2021

Vaincre les résistances aux antagonistes de checkpoint en augmentant l’immunogénicité de la tumeur

MOTS-CLÉS : Cancer, Immunothérapie, Immune checkpoints, Intratumoral, Résistance
Overcome the resistance to immune checkpoint targeted antibodies by enhancing the tumor immunogenicity
KEY-WORDS : Cancer, Immunotherapy, Immune checkpoints, Intratumoral, Resistance

A. Marabelle (a, b, c, d)

Liens d’intérêts au cours des 5 dernières années : AM a été investigateur principal d’essais cliniques d’immunothérapie avec les promoteurs industriels suivant : Roche/Genentech, BMS, Merck (MSD), Pfizer, Lytix pharma, Eisai, Astra Zeneca/Medimmune, Tesaro, Chugai, OSE immunotherapeutics, SOTIO, Molecular Partners, IMCheck, Pierre Fabre, Adlai Nortye. AM a été investigateur principal d’essais cliniques d’immunothérapie avec les promoteurs académiques suivant : ACSE NIVOLUMAB/NCT03012581 (funding : INCa, Ligue contre le Cancer & BMS; drug supply : BMS, Ligue contre le Cancer & BMS ; sponsor Unicancer), ISI-JX/NCT02977156 (funding & drug supply : Transgene; sponsor Leon Berard Cancer Center), NIVIPIT/NCT02857569 (funding & drug supply : BMS; sponsor Gustave Roussy), PEMBIB/NCT02856425 (funding Boehringer Ingelheim; drug supply : Boehringer Ingelheim & MSD ; sponsor Gustave Roussy) ; PRIMO/NCT04270864 (funding : Charities; drug supply : BMS & IDERA ; sponsor Gustave Roussy). AM est membre du comité de pilotage des essais cliniques suivant: NCT02528357 (GSK), NCT03334617 (AZ). AM est membre du conseil de sécurité et de contrôle des données : NCT02423863 (Sponsor : Oncovir), NCT03818685 (Sponsor : Centre Léon Bérard). AM a participé au conseil scientifique des compagnies suivantes: Merck Serono, eTheRNA, Lytix pharma, Kyowa Kirin Pharma, Novartis, BMS, Symphogen, Genmab, Amgen, Biothera, Nektar, Tesaro/GSK, Oncosec, Pfizer, Seattle Genetics, Astra Zeneca/Medimmune, Servier, Gritstone, Molecular Partners, Bayer, Partner Therapeutics, Sanofi, Pierre Fabre, RedX pharma, OSE Immunotherapeutics, Medicxi, HiFiBio, IMCheck, MSD, iTeos, Innate Pharma, Shattuck Labs, Medincell, Tessa Therapeutics. AM a participé à des activités d’enseignement et de conférencier pour les compagnies suivantes : Roche/Genentech, BMS, Merck (MSD), Merck Serono, Astra Zeneca/Medimmune, Amgen, Sanofi, Servier. AM a apporté son expertise scientifique et médicale aux entreprises suivantes : Roche, Pierre Fabre, Onxeo, EISAI, Bayer, Genticel, Rigontec, Daichii Sankyo, Imaxio, Sanofi/BioNTech, Molecular Partners, Pillar Partners, BPI, Faron, Applied Materials. AM a bénéficié du soutien non financier (frais de voyage pour congrès) des entreprises suivantes : Astra Zeneca, BMS, Merck (MSD), Roche. AM est co-fondateur et actionnaire : Pegascy SAS & PegaOne SAS. AM est co-détenteur d’un brevet : « Humanized and Chimeric Monoclonal Antibodies to CD81 », Stanford Office of Technology Licensing, 3000 El Camino Real, Bldg. 5, Suite 300, Palo Alto, CA 94306-2100. Numéro de série de la demande américaine 62/351,054. AM a bénéficié de subventions de recherche préclinique et clinique (financement institutionnel) des sources suivantes : INSERM, INCa, Merus, BMS, Boehringer Ingelheim, Transgene, Fondation MSD Avenir, Sanofi. AM est membre des sociétés savantes suivantes : Société européenne d’oncologie médicale (ESMO), Société américaine d’oncologie clinique (ASCO), Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR), Académie européenne d’immunologie tumorale (EATI). Fondateur et président de la Société française d’immunothérapie du cancer (FITC). Membre du conseil d’administration du groupe d’immuno-oncologie du réseau français des centres de cancérologie complets (Unicancer). Membre du groupe de travail sur les effets indésirables rhumatismaux induits par les immunothérapies anticancéreuses de la Ligue européenne contre la polyarthrite rhumatoïde (EULAR). Membre du conseil de surveillance de la Fondation Gustave Roussy. AM est membre des comités de rédaction du European Journal of Cancer et de ESMO IO Tech.

