Résumé

Un groupe de maladies rares résulte du blocage de l’utilisation de la vitamine B12 au niveau cellulaire. La plus fréquente d’entre elles, dénommée cblC, est à transmission autosomique récessive, produite par des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites des deux allèles du gène MMACHC. Nous avons mis en évidence un nouveau type de cblC que nous avons dénommé épi-cblC sur un nourrisson décédé d’une forme grave de cblC, et qui ne présentait paradoxalement qu’une mutation à l’état hétérozygote. En réalisant l’étude des groupements méthyles sur l’ensemble du génome (méthylome) nous avons identifié une épimutation sur la deuxième copie du gène dans 3 générations et dans le sperme du père du cas index. À ce jour, la plupart des épimutations rapportées chez l’homme sont somatiques et effacées dans les cellules germinales. L’épimutation éteint l’expression de l’allèle non muté du gène MMACHC. Le gène MMACHC, orienté en sens 5’-3’ appartient à un trio de gènes. Il est flanqué de deux gènes CCDC163P et PRDX1, tous deux orientés en sens inverse. L’épimutation résulte d’une mutation de PRDX1 qui force la transcription antisens de MMACHC et produit une marque H3K36me3 au niveau du promoteur commun à CCDC163P et MMACHC. Nous avons retrouvé 8 autres cas d’épi-cblC en Europe et aux USA et nous avons identifié plus d’une quarantaine de trio de gènes ayant la même configuration sur l’ensemble du génome. Ces 8 cas d’épi-cblC illustrent la nécessité de rechercher une épimutation au niveau des gènes localisés dans des trios de configuration similaire, lorsque des patients présentant les manifestations typiques d’une maladie rare récessive malgré l’existence d’une mutation à l’état hétérozygote.