Résumé
Un groupe de maladies rares résulte du blocage de l’utilisation de la vitamine B12 au niveau cellulaire. La plus fréquente d’entre elles, dénommée cblC, est à transmission autosomique récessive, produite par des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites des deux allèles du gène MMACHC. Nous avons mis en évidence un nouveau type de cblC que nous avons dénommé épi-cblC sur un nourrisson décédé d’une forme grave de cblC, et qui ne présentait paradoxalement qu’une mutation à l’état hétérozygote. En réalisant l’étude des groupements méthyles sur l’ensemble du génome (méthylome) nous avons identifié une épimutation sur la deuxième copie du gène dans 3 générations et dans le sperme du père du cas index. À ce jour, la plupart des épimutations rapportées chez l’homme sont somatiques et effacées dans les cellules germinales. L’épimutation éteint l’expression de l’allèle non muté du gène MMACHC. Le gène MMACHC, orienté en sens 5’-3’ appartient à un trio de gènes. Il est flanqué de deux gènes CCDC163P et PRDX1, tous deux orientés en sens inverse. L’épimutation résulte d’une mutation de PRDX1 qui force la transcription antisens de MMACHC et produit une marque H3K36me3 au niveau du promoteur commun à CCDC163P et MMACHC. Nous avons retrouvé 8 autres cas d’épi-cblC en Europe et aux USA et nous avons identifié plus d’une quarantaine de trio de gènes ayant la même configuration sur l’ensemble du génome. Ces 8 cas d’épi-cblC illustrent la nécessité de rechercher une épimutation au niveau des gènes localisés dans des trios de configuration similaire, lorsque des patients présentant les manifestations typiques d’une maladie rare récessive malgré l’existence d’une mutation à l’état hétérozygote.
Summary
A group of rare diseases is produced by a genetic defect of vitamin B12 cellular metabolism. The most common of these diseases, called cblC, is recessive, with identical or composite mutations of the two alleles of MMACHC gene. We have found a new type of cblC that we named epi-cblC in an infant deceased from a severe form of cblC, which paradoxically only showed a mutation in the heterozygous state. By carrying out the study of methyl groups on the whole genome (methylome) we have identified an epimutation on the second copy of the gene in 3 generations and in the sperm of the father of the index case. To date, most epimutations reported in humans are somatic and are erased in germ cells. The epimutation turns off the expression of the non-mutated allele of the MMACHC gene. MMACHC belongs to a trio of genes. It is flanked by two genes CCDC163P and PRDX1, which are in opposite sense. The epimutation results from a PRDX1 mutation that forces MMACHC antisense transcription and produces an H3K36me3 mark at the CCDC163P and MMACHC common promoter. We found 7 other cases of epi-cblC in Europe and USA and we identified more than forty gene trios with the same configuration on the whole genome. The 8 cases of epi-cblC illustrate the need to look for an epimutation in gene trios with similar configuration, when patients present typical manifestations of a rare recessive disease despite the presence of a heterozygous mutation.
Bull. Acad. Natle Méd., 2018, 202, no 7, 1585-1596, séance du 18 septembre 2018