Résumé

Les immunothérapies utilisant des anticorps monoclonaux antagonistes de récepteurs de co-inhibition des lymphocytes T (« checkpoint blockers ») révolutionnent depuis 10 ans la cancérologie. Ils ont permis des gains significatifs en survie globale dans de nombreux cancers et font parler de guérison pour certains patients atteints de cancers métastatiques jusqu’alors considérés comme incurables. De plus, ils changent, de manière radicale, notre compréhension de la maladie cancéreuse en démontrant qu’elle peut être considérée comme une maladie dysimmunitaire. Cependant, ces premières générations d’immunothérapies ne sont pas efficaces chez tous les patients. Un enjeu de taille est donc de mieux comprendre le mécanisme d’action de ces traitements chez l’Homme afin de lever les résistances à leur efficacité. Plusieurs approches thérapeutiques sont en cours pour tenter de rendre ces traitements plus efficaces. L’une d’entre elles consiste à essayer de rendre les tumeurs plus visibles pour le système immunitaire ou « immunogènes ». L’immunothérapie intratumorale est une de ces stratégies émergentes qui vise à utiliser la tumeur comme son propre vaccin en injectant, directement dans la tumeur, des thérapies immunostimulantes. Le développement de ces approches soulève de nouveaux challenges en recherche clinique, mais leur rationnel préclinique fait espérer qu’ils permettront de rendre plus de patients répondeurs à l’immunothérapie.

Summary

Immunotherapies using monoclonal antibodies antagonizing T-cell co-inhibition receptors (“checkpoint blockers”) have been revolutionizing oncology for the past 10 years. They have led to significant gains in overall survival in many cancers and are now considered a cure for some patients with metastatic cancers previously considered incurable. Moreover, they are radically changing our understanding of cancer by demonstrating that it can be considered as a dysimmune disease. However, these first generations of immunotherapies are not effective in all patients. A major challenge is therefore to better understand the mechanism of action of these treatments in humans in order to overcome resistance to their effectiveness. Several therapeutic approaches are underway to try to make these treatments more effective. One of them consists of trying to make tumors more visible to the immune system or “immunogenic”. Intratumoral immunotherapy is one of these emerging strategies that aims to use the tumor as its own vaccine by injecting immunostimulant therapies directly into the tumor. The development of these approaches raises new challenges in clinical research but their pre-clinical rationale raises hopes that they will make more patients respond to immunotherapy.

Cet article a été publié dans le Bulletin de l’Académie nationale de médecine sous la référence figurant ci-dessous. Il est disponible sur les plateformes en ligne de la revue :

Accès à l’article sur le site Science Direct : https://doi.org/10.1016/j.banm.2021.02.002

Accès à l’article sur le site EM Consulte

(a) Département d’innovation thérapeutique et d’essais précoces (DITEP), Gustave-Roussy, Villejuif, France
(b) Inserm U1015, laboratoire de recherche translationnelle en immunothérapie (LRTI), Villejuif, France
(c) Inserm CIC 1428, centre d’investigation clinique BIOTHERIS, Villejuif, France
(d) Société française d’immuno-thérapie des cancers (FITC), Lyon, France

Bull Acad Natl Med 2021;205:340-9. Doi : 10.1016/j.banm.2021.02.002